CC BY
61
УДК 547.793'79.1'551.5
Г. В. Цаплин1, И. С. Чурилов1, С. В. Попков1*, А.А. Николин2
ФГБОУ ВПО Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20, корп. 2
ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва, Россия
117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1. * e-mail: [email protected]
СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 5-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)-^ФЕНИЛ-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛ-2-АМИНОВ
Ацилированием 2-(1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразида арилизоцианатами, с последующей конденсацией промежуточных N1- [2-(1,2,4-триазол-1ил)ацетил]-Ы4-арилсемикарбазидов, синтезирован ряд замещенных N-фенил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-аминов.
Ключевые слова: конденсация, 1,3,4-оксадиазол-2-амин, семикарбазид, 1,2,4-триазол, 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-ацетгидразид
Обеспечение населения России безопасными продуктами питания невозможно без применения в сельском хозяйстве химических средств защиты растений, в частности - фунгицидов. Преобладающую долю на рынке фунгицидных препаратов составляют ингибиторы биосинтеза стероидов ряда 1,2,4-триазола и имидазола, проявляющие системные свойства. Как известно, эволюция микроорганизмов опережает ход технического прогресса, возникают штаммы резистентных патогенных грибов, устойчивых к часто используемым агрохимическим препаратам, поэтому, создание новых соединений, обладающих высокой фунгицидной активностью, является актуальной задачей.
С этой целью для синтеза и последующего поиска фунгитоксичных препаратов были выбраны бигетероциклические соединения, одновременно включающие в свой состав 1,2,4-триазольный и 1,3,4-оксодиазольный циклы.
Многие применяемые фунгициды включают в свой состав триазолилметильный фрагмент, связанный с кислородсодержащими
гетероциклами: диоксоланом,
тетрагидрофураном, оксираном, как, например, дифеноконазол (1), бромуконазол (2), эпоксиконазол (3)1.
С другой стороны, установлено, что 5-(1-метил-5 -нитроимидазол-2-ил)-1,3,4-оксодиазол-2-амин (4), действуя в качестве антимикотика, предотвращает гибель мышей, зараженных Cryptococcus neoformans2. Обнаружены антимикробные свойства у К-бутил-5-(2-метилбенз-имидазол-1 -илметил)-1,3,4-оксодиазол-2-амина (5), подавляющего развитие Escherichia coli и Candida albicans при МИК <50 и <100 мкг/мл соответственно3 (Рис.1).
В качестве ключевого исходного реагента использовали 2-(1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразид, полученный по известной двухстадийной методике из доступного сырья4.
cl-
11 о
о' -o n ^
VJ
5 М
Рис. 1. Фунгицидные препараты и соединения Метиловый эфир триазолилуксусной кислоты синтезировали алкилированием 1,2,4-триазола метилхлорацетатом в присутствии карбоната калия, выступающего в качестве основания, в ацетонитриле. После кипячения реакционной смеси на протяжении 5 ч и перегонки в вакууме масляного насоса получали метил 2-(1,2,4-триазол-1-ил)ацетат (6) с выходом 57% (т. кип. 94-110оС / 0.15 Торр).
При взаимодействии триазолилацетата 6 с гидра-зин гидратом в кипящем абсолютном этаноле в течение 6 ч получали 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-ацетгидразид (7) с выходом 78% (т. пл. 115116 оС) (Рис. 2).
Ацилирование триазолилацетгидразида 7 арилизоцианатами в смеси абсолютных растворителей ацетонитрил-тетрагидрофуран протекает быстро с образованием осадка К4-арил-№-[2-(1,2,4-три-азол-1ил)ацетил]семикарбазидов (8а-г). После кипячения в смесевом растворителе в
4
течение 1 ч получали семикарбазиды 8 с высоким выходом от 79 до 95 %. Применение смеси растворителей связано со сравнительно невысокой растворимостью исходного ацетгидразида 7 в чистом ацетонитриле (Рис. 3).
Ст+ог0^
К2С03 __ СН3СК, А
0 ЕЮН, А О
6 7
Рис. 2. Схема синтеза 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-ацетгидразида
N. КНКН
0
КСО
СН3С№ШР, А
0
1 -Ш КН
0
8а-г
2) КНз - Н20, 0оС Л ^ \Г )
к 1) Н2804
9а-г
где 8, 9 а-г а - Н, б - 4-С1, в- 4-Вг, г - 3-№Э2 Рис. 3. Схема синтеза ^арил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-аминов
Таблица 1.
Выход и физико-химические свойства ^-арил-^-[2-
Соединение Я Выход, % Т. пл., оС
8а Н 84 203-205
8б 4-С1 84 225-227
8в 4-Вг 95 241-244
8г 3-Ш2 79 181-183
В 1Н ЯМР-спектрах соединений 8а-г сигнал протонов метиленовой группы наблюдается в виде двух синглетов в диапазоне 5.01-5.07 м.д. Семикарбазиды 8а-г в растворе d6-DMS0 существуют в виде двух конформеров, образование которых обусловлено затруднением вращения вокруг связи ^-К4. При этом образование £-конформера энергетически более выгодно на 5,05 кДж/моль, по сравнению с X-конформером, как следует из квантово-химических расчетов методом РМ3.
Циклоконденсацию №-ацил-К4-арилсеми-карбазидов 8 в целевые 1,3,4-оксадиазол-2-амины 9, протекающую в присутствии кислот, первоначально опробовали на примере получения К4-(4-бромфенил)семикарбазида 8в.
Взаимодействие проводили в полифосфорной кислоте, одновременно выступающей, как в качестве катализатора, так и водоотнимающего агента при нагревании до 130оС в течение 4 ч.
Таблица 2.
1Н ЯМР-спектры N4-арил-N1-[2-(1,2,4-триазол-
_1ил)ацетил] семикарбазидов 8а-г
Соеди Данные 1Н ЯМР-спектроскопии -нение_(5, м.д.; I, Гц, в d6-DMS0)_
8а 5.01 с (2Н, СН2), 6.96 т (1Н, С4Н дт, Р=7.3),7.26 т (2Н, С3Н,С5Ндг, Р=7.3), 7.44 д (2Н, С2Н,С6Ндг, Р=8.1), 7.99 с (1Н, С3Нтге), 8.24 с (1Н, С(0)КНАг), 8.53 с (1Н, С5Нтгz), 8.76 с (1Н, КНС(0)), 10.18 уш. с (Н; С(0)КНКН).
8б 5.01 с (2Н, СН2), 7.31 д (2Н, С3Н,С5Ндг, 13=8.8), 7.49 д (2Н, С2Н,С6Ндг, Р=8.8), 7.99 с (1Н, С3Нтгz), 8.35 с (1Н, С(0)КНАг), 8.54 с (1Н, С5Нтгz), 8.93 с (1Н, КНС(0)), 10.20 уш. с (Н; С(0)КНКН).
8в 5.00 с (2Н, СН2), 7.42 с (4Н, Аг), 7.97 с (1Н, С3Нтгz), 8.53 с (2Н, КНС(0)КНАг), 8.95 с (1Н, С5Нтгz), 10.22 уш. с (Н; С(0)КНКН).
8г *Еконф.^конф =91:9. 5.07 с (2Н, СН2, Еконф). 5.12 с (2Н, СН2, 2Конф), 7.58 т (1Н, С5Ндг, Р=8.1), 7.81 д (2Н, С4Н,С6Ндг, Р=7.52), 7.99 с (1Н, С3Нтгz), 8.49 с (1H,С2НAг), 8.54 с (1Н, С5Нтгz), 8.63 уш. с (1Н, КНС(0)КНАг), 9.35 с (1Н, _КНСюкыАг), 10.23 (1Н, СЮЖНКН).
*приведены характеристики, как основного, так и минорного конформеров, в остальных случаях приводятся сигналы основного конформера
После нейтрализации реакционной массы смесью аммиачной воды и льда, удалось выделить только 4-броманилин, идентичный с образцом сравнения. В таких жестких условиях, вероятно, происходит полная деструкция исходного или целевого соединений. Циклоконденсация в концентрированной серной кислоте при комнатной температуре протекает за 20 мин и после нейтрализации реакционной массы смесью аммиачной воды и льда приводит к образованию К-(4-бромфенил)-5 -(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина 9в с выходом 78%.
Аналогичным образом были получены другие К-арил-5-(1,2,4-триазол-1 -илметил)- 1,3,4-окса-диазол-2-амины 9а,в,г с выходом от 65 до 90%.
Таблица 3.
Выход и физико-химические свойства ^арил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-аминов 9а-г
Соединение Я Выход, % Т. пл., оС
9а Н 65 269-271
9в 4-Вг 78 223-225
9г 3-Ш2 90 158-161
В 1Н ЯМР-спектрах соединений 9а-г сигнал протонов метиленовой группы наблюдается в виде двух близких синглетов в диапазоне 5.01-5.07 м.д. Оксадиазол-2-амины 9а-г в растворе d6-DMS0 существуют в виде двух прототропных таутомеров, обусловленных миграцией протона от Ы-экзо- к #-энЭоциклическому атому. При этом образование амино-формы энергетически более
+
7
выгодно, по сравнению с имино-формой (квантово-химические расчеты методом РМ3).
Таблица 4.
^ ЯМР-спектры ^арил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-
_1,3,4-оксадиазол-2-аминов 9а-г
Соеди Данные 1Н ЯМР-спектроскопии
-нение_(5, м.д.; I, Гц, в d6-DMSO)_
9а *5.01 с (2Н, СН2, амино); 5.11 (2Н, СН2, имино), 7.26 т (1Н, С4Нрь, Р =7.3),7.38 т (2Н, С3Н, С5Нрь, I3 =7.3), 7.48 д (2Н, _С2Н,С6Ндг, Р=7.3), 7.98 с (1Н, С3Нтrz),
8.54с (1Н, С5Нт^), 8.80 уш. с (1Н, КН, имино), 8.85 уш. с (1Н, КН, амино).
9в 5.03 с (2Н, СН2), 7.42 с (4Н, Аг), 7.97 с (1Н, С3Нтге), 8.56 с (1Н, С5Нтrz), 8.97 с (1Н, КН).
9г 5.07 с (2Н, СН2), 7.58 т (1Н, С5Наг, Р=8.1), 7.81 д (2Н, С4Н,С6Наг, 13=7.5), 7.99 с (1Н, С3Нтге), 8.49 с (1Н, С2Наг), _9.45 с (1Н, КН)._
* приведены характеристики как амино-формы, так и имино-формы (для 9а амино-: имино- = 74:26), во всех остальных случаях приведены характеристики только основной амино-формы
Цаплин Григорий Валерьевич студент группы О-28 кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия.
Чурилов Игорь Сергеевич к.х.н., ассистент кафедры химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия.
Попков Сергей Владимирович к.х.н., доцент, заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия.
Николин Алексей Александрович к.х.н., преподаватель кафедры химии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия.
Литература
4. Kuck K.H., Vors J-P. 17. Sterol biosynthesis inhibitors /In: Modern Crop Protection Compounds Vol. 2. / Ed. W. Kramer et al. - Weinhaim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. -2012. - P. 605-650.
5. Пат. US 3608082 (США). МКИ А61К 27/00. Method of treating fungus infections with 2-amino-5-(1-metihyl-5-nitro-2-imidazol)-1.3.4-oxadiazole./ G. S. Redin. -Заявл.-23.06.69., опубл.-21.09.71. // Chem. Abstr., 1972, 76, 23951u.
6. Habib N. S., Soliman R., Ashour F. A., El-Taiebi M. Synthesis and antimicrobial testing of novel oxadiazolylbenzimidazole derivatives // Pharmazie - 1997. - Vol. 52, N. 10. - P. 746 - 749.
7. Попков С.В., Алексеенко А.Л., Тихомиров Д.С. Синтез, строение и фунгицидная активность замещенных №-фенилалкилиден-2-(азол-1-ил)ацетгидразидов. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т. 50, В. 6. - С. 98-101.
Tsaplin Grigory Valer'evich, Churilov Igor Sergeevich, Popkov Sergey Vladimirovich*, Nikolin Aleksey Aleksandrovich
D. Mendeleyev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia * e-mail: [email protected]
THE SYNTHESIS OF SUBSTITUTED N-PHENYL-5-(1,2,4-TRIAZOL-1-YLMETHYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2-AMINES
Abstract
The substituted N-phenyl-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amines have been synthesized by acylation of 2-(1,2,4-triazol-1-yl)acetohydrazide with phenylisocyanates and following condensation - dehydratation of intermediate N1- [2-(1,2,4-triazol-1-yl)acetyl]-N4-arylsemicarbazides.
Key words: condensation, 1,3,4-oxadiazole-2-amine, semicarbazide, 1,2,4-triazol, 2-(1,2,4-triazol-1-yl)acetohydrazide
