CC BY
45
УДК 547.857.4.292.052.21
А. З. Саитгалина, Г. А. Тимирханова, А. В. Самородов, Ф. Х. Камилов, Ф. А. Халиуллин
Синтез солей (3-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, и их влияние на агрегацию тромбоцитов
Башкирский государственный медицинский университет 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 274-95-52
Синтезировано 8 солей 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиета-нил-3)ксантинил-8-тио]-, 2-[3-метил-7-(1,1-ди-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот. Среди синтезированных солей обнаружено соединение, проявляющее антиагрегаци-онную и дезагрегационную активность.
Ключевые слова: ксантин, тиетан, антиагре-гационная активность.
Производные ксантина широко применяются в медицине как бронхорасширяющие, психостимулирующие, сосудорасширяющие, спазмолитические, антиагрегационные и дез-агрегационные средства 1. В данной статье описывается синтез тиетансодержащих солей (3-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот и результаты изучения их влияния на адгезив-но-агрегационную функцию тромбоцитов человека.
Соли синтезированы при взаимодействии 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]-, 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]-, 2-[3-метил-7-( 1, 1-диоксотиетанил-3) ксантинил-8-тио]уксусных кислот (1а-в) с 1.2-1.3-кратным мольным избытком аминов (моноэтаноламина, трисамина, пиперидина) в воде. Реакционную смесь нагревают на водяной бане до получения раствора, охлаждают. При добавлении ацетона выпадают в осадок кристаллические аминные соли 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]-, 2-[3-метил-7-
(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]-, 2-[3-ме-тил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио] уксусных кислот (2а-ж).
Синтезированные соли 2а-ж представляют собой белые кристаллические порошкообразные вещества, растворимые в воде, при нагревании — в ДМСО, не растворимые в этаноле, ДМФА, ацетоне, хлороформе, эфире.
Индивидуальность солей 2а-ж подтверждена данными ТСХ, структура доказана элементным анализом и ИК-спектроскопией.
ИК спектры солей 2а-ж содержат полосы валентных колебаний О-Н и Ы-Н связей в интервале 2820—3464 см-1, а также полосы поглощения С=О групп в области 1600-1700 см-1. В ИК спектрах соединений 2г-е наблюдаются полосы поглощения Б=О группы около 1028-1056 см-1, что подтверждает сохранение тиетаноксидного цикла. Поглощение БО2-группы в интервалах 1142-1144 см-1 и 1317-1319 см-1 подтверждает сохранение тиетандиоксидного цикла в соединениях 2ё,ж.
ИК спектры синтезированных соединений сняты на приборе Инфралюм ФТ-02 в таблетках с калия бромидом. Данные элементного анализа соединений соответствуют вычисленным значениям. Индивидуальность соединений подтверждена методом ТСХ на пластинах БПиМ с использованием в качестве подвижной фазы системы бутанол-ледяная уксусная кислота-вода (4 : 1 : 2), проявление - парами йода.
J-'\^S=(O)n амины
0
O N N SCH2COOH
1 2
CH3 1а-в
O
HN N S=(O)n ^N N^SCH2COO - *B+
O
N
N I
CH3
2а-ж
n=0 (1a, 2а-в), 1 (1б,2 г-е), 2 (1в, 2ё,ж)
B+=H3N+CH2CH2OH (2а,г), H3N+-C(CH2OH)3 (2б,д,ё), H2N^> (2в,е,ж)
Дата поступления 14.07.08
Синтез кислот 1а,б,в описан ранее 2' 3.
Моноэтаноламмониевая соль 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (2а).
К 1.64 г (5 ммоль) 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты прибавляют 0.36 г (6 ммоль) моноэтаноламина в 5 мл воды, нагревают 10 мин до растворения кислоты на водяной бане. Охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют 50 мл ацетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Выход — 87%. Т.пл. = 187-189 оС (вода-ацетон). С13Н19М50532. ИК-спектр, утах, см-1: 1603, 1684, 1703 (С=О, С=Ы, С=С), 2823, 2933, 3146, 3460 (Ы-Н, О-Н).
Аналогично получены соли 2б,в 2-[3-ме-тил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.
Трис-аммониевая соль 2-[3-метил-7-(ти-етанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты
(2б). Выход 89%. Т.пл. = 113-118 оС (вода-ацетон). С^Н^О^. ИК-спектр, утах, см-1: 1600, 1683, 1700 (С=О, С=Ы, С=С), 2829, 2942, 3005, 3153, 3365 (Ы-Н, О-Н).
Пиперединиевая соль 2-[3-метил-7-(тие-танил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (2в). Выход 89%. Т.пл. = 210-213 оС (вода-ацетон). С16Н23М50482. ИК-спектр, утах, см-1: 1645, 1688, 1692 (С=О, С=Ы, С=С), 2848, 2926, 2947, 3121 (Ы-Н, О-Н).
Трис-аммониевая соль 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (2д).
К 1.72 г (5 ммоль) 2-[3-метил-7-(1-оксо-тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты прибавляют 0.73 г (6 ммоль) трисамина в 5 мл воды, нагревают 10 мин до растворения кислоты на водяной бане. Охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют 100 мл ацетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Выход 99%. Т.пл. = 233-235 оС (вода-ацетон). С^Н^^О^. ИК-спектр, утах, см-1: 1056 (Б=0), 1600, 1628, 1688 (С=О, С=Ы, С=С), 2880, 3208, 3320 (Ы-Н, О-Н).
Аналогично получены моноэтаноламмони-евая 2г и пиперединиевая 2е соли 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.
Моноэтаноламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксус-ной кислоты (2г). Выход 91%. Т. пл. = 197-199 оС (вода-ацетон). С13Н19М5О682. ИК-спектр, утах, см-1: 1028 (Б=О), 1640, 1656,
1688 (С=О, C=N, C=C), 2832, 2872, 3008, 3080, 3464 (N-H, O-H).
Пиперединиевая соль 2-[3-метил-7-(1-ок-сотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (2е). Выход 98%. Т.пл. = 210-211 оС (вода-ацетон). C^H^NsOsS^ ИК-спектр, "max, см-1: 1053 (S=O), 1672, 1681, 1703 (С=О, C=N, C=C), 2840, 3010, 3160 (N-H, O-H).
Трис-аммониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (2ё). К 1.80 г (5 ммоль) 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-тио]уксусной кислоты прибавляют 0.73 г (6 ммоль) трисамина в 5 мл воды, нагревают 10 мин до растворения кислоты на водяной бане. Охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют 50 мл ацетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Выход 91%. Т.пл. = 176-178 оС (вода-ацетон). C15H23N5O9S2. ИК-спектр, Vmax, см-1: 1142, 1319 (SO2), 1628, 1688, 1695 (С=О, C=N, C=C), 2820, 2960, 3072, 3190 (N-H, O-H).
Пиперединиевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (2ж).
К 1.80 г (5 ммоль) 2-[3-метил-7-(1,1-ди-оксотиетанил-3)-8-тио]уксусной кислоты прибавляют 0.55 г (6.5 ммоль) пипередина в 5 мл воды, нагревают 10 мин до растворения кислоты на водяной бане. Охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют 50 мл ацетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Выход 87%. Т.пл. = 223-225 оС (вода-ацетон). C16H23N5O6S2. ИК-спектр, vmax, см-1: 1145, 1317 (SO2), 1654, 1685, 1712 (С=О, C=N, C=C), 2830, 2950, 3020, 3160 (N-H, O-H).
Изучение антиагрегационной активности синтезированных соединений проводили in vitro по методу Born в модификации O'Brien 4 на агреометре «Tromlite-1006A» на донорской крови человека.
Для определения антиагрегационной активности в 240 мкл богатой тромбоцитами плазмы крови вводили 10 мкл раствора исследуемого вещества в концентрации 1 ммоль/л. После 3 мин инкубации при 37 оС вводили 10 мкл раствора аденозиндифосфата (АДФ) в концентрации 20 мкмоль/л.
Для определения дезагрегационной активности в 240 мкл богатой тромбоцитами плазмы крови вводили 10 мкл раствора АДФ в концентрации 20 мкмоль/л. После 3 мин инкубации при 37 оС вводили 10 мкл раствора исследуемого вещества в концентрации 1 ммоль/л.
Таблица
Влияние синтезированных соединений на агрегацию и дезагрегацию тромбоцитов
№ Соеди- Антиагрегационная активность Дезагрегационная активность
п/п нение Подавление Усиление Усиление % распавшихся
АДФ- АДФ- АДФ- агрегатов через
индуцированной индуцированной индуцированной 5 мин
агрегации агрегации агрегации (к контролю)
тромбоцитов тромбоцитов тромбоцитов
(% к контролю) (% к контролю) (% к контролю)
1 2а — +8.1 — —
2 26 — +2.97 — —
6 2в -13.5 — — —
2 2г — + 15.2 — —
4 2д — + 17.4 — —
7 2е — — — —
5 2ё — +8.7 — —
8 2ж —28.6 — — 10.0
9 трентал —62.9 — — 37.0
В качестве контроля использовался «Трентал» в концентрации 70 ммоль/л. Каж- 1 дое определение проводили 3 раза и рассчитывали среднее арифметическое значение. Результаты изучения влияния синтезированных 2. солей на агрегацию тромбоцитов приведены в табл.
Соли 2а,б,г,д,ё вызывают небольшое усиление АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов. Соль 2в проявляет небольшую 3. антиагрегационную активность. Наибольший интерес вызывает соль 2ж, которая проявляет умеренную антиагрегационную активность, сравнимую с эффектом трентала.
4.
Литература
Negver M. Organic-chemical drags and their synonyms — Berlin: Academie-Verlag, 1987.— Bd. 1-3.- 2470 p.
Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью: пат. Рос. Федерация / Филипенко Ю. В., Саит-галина А. З., Халиуллин Ф. А., Спасов А. А., Науменко Л. В. № 2316551; заявл. 26.12.2006; опубл. 10.02.2008 // Бюлл. № 4.- 7 с. Саитгалина А. З. Халиуллин Ф. А., Спасов А. А., Науменко Л. В., Булгаков А. К. Синтез новых биологически активных солей 2-[3-метил-7-(тие-танил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот // Мед. Вестник Башкортостана.- 2006.- №1.203 c.
Born G.V.R. // Nature.- 1962.- Vol. 194.- Р. 4832.
