Синтез и масс-спектральный анализ замещенных 3-окси(сульфанил)метил-6,8-диметилтиазоло-[3,2-f]ксантинов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

СИНТЕЗ ПЕРСПЕКТИВНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

УДК: 547.855.7: 54.51 © В.М. Дианов, М.Х. Зелеев, 2016

В.М. Дианов, М.Х. Зелеев СИНТЕЗ И МАСС-СПЕКТРАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ОКСИ(СУЛЬФАНИЛ)МЕТИЛ-6,8-ДИМЕТИЛТИАЗОЛО- [3,2-F] КСАНТИНОВ

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа

В статье представлены результаты синтеза замещенных 3-окси(сульфанил)метил-6,8-диметилтиазоло[3,2^]ксантины реакцией 3-хлорметил-6,8-диметилтиазоло[3,2^]ксантина с некоторыми нуклеофилами. Синтез 3-алкоксиметилзамещенных тиа-золоксантинов проводили при кипячении в соответствующем спирте в присутствии эквимольного количества алкоголята натрия. 3-Сульфанилметилпроизводные получены действием на исходное соединение этилксантогената калия и N,N-диэтилдитиокарбамината натрия при нагревании в ДМФА. Изучены масс-спектры синтезированных соединений, которые записаны на приборе «Finnigan mat. incos 50» при использовании техники «прямого ввода». Установлено, что под действием электронного удара замещенные 3-окси(сульфанил)метилтиазолоксантины претерпевают разнообразные водородные и скелетные перегруппировки и что на первых стадиях масс-спектрального распада образуются ионы, соответствующие как минимум двум основным направлениям фрагментации. Первоначальным актом распада структуры являются отрыв 3С-алкильного радикала и образование перегруппировочного иона с замыканием четырехчленного цикла через атом кислорода с локализацией на нем заряда. Наряду с этим в спектрах соединений наблюдается пик, соответствующий иону, образование которого сопровождается отрывом оксиалкильной группировки и локализацией заряда на атоме серы.

Ключевые слова: 3-хлорметил-6,8-диметилтиазоло[3,2^ксантин; замещенные 3-окси(сульфанил)метил-6,8-диметилтиазоло [3,2-f] ксантины; масс-спектры.

V.M. Dianov, M.Kh. Zeleev SYNTHESIS AND MASS-SPECTRAL ANALYSIS OF SUBSTITUTED 3-OXY(SULFANYL)METHYL-6,8-DIMETHYLTHIAZOLE[3,2-F]XANTINES

The article presents the results of synthesis of substituted 3-oxy(sulfanyl)methyl-6,8-dimethylthiazole[3,2-f]xanthine by reaction of 3-chloromethyl-6,8-dimethylthiazole[3,2-f]xanthine with some nucleophiles. Synthesis of 3-alkoxylmethylsubstituted thia-zoleaceticxantines was performed by boiling in the appropriate alcohol in the presence of equimolar amounts of sodium alcoholate. 3-Sulfanylmethyl derivatives were obtained by action on initial compound of potassium ethylxanthogenate and sodium N,N-diethyldithiocarbaminate under heating in DMF. We studied mass- spectra of the synthesized compounds, which are recorded by the apparatus "Finnigan mat. incos 50" using the technique of "direct input". It is established that under the action of electronic shock substituted 3-oxy(sulfanyl)methylthiazolidines undergo a variety of hydrogen and skeletal rearrangements. It was also found out that at the early stages of mass spectral decomposition ions, corresponding to at least two main areas of fragmentation, are being formed. The initial act of structure collapse is the separation of 3C-alkyl radical and the formation of regroup ion with the closure of the four-membered cycle through the oxygen atom with localization of charge. In addition, in the spectra of the compounds we observed a peak corresponding to the ion, the formation of which is accompanied by the separation of oxyalkylene groups and localization of charge on the sulfur atom.

Key words: 3-cloromethyl-6,8-dimethylthiazolo[3,2-f]xanthine; substituted 3-oxy(sulfanyl)methyl-6,8-dimethylthiazolo[3,2-f]xanthines; mass-spectra.

Тиазолоксантины являются источниками получения медицинских, ветеринарных, агрохимических препаратов, полимерных материалов и аналитических реагентов [1-4]. С целью поиска биологически активных соединений в данном ряду нами синтезированы замещенные 3 -окси(сульфанил)метил-6,8 -диметилтиазоло [3,2-£] ксантины исходя из ранее известного хлорметилтиазолоксантина [3]. Изучены масс-спектры новых соединений, определены некоторые закономерности фрагментации и характеристические ионы указанных 3-алкилокси (сульфанил)замещенных тиазолоксантинов.

Материал и методы

3-Этоксиметил-6,8-диметилтиазоло [3,2-Дксантин (I). К 20 мл абсолютного этанола прибавляли 0,09 г (3,9 ммоль) натрия

металлического. После прекращения выделения пузырьков газа затем к раствору прибавляли 1,01 г (3,5 ммоль) 3-хлорметил-6,8-диметилтиазоло[2,3-Г]ксантина и кипятили смесь 4 ч. Реакционную смесь фильтровали, охлаждали при температуре 5оС. Через 10-12 ч выпавший осадок отфильтровывали, промывали ацетоном, сушили, очищали кристаллизацией из этанола.

3-(Изопропоксиметил)-6,8-диметил-тиазоло[3,2-Дксантин (II) получали аналогично соединению I с использованием свеже-перегнанного изопропанола. Очищали кристаллизацией из смеси изопропанола с ДМФА (10:1). Масс-спектр: m/z (относительная интенсивность, %) 308 (8,0), 265 (100,0), 249 (13,0), 208 (31,0), 193 (8,0), 192 (8,0), 180

(65,0), 165 (8,0), 123 (10,0), 99 (35,0), 67 (38,0), 56 (24,0), 43 (87,0).

3-(Бутоксиметил)-6,8-диметилтиазоло [3,2--/]ксантин (III) получали аналогично соединению I с использованием свежеперегнан-ного бутанола. Очищали кристаллизацией из изопропанола. Масс-спектр: m/z (относительная интенсивность, %) 322 (12,0), 265 (100,3), 249 (11,0), 208 (20,0), 192 (8), 180 (32,0), 99 (12,0), 41 (34,0).

3-Диэтиламинотиокарбонилсульфанил метил-6,8-диметилтиазоло[3,2-^]ксантин (IV).

Смесь 0,51 г (1,8 ммоль) 3-хлорметил-6,8-диметилтиазоло[3,2-Г]ксантина и 0,32 г (1,9 ммоль) натрия диэтилдитиокарбамината в 20 мл ДМФА нагревали при кипении в течение 1 ч. Фильтровали. Охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали. Очищали кристаллизацией из смеси этанол-ДМФА (5:1). Масс-спектр: m/z (относительная интенсивность, %) 397 (19,0), 281 (25,0), 250 (48,0), 196 (14,0), 148 (100,0), 116 (94,0), 99 (10,0), 88 (22,0), 72 (11,0), 60 (15,0), 44 (13,0).

6,8-Диметил-3-этокситиокарбонил-сульфанилметилтиазоло [3,2-f]- ксантин (V) получали аналогично соединению IV с использованием этилксантогената калия. Очищали кристаллизацией из изопропанола.

Масс-спектры соединений II-IV записаны на приборе "Finnigan mat. incos 50" при ионизирующем напряжении 70 эВ и исполь-

зовании техники прямого ввода образца в ионный источник. Температура ионизационной камеры 65-100оС.

Результаты и обсуждение

В качестве исходного соединения для синтеза замещенных 3-окси(сульфанил)метил-6,8-диметилтиазоло[3,2-Г]ксантинов нами использован 3-хлорметил-6,8-диметилтиазоло-ксантин - перспективное соединение для дальнейшей модификации ЗС-метильного радикала и синтеза широкого ряда биологически активных веществ [3]. Реакцию с алифатическими спиртами проводили при 4-5-часовом кипячении в соответствующем спирте в присутствии эквимольного количества алкоголята натрия (рис. 1).

Синтез замещенных 3-сульфанилметил-производных осуществлен действием на исходное соединение этилксантогенатом калия и NN диэтилдитиокарбаминатом натрия при кипячении в ДМФА.

Полученные соединения 1-У - это белые, желтоватые, светло-коричневые кристаллические порошки, растворимые в ДМФА, ДМСО, хлороформе нерастворимые в ацетоне, диэтиловом эфире, воде и трудно растворимые в спирте.

Индивидуальность соединений подтверждена методами ТСХ, элементным анализом, а строение - данными ИК- и ЯМР-спектроскопий и масс-спектрометрии.

O

H3CN^_N CH

CH2Cl

XR

O

H3CN^_N CH3

ch2r

I -V

R = OC2H5 (I), OCH(CH3)2 (II), O(CH2)3CH3 (III), S(CS)N(C2H5)2 (IV), S(CS)OC2H5 (V); X = Na, K

Рис. 1. Схема синтеза замещенных 3-окси(сульфанил)метил-6,8-диметилтиазоло[3,2-1]ксантинов

Изучение масс-спектров синтезированных соединений позволило предположить, что под действием электронного удара замещенные 3-окси(сульфанил)метилтиазолоксантины (П-ГУ) претерпевают разнообразные водородные и скелетные перегруппировки.

Изучение спектра З-бутоксиметил-6,8-диметилтиазоло[3,2-Г]ксантина (ГГГ) позволяет сделать вывод о том, что на первых стадиях под действием электронного удара образуются ионы, соответствующие как минимум двум основным направлениям фрагментации (рис. 2).

O

O

H3C

N V-n^ch2oc4h9^ Y H H3CN

O NTT N Sm/z 322 CH3

-N-

CH3

m/z 265

H3C

" N Tj-N-г

O^N^N^V

N—[=ch9

O

N—[=ch9

H3C

/N" у "S'"

N-г

аУ

CH3 m/z 249 " m/z 192

Рис. 2. Схема фрагментации 3-бутоксиметил-6,8-диметилтиазоло[3,2-1]ксантина

Первоначальным актом распада структуры являются отрыв от алкильного радикала частицы -С4Н9 и образование перегруппиро-вочного иона массой m/z 265 с замыканием четырехчленного цикла через атом кислорода с локализацией на нем заряда. Ион с массой m/z 265, соответствующий максимальному пику, должен быть достаточно стабилен.

Наряду с этим в спектрах соединений II и III (рис. 3) наблюдается пик, отвечающий

иону с массой m/z 249, образование которого сопровождается отрывом оксиалкильной группировки и локализацией заряда на атоме серы. Можно предположить, что образование иона массой m/z 180 связано с расщеплением тиазольного кольца трицикла.

Распад 3-алкилтиометильных производных на примере соединения IV в основном аналогичен распаду 3-алкилоксиметилтиазоло-ксантинам (см. рис. 4).

о

H3c.NJ

„Д-

ССг

"СНдОСН ^СН зСНдСН з

С14Н18Н4ОзЗ М.м. 322,38

: L

111

,.. "т,

гчэ

Рис. 3. Масс-спектр соединения II

100.0

50,й

14Н

44 60

J'.......I

та ев

Ж-

J51

JfflU

Л

щ...

l/z 100 0

50.0

40

60

80

10В

120

J-hC.

140

1ЙВ

130

200

Э30

о

N

г 52

Д1

О*" "NN "S

"CH2SCN(G2HS)2

J1ZL

сп3

М. 397.54 CisHisNiOjSj

281

Z65.

397

.......

г/г

240

260

......I

280 300 328 340 360

Рис. 4. Масс-спектр соединения IV

Ж,

зви

400

......Г

420

Для соединения IV пик иона массой m/z 148 является максимальным, его образование связано с отрывом К,К-(диэтил-аминотиокарбонил)сульфидного фрагмента. Пик молекулярного иона М+' 397 (19%) отвечает расчетной молекулярной массе соединения.

Заключение. Таким образом, получен ряд 6,8-диметилтиазолоксантинов с заместителями различной природы по положению 3, изучены масс-спектры некоторых соединений, на примере которых рассмотрены основные типы ионов, используемые в определении механизмов фрагментации.

Сведения об авторах статьи:

Дианов Валерий Михайлович - д.фарм.н., доцент, профессор кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].

Зелеев Марат Хасанович - к.ф-м.н., доцент кафедры медицинской физики с курсом информатики ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].

ЛИТЕРАТУРА

1. Дианов, В.М. Синтез и антиоксидантные свойства 3-метилзамещенных 6,8-диметилтиазоло[3,2-!]ксантина / В.М. Дианов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2009. - № 3. - С. 55-57.

2. Конденсированные пурины (обзор) / Ф.А. Халиуллин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1992. - N° 3. - С. 75-84.

3. Красовский, И.А. Синтез, свойства и превращения производных 6,8-диметилтиазоло[3,2-1]ксантина: дис. ... канд. хим. наук. -Запорожье, 1985. - 139 с.

4. Синтез и диуретическая активность ^замещенных конденсированных производных 3-метилксантина с эндоциклическим атомом серы / Н. И. Романенко [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1996. - № 3. - С. 49-51.

УДК 615.012.1:547.857.4. © Коллектив авторов, 2016

Е.Э. Клен, И.Л. Никитина, О.А. Иванова, Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин, Е.К. Алехин СИНТЕЗ И НЕЙРОТРОПНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 2-[3-БРОМ-1-(ТИЕТАН-3-ИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-СУЛЬФАНИЛ] УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа

С целью синтеза новых высокоэффективных лекарственных препаратов для лечения депрессивных расстройств целесообразно комбинировать в одной молекуле структурные фрагменты известных лекарственных средств и соединений, проявляющих антидепрессивную активность. Многообещающими с этой точки зрения являются производные 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты, которые содержат фрагменты 1,2,4-триазола (trazodone), ге-терилкарбоновых кислот (isocarboxazide) и тиетана, проявляющие антидепрессивную активность.

Нами синтезированы соли, эфиры, амид и гидразид 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты. Реакциями гидразида 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)-1,2,4-триазолил-5-сульфанил]уксусной кислоты (1Уб) с ароматическими карбонильными соединениями получены арилметилиденгидразиды Уа-и. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР Ш-спектроскопий. Изученные соединения (I, 11б, 11д, 11е, 11ж, Ни, Шб, Шв) при однократном внутрибрюшинном введении в дозах 2 и 20 мг/кг не проявляли антидепрессивной активности в тестах подвешивания за хвост и принудительного плавания; а соединения 11б (20 мг/кг), 11д (20 мг/кг), 111в (2 и 20 мг/кг) оказывали седатив-ный эффект. Все синтезированные соединения удовлетворяют «правилу пяти» Липинского.

Ключевые слова: тиетан, 1,2,4-триазол, тиогликолевая кислота, гидразиды, арилметилиденгидразиды, антидепрессивная активность, «правило пяти» Липинского, тест подвешивания за хвост, тест принудительного плавания.

E.E. Klen, I.L. Nikitina, O.A. Ivanova, N.N. Makarova, FA. Khaliullin, E.K. Alekhin SYNTHESIS AND NEUROTROPIC ACTIVITY OF 2-[3-BROMO-1-(THIETAN-3-YL)-1,2,4-TRIAZOLYL-5-SULFANYL]ACETIC ACID DERIVATIVES

In order to synthesize new highly effective medications for the treatment of depressive disorders it is advisable to combine structural parts of known medications and compounds possessing antidepressant activity in one molecule. From this point of view 2-[3-bromo-1-(thietan-3-yl)-1,2,4-triazolyl-5-sulfanyl]acetic acid derivatives seem to be promising as they contain fragments of 1,2,4-triazole (trazodone), heterylcarbonic acids (isocarboxazide) and thietane, showing antidepressant activity.

The salts, esters, amide and hydrazide of 2-[3-bromo-1-(thietan-3-yl)-1,2,4-triazolyl-5-sulfanyl]acetic acid have been synthesized. Reactions 2-[3-bromo-1-(thietan-3-yl)-1,2,4-triazolyl-5-sulfanyl]acetic acid hydrazide (IVb) with aromatic carbonyl compounds were used to obtain arylmethylenehydrazides Va-i. The structure of the synthesized compounds was confirmed by IR 1H NMR spectroscopy. The studied compounds (I, IIb, IId, IIe, IIzh, IIi, IIIb, IIIv) did not reveal any antidepressant effect (2 and 20 mg/kg/per day bw, intraperitoneal injection) in the tail suspension test and forced swimming test. Compounds IIb (20 mg/kg/ per day bw), IId (20 mg/kg/per day bw), IIIv (2 и 20 mg/kg/per day bw) had a sedative effect. All synthesized compounds are in agreement with the 'rule-of-five' claims by Lipinski.

Key words: thietane, 1,2,4-triazole, thioglycolic acid, hydrazide, arylmethylenehydrazide, antidepressant effect, Lipinski's rule-of-five, tail suspension test, forced swimming test.

Проблема фармакотерапии депрессии остается актуальной несмотря на значительный арсенал антидепрессантов. С целью синтеза новых высокоэффективных лекарственных кандидатов для лечения депрессивных расстройств целесообразно комбинировать в одной молекуле структурные фрагменты известных лекарственных средств и соединений, проявляющих антидепрессивную активность,. Многообещающими с этой точки зрения являются производные 2-[3-бром-1-(тиетан-3-ил)- 1,2,4-триазолил-5 -сульфанил]уксусной кислоты, которые содержат фрагменты 1,2,4-триазола (trazodone) [1], гетерилкарбоновых кислот (isocarboxazide) [1] и тиетана [2,3], проявляющих антидепрессивную активность (рис. 1).

R= 1,2,4-триазолил,алкокси Тиетаны

Рис. 1. Структура соединений, обладающих антидепрессивной активностью