Синтез некоторых азолидов 2-фталимидоэтансульфоновой кислоты Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.1-32-304.2+547-327

СИНТЕЗ НЕКОТОРЫХ АЗОЛИДОВ 2-ФТАЛИМИДОЭТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ

© 2013 П.П. Пурыгин, Т.С. Юдахина1

С целью дальнейшего изучения биологической активности и реакционной способности синтезированы ранее не описанные в литературе азолиды 2-аминоэтансульфоновой кислоты: имидазолид, 2-метилимидазолид, 2-изопро-пилимидазолид, 4-метилимидазолид, бензимидазолид, 1,2,4-триазолид.

Ключевые слова: азолиды, 2-фталимидоэтансульфоновая кислота, таурин.

Введение

Одно из наиболее интенсивно развивающихся направлений в медицине — создание фармакологических препаратов на основе эндогенных метаболитов и их производных. В этом отношении несомненный интерес представляет аминокислота таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота).

В связи с высокой фармакологической активностью таурина отечественными и зарубежными учеными проводятся интенсивные работы по созданию новых биологически активных веществ на основе данной аминокислоты [1].

Таурин слабо проникает через гематоэнцефалический барьер и быстро инак-тивируется в организме. Поэтому большой интерес представляет создание новых соединений на основе указанной аминокислоты, обладающих более высокой эффективностью и низкой токсичностью. Такими соединениями могут быть производные таурина, замещенные по аминогруппе, по сульфоновой группе либо по обеим группам одновременно. Введение различных заместителей по данным группам может значительно расширить спектр биологической активности для производных таурина [1].

Гетероциклические амиды органических и неорганических кислот — азолиды — широко применяются в различных отраслях медицины [2] и промышленности. Данные соединения проявляют антибактериальную активность, используются как пестициды, фунгициды, гербициды, ингибиторы моноаминоксидазы, фармакофо-ры для антигельминтных препаратов и анальгетиков [3].

Кроме того, азолиды сульфоновых кислот могут представлять интерес как промежуточные продукты в синтезе амидов и сложных эфиров Ж-замещенного тау-рина. В связи с вышеизложенным нами были синтезированы ранее не описанные

1 Пурыгин Петр Петрович ([email protected]), Юдахина Татьяна Сергеевна ([email protected]), кафедра органической, биоорганической и медицинской химии Самарского государственного университета, 443011, Российская Федерация, г. Самара, ул. Акад. Павлова, 1.

в литературе азолиды 2-фталимидоэтансульфоновой кислоты (У1а-Г) с целью изучения их физико-химических характеристик и биологической активности. Синтез соединений "УТа^ проводили по схеме 1.

О

О

Ht = Im; 2-MeIm; 2-iPrIm; 4-MeIm; Bzlm; 1,2,4-Tri ab с de f

Схема 1. Синтез азолидов 2-фталимидоэтансульфоновой кислоты (VIa-f)

Экспериментальная часть

Тонкослойную хроматографию проводили на пластинках с силикагелем Kieselgel 60 F254 Merck (Германия) в системе дихлорметан/ацетон=10/1, проявление проводили с помощью ультрахемископа "Хроматоскоп М" при А = 254 нм и в иодной камере.

Инфракрасные спектры синтезированных соединений регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Perkin Elmer Spectrum 100 (США) в таблетках KBr. Спектры 1Н ЯМР регистрировали на приборе Bruker AM300 SF Bruker, (ФРГ) при рабочей частоте 300 МГц. В качестве растворителя применяли ДМСО-de.

2-Фталимидоэтансульфонат натрия (II), 2-фталимидоэтансульфонил-хлорид (III) и Л/-триметилсилилазолы (Va-f) получали по методикам 4-6 .

2-Фталимидоэтансульфонилфторид (IV) [7]. 2-фталимидоэтансульфонил-хлорид (III) (5,0 г, 18,2 ммоль) растворили в 100 мл ацетонитрила. К полученному раствору добавили 2,12 г (36,4 ммоль) калия фторида и 0,24 г (0,91 ммоль) эфира 18-краун-6. Затем перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. После упаривания раствора получали осадок белого цвета,

который далее промыли водой на воронке Бюхнера. Выход 3,19 г (68 %). Т. пл. 108-110 °С; Rf 0,52.

Азолиды 2-фталимидоэтансульфоновой кислоты (УТаГ) (общая .методика):

2-Фталимидоэтансульфонилфторид (IV; 1,0 г; 0,0039 моль) растворяли в 10 мл хлороформа, добавляли М-триметилсилилазол (Уа-Г 0,0039 моль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре, контролируя ход реакции с помощью ТСХ. После упаривания раствора получали осадок белого или светло-желтого цвета.

Имидазолид 2-фталимидоэтансульфоновой кислоты (У1а). Время реакции 45 мин. Выход 1,06 г (95 %); т. пл. 128-130 °С; Rf 0,25. ИК-спектр, V, см"1: 1333 (802), 1783 (СО), 905 (Б-М). Спектр ЯМР 1Н, 6, м.д.: 3,40 т (2Н, СН2Б02), 4,55 т (2Н, СН2М), 7,26 д (1Н, Н5, Ш), 7,67 д (1Н, Н4, Ш), 8,11 с (1Н, Н2, Ш)

2-Метилимидазолид 2-фталимидоэтансульфоновой кислоты (УТЬ). Время реакции 4 ч. Выход 0,89 г (78 %); т. пл. 119-120 °С; Rf 0,20. ИК-спектр, V, см"1: 1330 (Б02), 1779 (СО), 902 (Б-М). Спектр ЯМР 1Н, 6, м.д.: 2,45 с (3Н, СНз, Ш), 3,68 т (2Н, СН2Б02), 4,42 т (2Н, СН2М), 7,18 д (1Н, Н5, Ш), 7,76 д (1Н, Н4, Ш).

2-Изопропилимидазолид 2-фталимидоэтансульфоновой кислоты

(У1с). Время реакции 7,5 ч. Выход 1,02 г (80 %); т. пл. 113-115 °С; % 0,18. ИК-спектр, V, см"1: 1335 (Б02), 1781 (СО), 907 (Б-М). Спектр ЯМР 1Н, 6, м.д.: 1,33 д (6Н, 2СНз, Ш), 3,56 м (1Н, СН, Ш), 4,07 т (2Н, СН2Б02), 4,36 т (2Н, СН2М), 7,08 д (1Н, Н5, Ш), 7,69 д (1Н, Н4, Ш).

4-Метилимидазолид 2-фталимидоэтансульфоновой кислоты (УЫ). Время реакции 1 ч. Выход 0,99 г (84 %); т. пл. 123-125 °С; Rf 0,23. ИК-спектр, V, см"1: 1338 (Б02), 1784 (С0), 909 (Б-М). Спектр ЯМР 1Н, 6, м.д.: 2,26 с (3Н, СН3, Ш), 3,95 т (2Н, СН2Б02), 4,39 т (2Н, СН2М), 6,97 с (1Н, Н5, Ш), 7,20 с (1Н, Н2, т).

Бензимидазолид 2-фталимидоэтансульфоновой кислоты (У1е). Время реакции 3,5 ч. Выход 1,17 г (90 %); т. пл. 133-135 °С; Rf 0,23. ИК-спектр, V, см"1: 1337 (Б02), 1785 (С0), 908 (Б-М). Спектр ЯМР 1Н, 6, м.д.: 3,30 т (2Н, СН2Б02), 4,45 т (2Н, СН2^, 7,26 м (1Н, Н5, Ш), 7,65 м (1Н, Н6, Ш), 7,90 д (1Н, Н4, Ш), 8,26 д (1Н, Н7, Ш), 8,47 с (1Н, Н2, Ш).

1,2,4-триазолид 2-фталимидоэтансульфоновой кислоты (УIf). Время реакции 4 ч. Выход 1,14 г (95 %); т. пл. 107-110 °С; Rf 0,27. ИК-спектр, V, см"1: 1332 (Б02), 1780 (С0), 903 (Б-М). Спектр ЯМР 1Н, 6, м.д.: 3,35 т (2Н, СН2Б02), 4,48 т (2Н, СН2М), 7,92 с (1Н, Н5, Ш), 8,09 с (1Н, Н3, Ш).

Обсуждение результатов

Получение азолидов 2-фталимидоэтансульфоновой кислоты (У1 а-Г) проводили при взаимодействии 2-фталимидоэтансульфонилфторида (ТУ) с Ж-триметилсилилазолами (У а-Г).

На первой стадии синтеза получали 2-фталимидоэтансульфонат натрия (II) при взаимодействии 2-аминоэтансульфоновой кислоты с ацетатом натрия и фта-левым ангидридом в уксусной кислоте [4] по схеме 2.

На второй стадии при взаимодействии (II) с тионилхлоридом в присутствии ДМФА получили 2-фталимидоэтансульфонилхлорид (III) [5] по схеме 3.

,0 Н21Ч-(СН2)2 - ЭОз^а ;

МН2—(СН2)2 —803"№ ~н+

-н2о

N (СН2)2 8 Оз №

Схема 2. Механизм взаимодействия фталевого ангидрида с 2-аминоэтансульфонатом натрия

О

,М-(СН2)2-8

нЧ

О „

С\у ХС1

К—(СН2)2Х

сг' Р

(/' о' ^ К(СН3)2

-802 -ОМБ

о О

N (СН2)2

С1

о С1\\

Н К(СН3)2

о

о

Схема 3. Механизм взаимодействия (II) с тионилхлоридом в присутствии ДМФА

Из литературных данных известно [8], что алкилсульфонилхлориды могут взаимодействовать с Ж-триметилсилильными производными азолов с образованием соответствующих азолидов сульфокислот. Данный механизм был предложен для

монохлорангидридов карбоновых кислот, но его можно распространить и на мо-нофторангидриды сульфоновых кислот.

На схеме 4 представлен механизм образования азолидов 2-фталимидоэтансуль-фоновой кислоты на примере ее имидазолида по схеме.

-(сн2)2у;°

__ F

Я//0

N-(CH2)2-S.

V Si(CH3)3

0 Ж'

,N-(CH2)2V°

~4F

Si(CH3)3

-Si(CH3)3

FSi(CH3)3

Схема 4. Механизм образования имидазолида 2-фталимидоэтансульфоновой кислоты (Vla)

Как показывают квантово-химические расчеты, все четырехцентровые переходные состояния являются неплоскими. Это связано с различиями в Ван-дер-Вааль-совых радиусах соответствующих атомов, участвующих в переходных состояниях. В случае замены хлора на фтор происходит некоторое уплощение этого цикла за счет меньшего Ван-дер-Ваальсова радиуса атома фтора. Кроме того, в четырех-центровых переходных состояниях углы между связями сильно зависят от Ван-дер-Ваальсовых радиусов атомов, а замена хлора на фтор делает эти углы попарно близкими. Поэтому реакции Ж-триметилсилилазолов (Va-f) с 2-фталимидо-этансульфонилфторидом (IV) протекают с более высокой скоростью, чем с 2-фта-лимидоэтансульфонилхлоридом (III), что и послужило причиной выбора вышеизложенного способа синтеза.

Выводы

1. Осуществлен синтез азолидов 2-фталимидоэтансульфоновой кислоты: имида-золида, 2-метилимидазолида, 2-изопропилимидазолида, 4-метилимидазолида, бен-зимидазолида и 1,2,4-триазолида.

2. Индивидуальность полученных соединений подтверждена данными ТСХ, а структура — данными ИК и ЯМР 1Н спектроскопии. Для всех полученных веществ определены температуры плавления.

3. Предложен возможный механизм реакций синтеза азолидов 2-фталимидо-этансульфоновой кислоты.

Литература

[1] Гуревич В.С. Таурин и функция возбудимых клеток. Л.: Наука, 1986.

[2] Противоопухолевая активность производных имидазола-дакарбазина нового алкилирующего агента имидазена / Ф.Г. Арсенян [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2010. № 4. С. 11-18.

[3] Staab H.A., Bauer H., Schneider K.M. Azolides in Organic Synthesis and Biochemistry. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2002. P. 481-483.

[4] Winterbottom R., Clapp W., Mille W.H. Amides of pantoyltaurine //J. Am. Chem. Soc. 1947. V. 68. P. 1393-1401.

[5] Humljan J., Kotnik M. A new approach towards peptidosulfonamides: synthesis of potential inhibitors of bacterial peptidoglycan biosynthesis enzymes MurD and MurE // Tetrahedron. 2006. V. 62. P. 10980-10988.

[6] Birkofer L., Richter P., Ritter A. "Activierung" N-haltiger heterocyclen durch silylierung // Chem. Ber. 1960. Bd. 93. S. 2804-2809.

[7] Synthesis and biological evaluation of novel irreversible serine protease inhibitors using amino acid based sulfonyl fluorides as an electrophilic trap / A.J. Brouwer [et al.] // Boiorganic & Medicinal Chemistry. 2011. V. 19. P. 2397-2406.

[8] Синтез и биологическая активность азолидов алифатических и ароматических сульфокислот / Е.С. Селезнева [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2001. № 11. С. 5-7.

Поступила в редакцию 20/III/2013;

в окончательном варианте — 20/III/2013.

SYNTHESIS OF SOME AZOLIDES OF 2-PHTHALIMIDOETHANESULFONIC ACID

© 2013 P.P. Purygin, T.S. Yudakhina2

New azolides of 2-phthalimidoethanesulfonic acid (imidazolide, 2-methylimidazolide, 2-isopropylimidazolide, 4-methylimidazolide,

benzimidazolide, 1,2,4-triazolide) to research their biological activity and reactivity were synthesized with the aim of their future study.

Key words: azolides, 2-phthalimidoethanesulfonic acid, taurine.

Paper received 20/III/2013. Paper accepted 20/III/2013.

2Purygin Peter Petrovich ([email protected]), Yudakhina Tatyana Sergeevna ([email protected]), the Dept. of Organic, Bioorganic and Medical Chemistry, Samara State University, Samara, 443011, Russian Federation