CC BY
29
УДК 547.857.4
Ф. А. Халиуллин (д. фарм. н., проф., зав. каф.), М. А. Уразбаев (асп.)
СИНТЕЗ СОЛЕЙ 2-[1-БЕНЗИЛ-3-МЕТИЛ-7-(ТИЕТАНИЛ-3)-КСАНТИНИЛ-8-ТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2744256; е-mail: [email protected]
F. A. Khaliullin, M. A. Urazbaev
SYNTHESIS OF SALTS 2-[1-BENZYL-3-METHYL-7-(THIETAN-3-YL)XANTHINYL-8-THIO]ACETIC ACID
Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 45000, Ufa, Russia; ph. (347) 2744256; е-mail: [email protected]
Реакцией нуклеофильного замещения 1-бензил-8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина с тио-гликолевой кислотой получена 2-[ 1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусная кислота. Взаимодействием полученной кислоты с различными основаниями синтезированы водорастворимые соли 2-[ 1-бензил-3-метил-7-(тие-танил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты. Структура синтезированных соединений подтверждена методами ИК, ЯМР1Н и 13С-спект-роскопии. Синтезированные соединения — потенциальные биологически активные вещества.
Ключевые слова: ксантины; нуклеофильное замещение; тиетаны; тиогликолевая кислота.
Производные ксантина используются в
1
настоящее время как лекарственные средства и являются распространенным объектом для изучения биологической активности 2'3. Различные производные 2-[3-метилксантинил-8-тио]уксусной кислоты проявляют выраженную гемореологическую активность Замещение водорода в положении N-1 на бензильный радикал теоретически увеличит липофиль-ность соединения, что может отразиться на биологической активности.
С целью поиска биологически активных соединений ксантина нами разработан синтез 2-[1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты и ее солей.
В качестве исходного соединения использован 1-бензил-8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантин (1), синтезированный алкилирова-нием 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина-бензилхлоридом 5.
Реакцию замещения брома в положении 8 на тиогликолевую кислоту проводили в среде
Дата поступления 23.05.16
2-[1-benzyl-3-methyl-7-(thietan-3-yl)xanthinyl-8-thio]acetic acid was synthesized by reaction of nucleophilic substitution of 1-benzyl-8-bromo-3-methyl-7-(thietan-3-yl)xanthine with thioglycolic acid. Water soluble salts of 2-[ 1-benzyl-3-methyl-7-(thietan-3-yl)xanthinyl-8-thio]acetic acid were obtained by interaction of synthesized acid with different bases. The structure of synthesized compounds was confirmed by IR, 1H and 13C NMR spectroscopy. The synthesized compounds are potentially biological active substances.
Key words: nucleophilic substitution; thietanes; tioglycolic acid; xanthines.
этилового спирта в присутствии гидроксида калия при кипячении в течение 2 ч. Смесь упаривали, разбавляли водой. При подкисле-нии 2-[1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксанти-нил-8-тио]уксусная кислота (2) осаждается с выходом 93%.
В ИК спектре соединения 2 наличие остатка тиогликолевой кислоты подтверждается наличием полосы поглощения ассоциированных О—Н связей в области 2800—3300 см-1. Образование кислоты 2 также подтверждает-сяспектрами ЯМР 1Н и 13С, где кроме характерных сигналов тиетанового цикла, 1-бен-зильного заместителя и 3-метильного заместителя наблюдается синглет протонов SCH2 группы интенсивностью в 2 протона при 4.02 м.д и сигналы углеродов SCH2 при 35.18 м.д. и COOH при 169.26 м.д.
Методики проведения фармакологических исследований требуют растворимости исследуемых соединений в воде. Для этих целей на основе 2-[1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3)-ксантинил-8-тио]уксусной кислоты нами
Op о У O p Ус
I I NOH I O-B+
1
3a-d
B=Na+ (3a), K+(3b), NH4+(3c), H2N+(C2H5)2 (3d)
Схема
2
синтезирован ряд солей. Натриевая, калиевая и аммониевая соли получены добавлением водных растворов оснований к раствору кислоты в ацетоне, диэтиламмониевая соль — добавлением чистого основания (схема). Аммониевая соль выпадает в ацетоне, натриевая, калиевая и диэтиламмониевая соли выделяются после упаривания реакционной смеси.
В ИК спектре соединений 3a и 3b не наблюдается полос поглощения, характерных для валентных колебаний О—Н связи, что подтверждает образование соли.
В ИК спектре соединений 3c, 3d в области 2600—3050 см-1 наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний N+—H связи.
В спектре ЯМР 1Н соединения 3d наблюдаются характерные сигналы протонов диэти-ламина: триплет при 1.12 м.д. (2СН3) и квартет при 2.84 м.д. (N(CH2)2) с КССВ 7.4 Гц.
Экспериментальная часть
ИК спектры соединений сняты на приборе «Инфралюм-ФТ-02» в таблетках с бромидом калия. Спектры ЯМР 1Н и ЯМР 13С сняты на приборе Bruker DRX-500 [500.13 (1H) и 125.76 МГц (13C)]. В качестве растворителя использовался ДМСО-ё6, в качестве внутреннего стандарта — сигналы растворителя. Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствовали вычисленным значениям. Индивидуальность полученных соединений подтверждена методом тонкослойной хроматографии на пластинах «Sopbfil» в системе хлороформ-этанол (объемное соотношение 9:1), пятна проявляли парами иода во влажной камере, индивидуальность соединения 2 подтверждена методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе «Shimadzu LC Prominence 20» (хроматографическая ко-
лонка 15x0.46см, силикагель С18 5 мкм, система ацетонитрил-вода (объемное соотношение 1:1), скорость 1 мл/мин, 1=280 нм, 208 нм).
2-[1-Бензил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксан-тинил-8-тио]уксусная кислота (2).
К 1.51 г (27 ммоль) КОН и 1.65 г (18 ммоль) тиогликолевой кислоты в 55 мл спирта, содержащего 5 мл воды, добавили 3.65 (9 ммоль) соединения 1. Смесь кипятили в течение 2 ч.Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток растворяли в 50 мл воды, фильтровали, фильтрат подкисляли разбавленной HCl до pH 2. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 3.5 г (93%) соединения 2. Т.пл. = 198-199 оС (этанол).С18Н18К40452. ИК спектр,v, см-1: 1653, 1701, 1742 (С=С, C=N, С=0), 2800-3300 (О-Н). Спектр ЯМР (ДМСО-ё6), 5, м.д.: 3.31-3.34 (2Н, м,Б(СН)2), 3.38 (3Н,с,3-СН3), 4.11(2Н, c, SCH2), 4.16-4.20 (2Н, м,Б(СН)2), 5.09(2Н, с, 1-СН2), 5.82-5.89 (1Н, м, 7-СН), 7.20-7.31 (5Н, м,С6Н5). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-а6), 5, м.д.: 29.56 (N-СНД 34.71 ^(СН2)2), 35.18^СН2), 43.99 (N-СНД 51.36 (N-СН), 107.90 (С5) 126.93 (СНар.),127.30(2-СНар), 128.22(2СНар), 137.45 (Сар), 148.90 (С4), 149.76 (С2), 150.45 (С8), 153.43(С6), 169.26(С00Н).
Натриевая соль 2-[ 1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио] уксусной кислоты (3а)
К раствору 1.25 г (3 ммоль) 2 в 50 мл ацетона добавляли раствор 0.15 г (3.6 ммоль) гид-роксида натрия в 1.5 мл воды, полученную смесь упаривали досуха, остаток промывали ацетоном, сушили. Получали 0.8 г (60.6%) соединения 3а. Т.разл. > 250 оС (переосаждение из водного раствора ацетоном). С18Н17^^а0^2. ИК спектр, v, см-1: 1601, 1655, 1701 (С=С, С=Ч С=0).
Калиевая соль 2-[ 1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио| уксусной кислоты (3Ь)
Получали аналогично 3а. Выход: 0.87 г (63.5%) соединения 3Ь. Т.разл. > 250 °С (переосаждение из водного раствора ацетоном). С18Н17К4Ка0452. ИК спектр, V, см-1: 1614, 1655, 1694 (С=С, С=К, С=0).
Аммониевая соль 2-[1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио| уксусной кислоты (3с)
К раствору 1.25 г (3 ммоль) 2 в 50 мл ацетона добавляли 0.2 г (3.6 ммоль) 33% раствора аммиака, выпавший осадок отфильтровывали, промывали ацетоном, сушили. Получали 0.8 г (61.2%) соединения 3с. Т.пл. 167-168 оС (про-
панол-2). C18H21N504S2.ИК спектр, v, см-1: 1622, 1660, 1699 (С=С, C=N, C=O), 2400-3150 (N+-H).
Диэтиламмониевая соль 2-[ 1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8 -тио ] уксусной кислоты (3d)
Получали аналогично 3c. Выход: 0.8 г (60.6%) соединения 3d. Т.пл. 187-188 оС (бензол). C18H17N4NaO4S2. ИК спектр, v, см-1: 1635, 1662, 1701 (С=С, C=N, C=0),2200-3050 (^-Ш.Спектр ЯМР1Н (ДМСО-ё6), 5, м.д.: 1.12 (6Н, т, J 7.4Гц, 2СН3 амина), 2.84(4Н, к. J7.4T4, 2СН2 амина), 3.28-3.32 (2Н, M,S(CH)2), 3.39 (3H,с,3-CH3), 3.86 (2Н, c, SCH2), 4.18-4.21 (2Н, м,S(CH)2), 5.08 (2Н, c, 1-CH2), 5.85-5.91(1Н, м, 7-CH), 7.15-7.29(5Н, м,С6Н5).
Литература
1. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание.— М.: Медицина, 2009.
2. Романенко Н.И., Назаренко М. В., Корниенко В. И., Самура Б. А., Пахомова О. А.Синтез, физико-химические и биологические свойства 8-аминозамещенных 7-(2-арил-2-оксоэтил)ксан-тинов // Химико-фармацевтический журнал.-2014.- Т. 48, №8.- С. 24-27.
3. Valkova I.,Zlatkov A.,^dza K., Doytchinova I. Synthesis, 5-HT1A and 5-HT2A receptor affinity and QSAR study of 1-benzhydryl-piperazine derivatives with xanthine moiety at N4// Medicinal Chemistry Research.- 2012.- V. 21, Issue 4.- Pp.477-486.
4. Саитгалина А.З., Тимирханова Г.А., Самородов А.В., Камилов Ф.Х., Халиуллин Ф.А.Синтез солей (3-метилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, и их влияние на агрегацию тромбоцитов // Баш. хим. ж.- 2008.- Т.15, №3.- С. 63-65.
5. Филипенко Ю.В., Халиуллин Ф.А. Реакции ал-килирования 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-ксантина по N-1-положению // Медицинский вестник Башкортостана.- 2006.- Т. 4, №1.- С. 209-211.
References
1. Gosudarstvennyi reestr lekarstvennykh sredstv. Ofitsialnoe izdanie [State Register of medicines. Official publication]. Moscow, Meditsina Publ., 2009.
2. Romanenko N.I., Nazarenko M.V., Kornienko V.I., Samura B.A., Pakhomov O.A. Sintez, fiziko-khimicheskie i biologicheskie svoistva 8-aminozameschennykh 7-(2-aril-2-oskoetil)-ksantinov [Synthesis, physico-chemical and biological properties of 8-amino-substituted 7-(2-aryl-2-oxoethyl) xanthine]. Khimiko-farmatsev-ticheskii zhurnal [Pharmaceutical Chemistry Journal], 2014, vol. 48, no.8, pp. 24-27.
3. Valkova I., Zlatkov A., Nedza K., Doytchinova I. [Synthesis, 5-HT1A and 5-HT2A receptor affinity and QSAR study of 1-benzhydryl-piperazine derivatives with xanthine moiety at N4]. Medicinal Chemistry Research, 2012, vol. 21, issue 4, pp. 477-486.
4. Saitgalina A.Z., Timirhanova G.A., Samorodov A.V., Kamilov F.Kh., Khaliullin F.A. Sintez solei (3-metilksantinil-8-tio)uksusnykh kislot. soderzhaschikh tietanivyi tsikl. i ikh vliyanie na agregatsiyu trombotsitov [Synthesis of the salts (3-methylxanthinil-8-thio)acetic acids, containing thietane moiety, and their influence on aggregation of platelets]. Bashkirskii khimiches-kii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2008, vol. 15, no. 3, pp. 63-65.
5. Filipenko Yu.V., Khaliullin F.A. Reaktsii alkilirovaniya 8-brom-3-metil-7-( tietanil-3)-ksantina po N-1 -polozheniyu [The alkylation reaction of 8-bromo-3-methyl-7-(3-thietanyl) xanthine by N-1-position]. Meditsinskii Vestnik Bashkortostana [Medical Bulletin of Bashkortostan], 2006, vol. 4, no.1, pp. 209-211.
