CC BY
22
УДК 547.792'233.1+547.781'233.1+547.435.4 Катасонова И.А., Попков С.В.
СИНТЕЗ НОВЫХ ПРЕКУРСОРОВ ХИРАЛЬНЫХ ИОННЫХ ЖИДКОСТЕЙ И ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ АНТИАГРЕГАНТОВ
Катасонова Ирина Андреевна, аспирант, заведующая лабораторией кафедры химии и технологии органического синтеза,е-таП: [email protected];
Попков Сергей Владимирович, к.х.н., доцент, заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза, e-mail:popkovsv@,rctu.ru
ФГБОУ ВО Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20, корп. 2.
Предложена схема получения прекурсоров для синтеза антиагрегантов и хиральных ионных жидкостей (ХИЖ). Исходные природные L-аминокислоты (L-Pheи L-Val) восстанавливают до L-аминоспиртов, из которых в результате конденсации с уксусной кислотой получают 4-замещенные оксазолины. Реакция раскрытия оксазолинового кольца, катализируемая хлоридом цинка, позволяет получить 1-замещенные азолилэтил ацетамиды с 61-70% выходом, которые затем гидролизуют с получением гидрохлоридов 1-замещенных азолилэтиламиновс 90-95% выходом.
Ключевые слова: L-аминокислоты, аминоспирты, хиральные ионные жидкости, оксазолины. SYNTHESIS NOVEL PRECURSORS CHIRAL IONIC LIQUID AND POTENCY ANTYAGREGANTS Katasonova I.A., Popkov S.V.
D. MendeleevUniversity of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia
We investigated s^eme of synthesis for precursors of antyaggregants and chiral ionic liquid (CIL). The essential Lamino acids were reduced to L-amino alcohols. Then they were condensated with acetic acid to form 4-substituted oxazolines. Oxazoline's ring opening reaction, which catalyzed by zinc chloride, leads to form azolylethyl acetamides with 61-70% yield. Then these intermediates were hydrolyzed with hydrochloric acid to obtain hydrochlorides of azolylethylamines with 90-95% yield
Keywords:L-amino acids, asymmetric synthesis, chiral ionic liquids, oxazolines.
За последнее десятилетие, на рынке лекарственных препаратов возросло число соединений, обладающих оптической активностью. Исследования показали, что препараты, на основе лишь одного из оптических изомеров, имеют выше сродство к рецептору, нежели рацемические смеси.
В 2008 году нашей научной группой был опубликован патент [1] на синтез К-[ азол-1-ил-алкил]-бензолсульфамидов1 (рис. 1).
N.
CL
Рисунок 1 биологических
В результате выявлена антиагрегационная соединений.Мы предполагаем, заместителя в 1
азолилалкилбензолсульфамидов антиагрегационную активность большего сходства с
испытаний была активность этих что введение положение увеличит как за счет моделируемым
простагландином
PGH
■2,
связывающимся
с
тромбоксансинтетазой, так и за счет появления хирального центра.
Имидазолсодержащие оптически активные амины чаще всего находят применение в качестве прекурсоров для создания эффективных органокатализаторов ассиметрического синтеза, а также хиральных ионных жидкостей (ХИЖ).
В 2006году был синтезирован новый класс ХИЖ на основе имидазола2(рис. 1), предполагалось, что эти соединения станут хорошей альтернативой в области хирального распознавания. За счет низкой температуры плавления/стеклования эти соединения могут быть использованы в качестве эффективной хиральной среды. Так например, на основе L-Valпредложена 5-стадийная схема (рис.2) [2]. Исходную кислоту восстанавливают до L-валинолаиз которого получают
гидробромидбромэтиламина, которым затем алкилируют метил- имидазол. После замены противоиона наPF6 получают целевую ХИЖ-1. Суммарный выход на 5 стадий составляет 60%.
он 1. НВг
NH2 2. РВг3
88%
ЫН2
95% хиж -1
Рисунок 2. Схема синтеза ХИЖ-1
В 2008 году этой же группой ученых была предложена альтернативная схема синтеза ХИЖ (Рисунок 3). Вос-Ь-Ьеи-о1 конденсировали с тионилхлоридом в присутствии триэтиламина и получали 5-замещенный 1,2,3-оксатиоазалидин-2-оксид, который окисляли смесью периодата натрия с хлоридом рутения до 5-замещенного 1,2,3-оксатиоазалидин-2,2-диоксида. Полученное
соединение раскрывали Ви-имидазолом в толуоле при нагревании, затем снимал Вос-защиту гидролизом в присутствии HBF4 [3] и получали ХИЖ-2 с суммарным выходом 38% на 5 стадий.
Р1СН,80С
Рисунок 3. Схема синтеза ХИЖ-2 Исходя из вышеуказанного, взяв за основу коммерчески доступные природные L-аминокислоты, мы разработали 4-хстадийную схему синтеза полупродуктов для получения хиральныхантиагрегантов и ХИЖ. Исследования проводили на
В
Н_Г\Г
восстанавливали бораном, который получили Ш57?мвзаимодействием боргидрида натрия с раствором йода, в ТГФ с высоким выходом по отработанным методикам [4]. ПолученныеL-аминоспирты конденсировали с уксусной кислотой в кипящем толуоле, с получением R-замещенных оксазолинов аналогично [5]с высоким выходом, 74 и 80% на L-Phe-olи L-Val-ol соответственно.
Далее полученные оксазолины раскрывали азолами в присутствии 1 молн. % ZnQ2, по методике, предложенной в статье наших авторов [6], с образованием 1-замещенных
азолилэтилацетамидов. Условия реакций сведены в таблицу 1. Полученные полупродукты в дальнейшем можно использовать как для синтеза антиагрегантов, так и для создания ХИЖ. Для получения ХИЖ, имидазольные производные 9 и11 могут проалкилированыбутилйодидом и отгидролизованы водным раствором тетрафторборной кислотой.
Для синтеза новых антиагрегантов необходимы гидрохлориды 1-замещенных азолилэтил аминов 1316, которые были получены гидролизом соответствующих ацетамидов 9-12 соляной кислотой в спирте. Результаты гидролиза также сведены в таблицу 2.
о
он
1-4
L-Phe и
Ь-Уа1.
L-Аминокислоты
он сн,соон
ТНР
й.
Вп 3 ¡-Рг 4
f
7-8 \
р:
Е
Вп 7 ¡-Рг 8
МП
А И101Ч
.гпа
МеШпд
11 Ь
о сн3 9-12
к ъ
Вп СН 9
Вп N 10
¡-Рг СН 11
¡-Рг N 12
НС[ сопс
г>НС( и-16
к ъ
Вп сн 13
Вп N 14
¡-Рг СН 15
¡-Рг N 16
Рисунок 4. Схема синтеза полупродуктов ХИЖ и потенциальных антиагрегантов
№ Я Z Время реакции, ч Температура бани, °С Выход, % Яг* а20с**
9 Вп СН 24 92 61 0,84 -84±1
10 Вп N 23 92 71 0,80 -2,8±1
11 ьРг СН 20 85 54 0,77 -10,5±1
12 ьРг N 21 83 65 0,73 -9,3±1
* ТСХ на П ТСХ-АФ-В-УФ, элюент хлороформ : метанол : толуол : водный аммиак-25: 15: 10: 1 ;** 5 мг/мл,СНС13
Таблица 2. Физико-химические 1-замещенных азолилэтил аминов
№ Я Z п Выход, % а20 * а л
13 Вп СН 1.1 91 -133±1
14 Вп N 0,97 95 -12,4±1
15 ьРг СН 0,98 92 -28,8±1
16 ьРг N 1,21 96 -18,6±1
*5 мг/мл, Н2О
Экспериментальная часть Фенилаланинол (5). Выход 75%; т. пл. 90-91°С;а20л-18±1° [1,2 мг/мл; 1МНС1]; ср.лит.[4] 72%; т. пл. 90-91°С; а20D -21±1° [1,2 мг/мл; 1МНС1]; :Н ЯМР (DMSO-d6, J (Гц)) 5 м.д.: 1,29 уш.с (2Н, Ж2), 2,402,47 дд (1Н, J3=8.1, J2=16.2, СНРЮ, 2,66-2,72 дд (1Н, J3=5.13, J2=18.3, СНРЮ, 2,80-2,90 м (1Н, СШН2), 3,16-3,23 дд (1Н, J3=6.60; J2=16.8, СНОН), 3,27-3,33 дд (1Н, J3=5.13, J2=15.3, СНОН). Валинол (6). Выход 70%; т. кип. 82°С/8 мм Щ ст.; а20D +10±1° [10 мг/мл; БЮН]; ср.лит.[4] 94%; 80°С /7 мм ^ст; а20D +17±1°; !Н ЯМР (DMSO- d6, J (Гц)) 5
м.д.: 0,82 д (3Н, J=7.3, СН3), 0,84 д (1Н, J=6.41, СН3), 1,55 м(1Н, СНГСН,)-), 2,40 м (1Н, СНКН9), 3,10-3,16 дд (1Н, J3=7.33, J2=17.5 СН2ОН), 3,34-3,39 дд (1Н, J3=4.4; J2=14.6, СН2ОН).
4- Бензил-2-метил-2-оксазолин (7). Выход 74%; т. кип. 68-71°С/0,2 мм Hg ст.; а20D-30±1° [3 мг/мл, СЖХ3]ср.лит[7]63-65°С /0,12 мм Hg ст.; -49,3° [3 мг/мл, СНОД; 1Н ЯМР (CDaз, J (Гц)) 5м.д.: 1.84 s (3Н, СН3), 2.62 - 2.69 dd (1Н, J3=7.3, J2=13.2, CНPh), 3.06 - 3.12 dd (1Н, J3=6.6, J2=13.9, CНPh), 3.94 t (1Н, J=8.7, СН2О), 4.18 t (1Н, J=8.8, СН2О), 4.31 - 4.42 т (1Н, СН№, 7.13 - 7.31 т (5Н, Ph).
4-Изопропил-2-метил-2-оксазолин (8). Выход 80%; т.кип. 110-115°С; а20о-71±1° [10 мг/мл; СНС1з]; ср.лит. [5],[8] 78%; т.кип. 112°С; а20D -94,2° [10 мг/мл; СНС1з]; :Н ЯМР (CDC1з, J (Гц)) 5 м.д.: 0,87 д (3Н, J=5.4 СН(СНз)2), 0,97 д (3Н, J=5.4 СЩСШ?), 1,70-1,73м (1Н, СН(СНз)2), 1,97 с (3Н, СНз), 3,9 д (2Н, J=8.05, СНО), 4,2 м (1Н, ЫСН).
Получение 1-замещенных 2-азол-1-ил этил ацетамидов
Эквимолярное количество оксазолина и азола сплавляют на масляной бане. Реакционную массу растворяют в метаноле, маточник упаривают, а остаток разделяют методом колоночной хроматографии, элюент
хлороформ:метанол:толуол:водный аммиак-
25:15:10:1.
^[1-Бензил-2—имидазол-1-ил-этил] ацетамид (9). 1НЯМР (CDaз, J (Гц)) 5м.д.: 1,88 с (3Н, СН3), 2,722,86 м (2Н, СНРЬ), 4,02-4,17 м (2Н, СН2Ы), 4,364,47 м (1Н, СНЫНСОСН3), 6,91 с (1Н , 1т), 6,98 с (1Н, 1т), 7,15-7,32 м (5Н, РЬ), 7,51 с (1Н,1т). N-1.1-Бензил-2-(1,2,4-триазол-1-ил-этил)] ацетамид (Ю^НЯМР (CDa3,J (Гц)) 5 м.д.: 1,96 с (3Н, СН3), 2,60-2,68 м (1Н, СНРЬ), 2,93-2,99 м (1Н, СНРЬ), 4,33-4,31 д (2Н, J=4.40, СН2Ы), 4,52-4,58 м (1Н Ж^НгРЬ), 7,18-7,36 м (5Н, Рь), 8,06с (1Н, Тга*), 8,33с (1Н, Т12).
*Триазол
N-[11-имидазол-1-ил метил)-3-метилбутил]
ацетамид (11). 1Н ЯМР (CDaз, ,J (Гц)) 5 м.д.: 0,97 с (6Н, СН3), 1,75-1,79 м (1Н, СН(СН3)2), 1,83 с (3Н, СН3), 4,02-4,17 м (2Н, СН2Ы), 4,29-4,31 м (1Н, СНШСОСШ, 6,91 с (1Н , 1т), 6,98 с (1Н, 1т), 7,51 с (1Н, 1т).
N-[11-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-3-метилбутил] ацетамид (12).1Н ЯМР ^СЬ, J (Гц)) 5 м.д.: 0,95 с (6Н, СН3), 1,80-1,83 м (1Н, СН(СН3)2),1,85 с (3Н, СН3) 3,58-3,78 м (2Н, СН2Ы), 4,49-4,52 м (3Н, ЫНС'ОС'На 7,92 с (1Н, Т12), 8,20 с (1Н, Tгz).
Получение гидрохлоридов N-[1-бензил-и 1— изопропил-2-((имидазол),(1,2,4-триазол) -1-ил)-этил]аминов
Полученные ацетамиды 7-10 растворяют в спирте, добавляют концентрированную соляную кислоту и кипятят 5-10 часов.
Гидрохлорид N-11-бензил-2—имидазол-1-ил-этил] амин (13). 1НЯМР (DMSO-d6, J (Гц)) 5м.д.:2,97-3,04 м (1Н,СН,РЬ), 3,15-3,22 дд (1Н, СН2РЬ), 4,06 уш.с (1Н, СНЫНА 4,46-4,65 м (1Н, 1т), 7,28-7,36 м (5Н, РЬ), 7,66 с (1Н, 1т), 9,24 с (1Н, 1т). Гидрохлорид N-[11-бензил-2-(1,2,4-триазол-1-ил-этил)] амин (14).1НЯМР ^СЬД (Гц)) 5 м.д.:,71-2,73 м (1Н, СН2РЬ), 3,25-2,28 м (1Н, СН2РЬ), 4,31-
4,33 м (1H , CHNH2), 4,54-4,57 д (2H, J=4.40; CH2N), 5,11-5,29 уш.с (1H, NH2), 7,32-7,35 м (5H, Ph), 8,69c (1H, Trz), 8,73c (1H, Trz).
Гидрохлорид ^[1-имидазол-1-ил метил)-3-метилбутил] амин (15). 'НЯМР (CDCl3,J (Гц)) 5 м.д.: 0,96 с (6H, CH3 ), 1,75-1,79 м (1H, СШС^Ы, 4,02-4,17 м (2H, CH2N), 4,29-4,31 м (1H, CHNH2), 5,11-5,34 уш.с (1H, NH2), 6,91 c (1H , Im), 6,98 c (1H, Im), 7,51 c (1H, Im)
Гидрохлорид N-[.1-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-3-метилбутил] амин (16). 'H ЯМР (CDCI3J (Гц)) 5 м.д.: 1,01 с (6H, CH3), 1,80-1,83 м (1H, СН^ША 3,58-3,78 м (2Н, J=4,40, CHN), 4,49-4,52 м (1Н, CHNH2), 7,92 c (1Н, Trz), 8,20 с (1Н, Trz)
Список литературы
1. Пат. 2339625 РФ МКИ C07D 233/61. Замещенные ^[ю-азол-1-ил)алкил]-бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения. / Попков С.В., Скворцова М.Н., Зайцева А.Г., Малинин А.В. -Заявл. 02.11.2006, опубл. 27.11.2008, Бюл. изобр. №. 33.
2. LuoS. Synthesisandpropertiesofnovelchiral-amine-functionalizedionicliquids/ S.Luo, D. Xu, H. Yue, L. Wang// TetrahedronAsym.-2006.-Vol. 17, № 13. -P. 2028-203.
3. Zhang L. Combinatorial synthesis of functionalized chiral and doubly chiral ionic liquids and their applications as asymmetric covalent/non-covalent bifunctional organocatalysts/ L. Zhang, S. Luo, X. Mi, S. Liu//Org. Biomol. Chem.-2010.-Vol. 49, No.5. -P. 2360-2371.
4. McKennon, M. A Convenient reduction of amino acids and their derivatives/ M. McKennon, A. Meyers// J. Org. Chem.- 1993.-Vol.58, No.13.-P. 3568-3571.
5. Пат. US 6900313 (США), МКИ C07D 277/04. Chiral ionic liquids./ P. Wasserscheid, W. Keim / INFI. -Заяв. -29.01.2001; -опубл.-31.05.2005.
6. ПопковС.В. Новыйметодсинтеза 2-(азол-1-ил)этанаминовпутемалкилированияазолов 2-алкил-4,5-дигидрооксазолами./ПопковС.В., СкворцоваМ.Н.//Изв. АН. Сер.хим., 2006, № 10, с. 1781-1784.
7. KamataK. An Efficient and Versatile Method for the Synthesis of Optically Active 2-Oxazolines: An Acid-catalyzed Condensation of Ortho Esters with Amino Alcohols / K. Kamata, I. Agata // J. Org. Chem. - 1998. Vol. 63, No. 9, - P. 3113 - 31169.
8. Aitken R.A. Synthesis and oxidation of chiral 2-thiazolines, (4,5-dihydro-1,3-thiazoles)/ R.A. Aitken, D.P. Armstrong//J. Chem. Soc., Perkin Trans.-1997. Vol. 1, -P. 935-943.
