CC BY
27
Фархутдинов Рафагат Равильевич - д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник ЦНИЛ ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
Виноградова Юлия Викторовна - ассистент кафедры общей химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
ЛИТЕРАТУРА
1. Reactive oxygen species, nutrition, hypoxia and diseases: Problems solved? / A. Golach [et al.] // Redox Biology. - 2015. - Vol. 6. - P. 372-385.
2. Houstis, N. Reactive oxygen species have a casual role in multiple forms of insulin resistance / N. Houstis, E.D. Rosen, E.S. Lander // Nature. - 2006. - Vol. 440, № 7086. - P. 944-948.
3. Hulsmans, E. Mitochondrial reactive oxygen species and risk of atherosclerosis / M. Hulsmans, E. Van Dooren, P. Holvoet // Curr. Atheroscler Rep. - 2012. - Vol. 14, №2 3. - P. 264-276.
4. Антиоксидантные свойства производных пиримидина / И.В. Петрова и [др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. -Т. 8, № 4. - С. 64-67.
5. Биологические свойства новых производных урацила / И.В. Петрова и [др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. -Т. 8, № 6. - С. 163-165.
6. Влияние производных пиримидина на фагоцитарную активность крови при физических нагрузках / И.В. Петрова и [др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - Т. 9, N° 6. - С. 67-69.
7. Мещерякова, С.А. Синтез новых производных тиетанилпиримидина и тиетанилимидазола / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев // Журнал органической химии. - 2013. - Т. 49, № 9. - С. 1373-1375.
8. Реакции окисления и изомерия тиетансодержащих гетероциклов / С.А. Мещерякова и [др.] // Журнал общей химии. - 2014. -Т. 84, № 5. - С. 773-776.
9. Фаттахова, И.Я. Синтез новых N-фенилацетамидных производных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона / И.Я. Фаттахова, С.А. Мещерякова, В.А. Катаев // Башкирский химический журнал. - 2014. - Т. 21, № 3. - С. 33-36.
10. Фархутдинов, Р.Р. Хемилюминисцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине: монография / Р.Р. Фархутдинов, В.А. Лиховских. - Уфа: БГМИ,1995. - 92 с.
УДК 615.012.1:547.857.4. © Коллектив авторов, 2016
Ф.А. Халиуллин1, Ю.В. Шабалина1, А.В. Самородов1, Ф.Х. Камилов1, Р.А. Губаева2 СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА СОЛЕЙ 2-[3-МЕТИЛ-1-ПРОПИЛКСАНТИНИЛ-8-ТИО]УКСУСНЫХ КИСЛОТ, СОДЕРЖАЩИХ ТИЕТАНОВЫЙ ЦИКЛ
1 ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет»
Минздрава России, г. Уфа 2ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Минздрава России, г. Санкт-Петербург
Одним из направлений в поиске высокоэффективных антиагрегантов является синтез аналогов производного ксантина пентоксифиллина.
Реакцией 7-(тиетанил-3)-, 7-(1-оксотиетанил-3)- и 7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-бром-3-метил-1-пропилксантинов с тио-гликолевой кислотой с выходом 50 - 81% синтезированы 2-[3-метил-1-пропилксантинил-8-тио]уксусные кислоты, содержащие тиетановый цикл. Взаимодействием синтезированных кислот с аминами (пиперидином, циклогексиламином, гекса-метиленимином, бензиламином) получены соответствующие соли 2-[3-метил-1-пропилксантинил-8-тио]уксусных кислот с выходом 66 - 93%. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР-спектроскопий. Выявлено, что синтезированные соединения проявляют потенциально высокую антиагрегационную активность.
Ключевые слова: ксантины, тиетаны, антиагрегационая активность.
F.A. Khaliullin, Yu.V. Shabalina, A.V. Samorodov, F.Kh. Kamilov, R.A. Gubaeva SYNTHESIS AND IMPACT OF THE SALTS OF 2-[3-METHYL-1-
PROPYLXANTHINYL-8-THIO]ACETIC ACIDS CONTAINING THIETANYL RING ON HEMOSTASIS SYSTEM
One of the trends for search of highly effective anti-aggregants is synthesis of pentoxifylline xanthine analogues.
2-[3-Methyl-1-propylxanthinyl-8-thio]acetic acids containing thietanyl ring were synthesized with 50 - 81% yields by reaction of 7-(thietanyl-3)-, 7-(1-oxothietanyl-3)- and 7-(1,1-dioxothietanyl-3)-8-bromo-3-methyl-1-propylxanthines with the thioglycolic acid. Salts of 2-[3-methyl-1-propylxanthinyl-8-thio]acetic acids containing thietanyl ring were obtained with 66 - 93% yield by interaction of the synthesized acids with the amines (piperidine, cyclohexylamine, hexamethyleneimine, benzylamine). The structure of the synthesized compounds was confirmed by IR, NMR spectroscopy. Most synthesized compounds exhibit potentially high anti-aggregation activity.
Key words: xanthines, thietanes, antiaggregation activity.
Одним из направлений в поиске высокоэффективных антиагрегантов является синтез аналогов производного ксантина пентоксифил-лина. Описана превосходящая пентоксифиллин по спектру и уровню антиагрегационной активности циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-
7-(1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты [1]. В настоящей работе осуществлен синтез солей 2-[3-метил-1-пропилксантинил-8-тио]уксусных кислот, содержащих в положении 7 тиетановый цикл, и изучено их влияние на систему гемостаза.
Материал и методы
Экспериментальная химическая часть. ИК-спектры соединений в таблетках с бромидом калия сняты на приборе "Инфралюм ФТ-02". ЯМР :Н -спектры сняты на приборе "Вгикег АМ-300" с рабочей частотой 300 МГц, в качестве растворителя использованы дейтерированные хлороформ и диметилсуль-фоксид, в качестве внутреннего стандарта -сигналы растворителей. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям. Индивидуальность синтезированных соединений определяли методом ТСХ на пластинках "8Пи£Ы" в системе хлороформ. Пятна проявляли парами йода во влажной камере.
Соединения 11а - в получали по методике
[2].
Пиперидиниевая соль 2-[3-метил-1-пропил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Ша). К раствору 1,11 г (3 ммоль) кислоты 11а в 50 мл ацетона добавляют 0,31 г (3,6 ммоль) пиперидина. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 1,12 г (82%) соли Ша. г плавления 209-211°С (диоксан). С19Н2^50482. ИК-спектр (КВг), vmax, см-1: 1609, 1664, 1698 (С=С, С=Ч С=О), 2350 - 3100 (^Н2).
Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-1-пропил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Шб). Получают аналогично соли Ша с использованием 0,36 г (3,6 ммоль) циклогексиламина. Выход 1,16 г (82%) соли Шб. г плавления 183-184°С (диоксан). С20Н3^50482. ИК-спектр (КВг), vmax, см-1: 1606, 1669, 1698 (С=С, С=Ч С=О), 2300 -3150 (1Ч+Н3).
Гексаметилениминиевая соль 2-[3-метил-1-пропил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Шв). Получают аналогично соли Ша с использованием 0,36 г (3,6 ммоль) гексаметиленимина. Выход 1,12 г (79%) соли Шв. г плавления 168-170°С (диоксан). С20Н31^0482. ИК-спектр (КВг), Vmax, см-1: 1613, 1657, 1697 (С=С, С=Н С=О), 2300-3100 (Ч+Н2).
Бензиламмониевая соль 2-[3-метил-1-пропил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Шг). Получают аналогично соли Ша с использованием 0,39 г (3,6 ммоль) бензиламина. Выход 1,18 г (83%) соли Шг. г плавления 186-187°С (диоксан). С21Н27^0482. ИК-спектр (КВг), Vmax, см-1: 1614, 1648, 1692 (С=С, С=Ч С=О), 2300 -3100 (1Ч+Н3). Спектр ЯМР 1Н (СDСlз), 5, м.д.: 0,96 (т, 3Н, J 7,4 Гц, СН3); 1,64 - 1,71 (м, 2Н, СН2); 3,20 - 3,29 (м, 2Н, S(СН)2); 3,45 (с, 3Н,
3-СН3); 3,79 (с, 2Н, 8-SСН2); 3,98 (с, 2Н, NСН2); 3,99 - 4,03 (м, 2Н, 1-СН2); 4,28 - 4,37 (м, 2Н, S(СН)2); 5,82 - 5,94 (м, 1Н, 7-СН); 7,27 - 7,34 (уш.с, 5Н, С6Н5).
Пиперидиниевая соль 2-[3-метил-1-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Шд). Получают аналогично соли Ша из 1,16 г (3 ммоль) кислоты Иб. Выход 1,00 г (71%) соли Ид. г плавления 195-197°С (диоксан). ^9^9^582. ИК-спектр (КВг), Vmax, см-1: 1032 ^=0 вал.), 1602, 1649, 1699 (С=С, С=N, С=О), 2300 - 3050 (Ч+Н2).
Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-1 -пропил-7-(1 -оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Ше). Получают аналогично соли Ша из 1,16 г (3 ммоль) кислоты Пб с использованием 0,36 г (3,6 ммоль) циклогекси-ламина. Выход 1,22 г (84%) соли Ше. г плавления 203-206°С (диоксан). С20^^0582. ИК-спектр (КВг), Vmax, см-1: 1041 ^=0 вал.), 1606, 1653, 1698 (С=С, С=N, С=О), 2400 - 3200 (N^3). Спектр ЯМР 1Н (СDaз), 5, м.д.: 0,96 (т, 3Н, J 7,4 Гц, СН3); 1,13 - 1,41 (м, 6Н, (СН2)3); 1,63 - 1,70 (м, 2Н, СН2); 1,78 - 1,82 (м, 2Н, СН2); 2,03 - 2,07 (м, 2Н, СН2); 2,97 - 3,08 (м, 1Н, NСН); 3,54 (с, 3Н, 3-СН3); 3,44 - 3,57 (м, 5Н, 3-СН3 и S(СН)2); 3,95 (с, 2Н, 8^СЩ; 3,95 - 3,99 (м, 2Н, 1-СН2); 4,29 - 4,37 (м, 2Н, S(СН)2); 6,51 -6,63 (м, 1Н, 7-СН).
Гексаметилениминиевая соль 2-[3-метил-1 -пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксан-тинил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Шж). Получают аналогично соли Ша из 1,16 г (3 ммоль) кислоты Пб с использованием 0,36 г (3,6 ммоль) гексаметиленимина. Выход 1,12 г (77%) соли Шж. г плавления 190-193°С (диоксан). С20Н31^0582. ИК-спектр (КВг), Vmаx, см-1: 1066 ^=0 вал.), 1593, 1656, 1695 (С=С, С=Ч С=О), 2450 - 3050 (Ч+Н2).
Бензиламмониевая соль 2-[3-метил-1-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Шз). Получают аналогично соли Ша из 1,16 г (3 ммоль) кислоты 11б с использованием 0,39 г (3,6 ммоль) бензиламина. Выход 0,98 г (66%) соли Шз. г плавления 201-204°С (этанол). С21Н27^0582. ИК-спектр (КВг), Vmax, см-1: 1032 ^=0 вал.), 1603, 1659, 1697 (С=С, С=Ч С=О), 2380 -3200 (Ч+Н3). Спектр ЯМР 1Н ^С13), 5, м.д.: 0,95 (т, 3Н, J 7,4 Гц, СН3); 1,62 - 1,69 (м, 2Н, СН2); 3,31 - 3,37 (м, 2Н, S(СН)2); 3,50 (с, 3Н, 3-СН3); 3,76 (с, 2Н, NСН2); 3,84 - 3,92 (м, 2Н, 1-СН2); 3,98 (с, 2Н, 8^СЩ); 4,18 - 4,26 (м, 2Н, S(СН)2); 6,42 - 6,54 (м, 1Н, 7-СН); 7,27 -7,42 (м, 5Н, С6Н5).
Пиперидиниевая соль 2-[3-метил-1-пропил-7-(1,1 -диоксотиетанил-3)ксантинил-
8-тио]уксусной кислоты (Ши). Получают аналогично соли Ша из 1,21 г (3 ммоль) кислоты Ив. Выход 1,27 г (87%) соли Ши. t плавления 215-217°С (диоксан). С19Н29^06$2. ИК-спектр (КВг), vmax, см-1: 1150, 1320 (SO2 вал.), 1605, 1655, 1698 (С=С, 0=N, С=О), 2300 -3100 (NH2).
Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-1 -пропил-7-(1,1 -диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Шк). Получают аналогично соли Ша из 1,21 г (3 ммоль) кислоты 11в с использованием 0,36 г (3,6 ммоль) циклогексиламина. Выход 1,32 г (88%) соли Шк. t плавления 227-228°С (диоксан). С2oНз1N5O6S2.ИК-спектр (КВг), Vmax, см-1: 1150, 1317 (SO2 вал.), 1603, 1659, 1698 (С=С, 0=N, С=О), 2380 - 3250 (N+H3). Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6), 5, м.д.: 0,83 (т, 3Н, J 7,4 Гц, СН3); 1,12 - 1,22 (м, 6Н, (СН2)3); 1,51 - 1,55 (м, 2Н, СН2); 1,61 - 1,69 (м, 2Н, СН2); 1,79 -1,87 (м, 2Н, СН2); 2,88 - 2,97 (м, 1Н, NСН); 3,38 (с, 3Н, 3-СН3); 3,77 (с, 2Н, 8-SСН2); 3,77 -3,82 (м, 2Н, 1-СН2); 4,43 - 4,50 (м, 2Н, S(OH)2); 4,95 - 5,03 (м, 2Н, S(СН)2); 5,52 -5,58 (м, 1Н, 7-СН).
Гексаметилениминиевая соль 2-[3-метил-1-пропил- 7-(1,1 -диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Шл). Получают аналогично соединению Ша из 1,21 г (3 ммоль) кислоты 11в и 0,36 г (3,6 ммоль) гек-саметиленимина. Выход 1,40 г (93%) соли Шл. t плавления 225-226°С (диоксан). С2oHзlN5O6S2. ИК-спектр (КВг), Vmax, см-1: 1149, 1320 (SO2 вал.), 1616, 1656, 1698 (С=С, С=Ч С=О), 2220 - 3100 (N+H2).
Бензиламмониевая соль 2-[3-метил-1-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Шм). Получают аналогично соли Ша из 1,21 г (3 ммоль) кислоты Пв с использованием 0,39 г (3,6 ммоль) бензиламина. Выход 1,15 г (75%) соли Шм. t плавления 237-240°С (этанол). С2lH27N5O6S2. ИК-спектр (КВг), Vmax, см-1: 1135, 1318 (SO2 вал.), 1619, 1655, 1699 (С=С, С=N, С=О), 2380 - 3100 (N+Щ. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), 5, м.д.: 0,82 (т, 3Н, J 7,2 Гц, СН3); 1,46 - 1,58 (м, 2Н, СН2); 3,37 (с, 3Н, 3-СН3); 3,76 (с, 2Н, 8-SCT2); 3,76 - 3,82 (м, 2Н, 1-СН2); 3,97 (с, 2Н, NСH2); 4,42 - 4,50 (м, 2Н, S(OT)2); 4,95 - 5,02 (м, 2Н, S^^); 5,51 - 5,57 (м, 1Н, 7-СН); 7,34 - 7,41 (м, 5Н, С6Н5).
Экспериментальная биологическая часть. Исследование влияния впервые синтезированных соединений и препаратов сравнения на агрегацию тромбоцитов проводили по методу Born на агрегометре "Thromlite-1006A" (Россия) в условиях in vitro в скри-нинговой концентрации 2*10_3 моль/л [3].
Экспериментальная работа выполнена на крови здоровых доноров-мужчин в возрасте 1824 лет. Забор крови проводился из кубиталь-ной вены с помощью систем вакуумного забора крови BD Vacutainer® (Dickinson and Company, США). В качестве стабилизатора венозной крови применяли 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении 9:1. В качестве индукторов агрегации тромбоцитов использовали аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 20 мкг/мл и коллаген в концентрации 5 мг/мл ("Технология-Стандарт", г. Барнаул).
В качестве препаратов сравнения использовали пентоксифиллин (3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантин, ОАО «Дальхимфарм», Россия), кофеин-бензоат натрия (1,3,7-триметилксантин и бензоат натрия, ОАО «Дальхимфарм», Россия), эуфиллин (1,3-диметилксантин и 1,2-этилендиамин, ОАО «Дальхимфарм», Россия), ацетилсалициловую кислоту (2-ацетилоксибензойная кислота, Фармацевтическая фабрика Шандонг Ксинхуа Фармасьютикал Ко., ЛТД, Китай) и этамзилат (диэтиламмония 2,5-диоксибензолсульфонат, ОАО «Биохимик», Россия).
Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 10,0 (StatSoft Inc, США). Проверку на нормальность распределения фактических данных выполняли с помощью критерия Ша-пиро-Уилка. Данные представлены в виде медианы, 25 и 75 процентилей. Дисперсионный анализ проводили с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Критический уровень значимости р для статистических критериев принимали равным 0,05.
Результаты и обсуждение
В качестве исходных соединений использовали 8 -бром-3 -метил-1 -пропил-7-(тиетанил-3)ксантины (1а - в), синтезированные по методикам, описанным в работах [4,5,6].
Реакцией 8-бром-3-метил-1-
пропилксантинов (1а - в), содержащих тиета-новый цикл с тиогликолевой кислотой в присутствии гидроксида калия при кипячении в течение 0,5 - 1 ч в среде этилового спирта с выходом 50 - 81% синтезированы 2-[3-метил-1 -пропил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-1 -
пропил-7-(1-оксотиетанил-3)- и 2-[3-метил-1-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусные кислоты (11а - в). Взаимодействием кислоты 11а с пиперидином, циклогек-силамином, гексаметиленимином, бензилами-ном в среде ацетона с выходом 79 - 83% получены соли 2-[3-метил-1-пропил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Ша - г). Аналогично из кислоты 11б с вы-
ходом 66 - 84% получены соли 2-[3-метил-1- 11в с выходом 75 - 93% - соли 2-[3-метил-1-пропил-7 -(1 -оксотиетанил-3 )ксантинил-8 - пропил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3 )ксантинил-8 -
тио]уксусной кислоты (Шд - з), из кислоты тио]уксусной кислоты (Ши - м) (см. рисунок).
Illa - м
11 = 0 (1а, Па, Illa - г), I (15,116, Шд - !), 2 (1в, Пв, Ши - м); В' - Н,М^)(Ша,л, и), H,N (III6, е, к), H2N^ J (IIIr, ж. л),
H3N-H2C4^^> (IIIr, з, м)
Рис. Схема синтеза солей 2-[3-метил-1-пропил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты
Таблица
Влияние синтезированных соединений и препаратов сравнения на АДФ-
и коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов, Ме (25-75)_
Соединение АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов (процент от уровня контроля) Р Коллаген-индуцированная агрегация тромбоцитов (процент от уровня контроля) Р
III6 7,1 (6,2 - 8,1) Р1=0,7 Р2=0,001 Р3=0,0002 Р4=0,001 4,2 (3,8 - 5,6) Р1=0,5 Р2=0,2
Шв 2,7 (2,1 - 4,6) Р1=0,001 Р2=0,004 Р3=0,0001 Р4=0,0003 5,6 (4,8 - 6,2) Р1=0,001 Р2=0,4
Шд 3,7 (2,8 - 4,1) Р1=0,002 Р2=0,004 Р3=0,0001 Р4=0,007 4,7 (3,2 - 5,6) Р1=0,002 Р2=0,8
Ше 3,4 (2,8 - 3,9) Р1=0,02 Р2=0,004 Р3=0,0001 Р4=0,003 12,6 (11,4 - 12,9) Р1=0,004 Р2=0,001
Шж 5,1 (4,2 - 6,8) Р1=0,1 Р2=0,002 Р3=0,0001 Р4=0,004 1,7 (0,4 - 2,3) Р1=0,6 Р2=0,04
Шз 1,2 (0,8 - 1,6) Р1=0,002 Р2=0,001 Р3=0,0001 Р4=0,003 6,7 (6,5 - 7,2) Р1=0,005 Р2=0,4
Ши 1,9 (1,6 - 2,3) Р1=0,003 Р2=0,001 Р3=0,0001 Р4=0,002 2,1 (1,7 - 3,4) Р1=0,3 Р2=0,004
Шк + 9,4 (8,1 - 10,3) Р5=0,002 + 6,4 (5,7 - 7,9) Р5=0,01
Шм + 11,8 (9,7 - 12,6) Р5=0,0001 + 8,2 (7,4 - 9,3) Рз=0,003
Эуфиллин 7,4 (5,6 - 9,3) - 2,5 (0,8 - 4,2) -
Кофеин-бензоат натрия 14,7 (10,3 - 17,9) - 5,3 (3,9 - 7,2) -
Пентоксифиллин 48,4 (42,7 - 56,5) - 0,0 (0,0 - 0,0) -
Ацетилсалициловая кислота 13,7 (10,8 - 16,4) - 0,0 (0,0 - 0,0) -
Этамзилат + 4,7 (3,9 - 6,2) - + 4,9 (3,8 - 6,1) -
Примечание. +1 - соединения усиливали агрегацию тромбоцитов, оказывая проагрегантный эффект. Уровень статистической значимости различий в сравнении с эуфиллином (рД кофеин-бензоатом натрия (р2), пентоксифиллином (р3), ацетилсалициловой кислотой (р4), этамзилатом (р4), п=7.
В ЯМР :Н-спектрах кислот II кроме ха- ется синглет протонов 8СИ2 группы остатка рактерных сигналов протонов тиетанового тиогликолевой кислоты около 4,1 м.д. Обра-цикла и алкильных заместителей регистриру- зование кислот подтверждается также ИК
спектрами, которые содержат широкую полосу поглощения валентных колебаний ассоциированных и свободных О-Н связей в области 3060-3350 см-1.
Спектры ЯМР 1Н солей III содержат характерные сигналы протонов тиетанового цикла, алкильных заместителей, остатка тио-гликолевой кислоты, а также сигналы протонов соответствующих протонированных аминов. В спектрах солей Ше, к наблюдаются в виде мультиплетов сигналы протонов (СН2)3, двух СН2- и NСН" групп протонированного циклогексиламина. Спектры солей Шг, з, м содержат сигналы протонов бензиламина в виде синглета NCH2-группы около 3,76 - 3,98 м.д. и мультиплета С6Н5-группы в интервале 7,27 - 7,42 м.д.
Наличие полос поглощения валентных колебаний №+-Н связи в области 2220 - 3250 см-1 в ИК-спектрах соединений III также подтверждает образование аминных солей. Кроме того, спектры солей Шд - з содержат интенсивную полосу валентных колебаний S=О связи в интервале 1032 - 1066 см-1, спектры солей Ши - м - полосы поглощения валентных симметричных и асимметричных колебаний связей 8О2" группы в интервалах 1135 -1150 и 1317 - 1320 см-1.
Впервые синтезированные соли 2-[3-метил-1 -пропилксантинил-8 -тио] уксусных кислот, содержащие тиетановый цикл, проявили различное влияние на функциональную активность тромбоцитов (табл.). Соединения Шк и Шм оказывали проагрегантный эффект, усиливая агрегацию тромбоцитов более чем
на 6% при АДФ- и коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов. Это превосходит показатели активности выбранного препарата сравнения - этамзилата. Максимальная антиа-грегационная активность при АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов регистрировалась у соединения Ше и в среднем составляла 3,4% относительно контроля, что не превышает значений большинства препаратов сравнения. Однако для впервые синтезированных солей, в отличие от пентоксифил-лина и ацетилсалициловой кислоты, регистрировалась различной степени выраженности антиагрегационная активность при колла-гениндуцированной агрегации тромбоцитов. Максимальное ингибирование функциональной активности тромбоцитов, индуцированной коллагеном, примерно на 12,6% относительно контроля, отмечается у соединения Ше (см. таблицу).
Выводы
1. Взаимодействием 2-[3-метил-1-пропилксантинил-8-тио]уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл с аминами (пиперидином, циклогексиламином, гексаметиле-нимином, бензиламином) синтезированы соли 2-[3-метил-1-пропил-7-(тиетанил-3)-, 2-[3-метил-1-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)- и 2-[3-метил-1 -пропил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот.
2. Среди синтезированных солей выявлены соединения, проявляющие потенциально широкий спектр антиагрегационной активности в сравнении с применяемыми в настоящее время лекарственными препаратами.
Сведения об авторах статьи: Халиуллин Феркат Адельзянович - д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8(347)271-23-16. E-mail: [email protected].
Шабалина Юлия Викторовна - к.фарм.н., доцент кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected]. Самородов Александр Владимирович - к.м.н., ассистент кафедры биологической химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8(347)271-23-16. E-mail: [email protected]. Камилов Феликс Хусаинович - д.м.н., профессор кафедры биологической химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8(347)271-23-16. E-mail: [email protected].
Губаева Регина Амуровна - к.фарм.н., ст. преподаватель кафедры аналитической химии ФГОУ ВО СПФХА Минздрава России. Адрес: 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14а. E-mail: [email protected].
ЛИТЕРАТУРА
1. Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие: пат. 2504546 Россия, МПК С 07 D 473/06 А 61 К 31/522 А 61 Р 7/02 / Халиуллин Ф.А. [и др.]. - № 2012144865/04; заявл. 22.10.12; опубл. 20.01.14.
2. Халиуллин, Ф.А. Синтез тиетансодержащих (3-метил-1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусных кислот / Ф.А. Халиуллин, Р.А. Губаева, Ю.В. Шабалина // Башкирский химический журнал. - 2009. - Т.16, №4. - С.93-94.
3. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. - Т.1. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 453-458.
4. Филипенко, Ю.В. Реакции алкилирования 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина по N-1-положению / Ю.В. Филипенко, Ф.А. Халиуллин // Медицинский вестник Башкортостана. - 2006. - Т.4, №1. - С.209-211.
5. Шабалина, Ю.В. Синтез и антиагрегантная активность 8-замещенных 16. алкил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинов / Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, А.А. Спасов, Л.В. Науменко, В.А. Кузнецова
// Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т.47, №3. - С.27-29. 7. Халиуллин, Ф.А. Тиетановый цикл - новая защитная группа / Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен // Журнал органической химии. -2009. - Т.45, №1. - С.138-141.
