УДК 66.095.3:547.792'497.1'292 Г. В. Цаплин, С. В. Попков*
ФГБОУ ВО Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20, корп. 2
* e-mail: popkovsv@rctu.ru
СИНТЕЗ ^-(БЕНЗИЛ) и ^-(ЦИКЛОГЕКСИЛ) - N1- (1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ-АЦЕТИЛ)ТИОСЕМИКАРБАЗИДОВ И ПРОДУКТОВ ЦИКЛОКОНДЕНСАЦИИ В КИСЛОЙ И ОСНОВНОЙ СРЕДЕ
Ацилированием 2-(1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразида циклогексилтиоизоцианатом и бензилтиоизоцианатом, с высоким выходом получают М4-(бензил)- и М4(циклогексил)-М1-(1,2,4-триазол-1-илацетил)тиосемикарбазиды. Конденсацией М4-замещенных М1-(1,2,4-триазолилацетил)тиосемикарбазидов в щелочных условиях получают М4-(бензил)- и М4-(циклогексил)-5-(1,2,4-триазол-1илметил)-1,2,4-триазол-3-тионы, а в кислой среде - М4-(бензил)-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)- 1,3,4-тиадиазол-2-амин.
Ключевые слова: конденсация; 1,3,4-тиадиазол-2-амин; тиосемикарбазид; 1,2,4-триазол-3-тион; 1,2,4-триазол; 2-(1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразид
Современное обеспечение населения продуктами сельского хозяйства невозможно без средств защиты растений, в частности -фунгицидов. Значительную долю рынка фунгицидных препаратов составляют производные 1,2,4-триазола и имидазола, проявляющие системные свойства, по механизму действия, относящиеся к классу ингибиторов биосинтеза стероидов.
Синтез новых высокоэффективных фунгицидов является актуальной задачей ввиду необходимости борьбы с резистентными штаммами патогенных грибов. В практике широко применяются производные содержащие 1,2,4-
триазолилметильный фрагмент, связанный с гетероциклами, например бромоконазол, дифеноконазол (1), и др.
В литературе широко представлены соединения содержащие 1,2,4-триазол-3-тионное ядро, с разнообразной биологической активностью, например, антибактериальной (соединение (2) [1]). 1,3,4-Тиадиазол-2-аминый фрагмент входит в состав, такого широко применяемого в лечебной
практике сульфаниламидного антибиотика, как этазол (3). По фунгицидной активности 5-(1,2,4-триазол-1-илметил)- 1,3,4-тиадиазол-2-амин (4) близок к гризофульвину, подавляя при концентрации 100 ррт рост С. аШсат, А. niger, Я. огухае.\2] (Рис.1) В качестве гербицида нашел применение тиазафлурон (5), представляющий собой мочевину- производное 1,3,4-тиадиазол-2-амина.
Исходный 1,2,4-триазол-1-илцетигидразид был синтезирован по известной методике [3]. Его ацилирование бензилтиоизоцианатом или циклогексилтиоизоцианатом проводят в
абсолютном этаноле при кипячении в течение 6 ч., получают осадки с высоким выходом 93 и 91% соответственно. Стоит отметить, что заметно отличается т.пл. соединения 7 от приведенной в литературе [4]. В отличие от польских авторов, сплавлявших реагенты, предложен способ конденсации в кипящем этаноле, что позволяет увеличить выход К4-циклогексил и №-бензил тиосемикарбазидов на 24 и 33% соответственно.
VSN
Г
iY
/=Ы NH
О 2
I -NH „
N^r 4 N ^
L /N
-N N__
■ ij
^ NH2
4
.NH N-
-N F
Рис.1. Гетероциклические соединения проявляющие фунгицидные, антибактериальные и гербицидные
свойства
N' |
6
NH
-nh2
°
EtOH, i
7,8
fN^Y
A.
NH ,R
NH NH
= N O
R=C6H5CH2,c-C6H11
Рис. 2. Синтез ^-(бензил)- и N4(циклогексил)-N1-(1,2,4-триазол-1-илацетил)тиосемикарбазидов
°
Cl
h,C
CH
3
F
S
F
HC
3
Cl
NH
5
3
1
Таблица 1. Выход и физико-химические свойства ^-(бензил)- и ^(циклогексил)-^-(1,2,4-триазол-1-_илацетил)тиосемикарбазидов
Соединение Я Выход,% Т.пл., °С
7 СбН5СН2 93%(ср. с лит. [5] 90) 177-180(ср. с лит. [5] 182-184)
8 с-СбНп 91% 222-225
_Таблица 2. 1Н ЯМР -спектры ^-(бензил)- и ^(циклогексил)-^-(1,2,4-триазол-1-илацетил)тиосемикарбазидов
Соединение_Данные 'Н ЯМР-спектроскопии, (5, м.д.; I, Гц, в dб-DMSO)_
7 Смесь конформеров А:Б=5:1. 4.77 д (2Н, СН2СбН5, 13=8.1), 5.00 с (2Н, СЩЧ, А) 5.02 с (2Н,СЩЧ, Б), 7.25-7.36 м (5Н, С2Н, С3Н, С5Н, СбНРЬ), 8.0 с (1Н, С3НТг2, А), 8.33 с (1Н, С3НТг2,Б), 8.43 с (1Н, С5НТг2, Б) 8.53 с (1Н, С5НТг2,А), 8.65 уш. с ^МНСН2СбН5, А),' 9.07 ущ. с. ^МНСН^^Б), 9.54 с (1Н, ШС^)]МНСН2А), 9.64 с (1Н, МНО^)МНСН2Б), 9.77 с (1Н, С(0)ЫНЫН. Б).10.33 с (1Н,
_С(0)МНМН,А).'_'_
8 Смесь конформеров А:Б=8:1. 1.20 м (5Н, СНСНа2®/, СН3), 1.55-1.9 м (5Н, СНСН23СН24, СН3), 4.10 уш.с. (1Н, СНСН2СН2), 4.98 с (2Н, СН2^, 7.б4 уш.с. (1Н, МНСН2СбН5, А) 7.97 с (1Н, С3НТг2, Б) 8.01 с (1Н, С5НТг2, А), 8.19 ущ.с. (1Н, МНСН2СбН5, Б), 8.42 с (1Н, С3НТг2, Б) 8.54 с (1Н, С3НТг2,А), 9.29 уш.с. (1Н, Ы^, А), 9.37 уш.с. (1Н, Ы^, Б), 9.58 уш.с. (1Н, ]МНС0, Б), 10.20 уш.с. (1Н,
_МНСО, А)._
Циклоконденсацию
N4-(бензил)-
и
N4(циклогексил)-N1 -(1,2,4-триазол-1-илацетил)тиосемикарбазидов в целевые 1,2,4-триазол-3-тионы проводили в присутствии основания, 0,5 М гидроксида натрия при кипячении в течение 3 ч., с последующим подкислением 1 М соляной кислотой до рН=6 (Рис.3). При подкислении, образуются осадки целевых продуктов с выходом 91,2 и 98% соответственно.
Полученные 4,5-замещенные-1,2,4-триазол-3-тионы могут существовать в другой прототропной таутомерной форме 4,5-дизамещенных-1,2,4-триазол-3-тиолов. Как следует из данных :Н-ЯМР спектроскопии соединения 3 и 4 в dб-ДМСО присутствуют в виде тионов, сигналы NH протонов наблюдаются в слабом поле при 14,0 и 13,8 м.д. соответственно. Но квантово-химический расчет в пакете программы НурегСЬеш 8.35 методом РМ3 показал, что, например, АНТ тиольной формы выгоднее тионной формы соединений 9 и 10 на
Б
N4-
1)№ОН, Д
ыи
ыи
34,64 кДж/моль и 35,32 кДж/моль соответственно. В статье [6] установлено с помощью РСА, что близкий аналог 5-(2-фенилбензимидазол-1-илметил)-4-метил-1,2,4-триазол-3-тион существует в кристаллах в форме тиона. Это не совпадает с результатами проведенных нами квантово-химических расчетов для вышеуказанной структуры: тиольная форма стабильнее тионной на АН|=5,173 кДж/моль.
Циклоконденсацию ^-(бензил) и (циклогексил)-Ы4-(1,2,4-триазол-1-илацетил)-тиосемикарбазидов в К-(бензил)- и N (циклогексил)-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)- 1,3,4-тиадиазол-2-амины проводили в 3,5 кратном избытке конц. серной кислоты, в течение 10 ч., затем реакционную массу подщелачивали аммиачной водой до рН=8 (Рис.3.) Выпавший осадок отфильтровывали и получали амины 11 и 12 с выходами 72%(ср. с лит. [5] 57%) и 93% соответственно.
к I
БИ
// н 1Г
N
О
7,8
2) НС1, рН=б
1) H2S04 2) МН3*Н20~
у-
N — N
9,10
1М-
К-С6И5ОИ2,о-С6И 11
N
11,12
N
N
к
ыи
Рис. 3. Циклизация N4-(бензил)- и N4(циклогексил)-N1-(1,2,4-триазол-1-илацетил)тиосемикарбазидов в щелочной и
кислой среде.
Таблица 3. Выход и физико-химические свойства ^-(бензил) и ^-(циклогексил)-5-(1,2,4-триазол-1илметил)-1,2,4-
триазол-3-тионов
Соединение Я Выход,% Т.пл., °С
9 СбН5СН2 91,2%(ср. с лит. [5] 208-211(ср. с лит. [5] 208-211)
9б)
10 с-СбНп 98% (ср.с лит [4]) 235-236 (ср. с лит. [4])
Б
_Таблица 4. . 'H ЯМР-спектры ^-(бензил) и N4-(циклогексил)-5-(l,2,4-триазол-1илметил)-l,2,4-триазол-3-тионов
Соединение_Данные 1Н ЯМР-спектроскопии, (5, м.д.; J, Гц, в d6-DMSO)_
9 5.32 c (2H, CH2C6H5), 5.54 с (2H, CH2N), 7.145 д (2Н, С3Н, С5Н, J3=8.1), 7.30 д (3H, C2H, C4H,C6HAr, _J3= 6.6), 7.9 с (1Н, C3HTrz),8.52 c (1H, C5HTrz ), 14.03 с (1Н, NH)._
10 1.24 м (3H, 3CHцИKЛогексил), 1.53 м (3H, 3CHциклогексил), 1.76 м (2Н, CHe2CHe6), 2.31 м (2H, CHa2CHa6), 4.35 м (1Н, CHCH22), 5.72 c (2H, CH2N ), 8.04 с (1Н, C3Trz), 8.72 c (1H, C5Trz), 13,77 c (1H,
_NH) '_
Таблица 4. . 'H ЯМР-спектры и физико-химические свойства N-^ензил) и ^(циклогексил)-5-(1,2,4-триазол-_1илметил)-1,3,4-тиадиазол-2-аминов
Cоеди- Т.пл., °C
нение
Данные 1Н ЯМР-спектроскопии, (5, м.д.; J, Гц, в d6-DMSO)
11 4.5 д (2H, CH2N, J3=5.13), 5.69 с (2H, CHaC6H5), 7,2-7.4 м (5H, CHAr), 8.1 с 119-121(ср. с _(1Н, C5HTrz), 8.34 уш.с. (1H, NHCH2), 8.69 с (1Н, C3HTrz)_лит. [51 212-219)
12 1.0-1.45 м ^^Ш^кл™), 15-1.75 м (3H, 5ШцВкШЯ.Ш[сиЛ),1.8-2.0 м (2H, 164-166 2ШцВк,огексш,), 3.47 уш.с. (1H, CHCH22), 5.67 c (2H, (CHN), 7.7 д (1H,
_NHCH), 8.1 с (1Н, C5HTrz), 8.69 с (1Н, C3HTrz)_
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ (научный проект № 15-29-05828 офим).
Цаплин Григорий Валерьевич студент группы О-48 кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия.
Попков Сергей Владимирович к.х. н., доцент, заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия.
Литература
1. Bayrak H., Demirbas A., Demirbas N., Karaoglu S.A. Synthesis of some new 1,2,4-triazoles starting from isonicotinic acid hydrazide and evaluation of their antimicrobial activities // Eur. J. Med. Chem.- 2009. - Vol. 44. - P. 4362-4366.
2. Srivastava S.K., Srivastava S. D. Synthethis of new 1,2,4-triazolo-thiadiazoles and its 2-oxoazetidines as antimicrobial, anticonvulsant and anti-inflammatory agents // Ind. J. Chem. - 2002. - Vol. 41 B. - P. 2357-2363.
3. Попков C.B., Алексеенко А.Л., Тихомиров Д.С Cинтез, строение и фунгицидная активность замещенных ^-фенилалкилиден-2-(азол-1-ил)ацетгидразидов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т. 50, В. 6. - C. 98-101.
4. Dobosz M., Sikorska M. The reactions of cyclization of thiosemicarbazide deriveties with 1,2,4-triazole system // Acta Pol. Pharm. - 1994. - Vol. 51, № 4-5. - P.369-376.
5. Чурилов И.С, Попков C.B., Гришина А.А., Чембарова Е.В. Cинтез 5-азолилалкил-1,2,4-триазол-3-тиолов и их производных на основе азолилалкановых кислот //Успехи в химии и хим. технологии: сб. науч. тр. Том XXI. № 7(75), М.: РХТУ им. Д. И. Менделеева. - 2007. - C. 15-17.
6. Kus K., Gulgun A., Suheyla O. Synthesis and antioxidant properties of novel N-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine
and 4-methyl-2H-1,2,4-triazole-3(4H)-thione derivatives of benzimidazole class// Bioorganic & Med. Chem.-2008. - Vol.16. - P. 4294-4303.
Tsaplin Grigory Valer 'evich, Popkov Sergey Vladimirovich*
D. Mendeleyev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia * e-mail: popkovsv@rctu.ru
THE SYNTHESIS OF N4-(BENZYL) AND N4-(CYCLOHEXYL)-N1-(1,2,4-TRIAZOL-1-YLACETYL)-THIOSEMICARBAZIDES AND PRODUCTS OF CONDENSATION IN ACIDIC AND BASIC CONDITIONS
Abstract
N4-( benzyl)- and N4(cyclohexyl)-N1-(1,2,4-triazole-1-ylacetyl)thiosemicarbazides have been synthesized with high yield by acylation of 2-(1,2,4-triazol-1-yl)acetohydrazide by cyclohexyl isothiocyanate or benzyl isothiocyanate. N4-Substituted-N1-(1,2,4-triazole-1-ylacetyl)thiosemicarbazides have been condensated in basic conditions to N4-substituted-5-(1,2,4-triazole-1ylmethyl)-1,2,4-triazole-3-thions. The condensation of N4-(benzyl)-N1-(1,2,4-triazole-1-ylacetyl)thiosemicarbazide in acidic conditions has resulted to N4-(benzyl)-5-(1,2,4-triazole-1ylmethyl)-1,3,4-thiadiazole-2-amine.
Key words: condensation; 1,3,4-thiadiazole-2-amine; thiosemicarbazide, 1,2,4-triazole-3-thione; 2-(1,2,4-triazol-1-yl)acetohydrazide 1,2,4-triazol