CC BY
43
ХИМИЯ
УДК 547.652:9.656
ПЕРЕГРУППИРОВКА ДИМРОТА В РЯДУ ТИЕНО-, ПИРОЛЛО-И ФУРАНО [1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-С]ПИРИМИДИНОВ
© 2006 г Е.В. Воробьев, В.В. Красников, В.В. Межерицкий
The dependence of Dimroth rearrangement for pyrimidotriazoles upon substitutes in rings of triazole and pyrimidine rings have been studied.
Перегруппировка Димрота является одним из важнейших и наиболее характерных свойств пиримидотриазолов, так как иллюстрирует устойчивость сопряженных пиримидиновой и триазольной систем в общем случае в зависимости от модификации триазольного цикла. Так, во всех случаях указывается на то, что [1,5-c] изомеры более устойчивы, чем [4,3-c], что объясняется большей термодинамической стабильностью первых [1].
Кроме того, неоднократно отмечено, что на протекание перегруппировки оказывает значительное влияние рН раствора [2, 3]. В зависимости от конкретных веществ указывается на протекание перегруппировки либо в кислой, либо в щелочной, либо в обеих средах.
Другим фактором, менее изученным является наличие заместителей [4], влияющих на протекание перегруппировки, что и стало объектом наших исследований. В качестве модельных соединений нами были выбраны аминоимины I и гидразины II. Соединение I используется как для синтеза соединений III (путь 1), так и для получения гидразинопроизводного II. Аминоимины I и гидразины II нагревали в хлорбензоле с хлорангидри-дами кислот в присутствии каталитических количеств ДМФА. В результате получены изомеры, отличающиеся модификацией триазольного цикла. В случае аминоиминов I реакция протекала гладко и однозначно приводила к продукту III. Однако при ацилировании гидразинов II в зависимости от R, входящего в состав хлоангидрида, а также гетероцикла, аннелиро-ванного к пиримидиновому циклу, получался либо продукт IV (путь 3), либо соединение III (путь 2) (т.е. наблюдалась перегруппировка в услови-
R
R
n^^triazolo^^-^pyrimidme
[1,2,4]triazolo[1,5-с]pyrimidine
ях реакции). В случае тиенопиримидогидразинов (II, X = S) продукт IV удалось получить для R = CH3, тогда как начиная с R = Et и далее происходила перегруппировка в условиях реакции в изомерное соединение III. При взаимодействии пирролопиримидогидразинов (II, X = N-Bn) с хло-рангидридами кислот [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидины IV удалось выделить для метильного и этильного заместителя, а следующий, пропильный заместитель уже приводил к продукту III. Для фуранопиримидогидрази-нов (II, X = O) образование продукта III в ходе реакции имело место только в случае объемного заместителя - 4-метил-1Н-инден-1,3(2Н)-диона. Однако при нагревании в течение нескольких часов в водноспиртовом растворе щелочи все [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидины IV претерпевали перегруппировку Димрота в соединения III (путь 4).
nh
nh2
RCOCl
1
nh2
hn ^^ 2
IIIa-p
EtOH/H2O NaOH
II
X = S, -R1-R1- = -(CH2)4 (IVa) R = -CH3, (IIIa) R = -CH3, (IIIb) R = -C2H5, (IIIc) R = -C3H7, (IIId) R = -C4H9, (IIIe) R = -CH2-фталаил,
X = N-Bn, R1 = -CH3 (IVj) R = -CH3, (IIIj) R = -CH3, (IVk) R = -C2H5, (IIIk) R = -C2H5, (IIIf) R = -C3H7, (IIIg) R = -C4H9, (IIIi) R = -CH2-фталаил,
IVa,j,k,l,m,n,o
X = O, R1 = -Ph (IVl) R = -CH3, (IIIl) R = -CH3, (IVm) R = -C2H5 (IIIm) R = -C2H5, (IVn) R = -C3H7, (IIIn) R = -C3H7, (IVo) R = -C4H9, (IIIo) R = -C4H9, (IIIp) R = -Ш2-фталаил
С одной стороны, движущей силой перегруппировки IV ^ III является стерическое влияние объёмных заместителей в триазольном цикле, с дру-
r
r
r
I
4
r
RCOCl R1
r
3
гои - на легкость протекания перегруппировки влияет цикл, содержащий гетероатом (S, N, O). Однако тот факт, что в основной среде перегруппировка все-таки проходит для всех случаев, говорит о том, что возможность выделения соединений IV обусловлена не большей термодинамической стабильностью по сравнению с [1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидинов, а высоким энергетическим барьером перегруппировки в условиях реакции, который снижается и может быть преодолен в основной среде.
Спектры ЯМР 1H регистрировали на приборах «Bruker DPX-250». ИК-спектры сняты на спектрометре «Specord IR-75» в вазелиновом масле. Масс-спектры получены на приборе «Finigan Mat Incos 50». Хроматогра-фическую очистку соединений проводили на окиси алюминия, элюент -хлороформ.
Общая методика получения соединений III и IV (для методов 1, 2, 3)
Суспензию 0,01 моль исходной кислоты, 0,72 мл (0,01 моль) тионила, и каталитического количества ДМФА кипятили в 20 мл хлорбензола до прекращения выделения HCl. Добавляли аминоимин - метод 1 (гидразин -метод 2, 3). Кипятили реакционную смесь в течение 4 ч. Экстрагировали хлороформом (20 мл) и водным раствором аммиака (15%-й раствор, 20 мл) 3 раза. Очищали хроматографированием на колонке (CH3Cl/Al2O3). Перекристаллизовали из этилового спирта. Отфильтровывали, промывали этанолом.
Общая методика получения соединений III (для метода 4)
0,01 моль соединения IV кипятили в течение 48 ч в водно спиртовом растворе 25 мл воды, 25 мл этилового спирта в присутствии 10 мг NaOH. Упаривали досуха и добавляли 25 мл этилового спирта. Через 12 ч осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром.
8,9,10,11-тетрагидро-2-метил-бензо[4,5]тиено[3,2-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин (IIIa). Выход 1,66 г (68 %) - метод 1, 1,76 г (72 %) - метод 4, t пл. 160-162 °C. Найдено (%): C 58,92; H 4,94; N 22,91; S 13,14, C12H12N4S. Вычислено (%): C 59,02; H 4,92; N 22,95; S 13,11. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 5, м.д., J / Гц): 1,97 м (4H, CH2), 2,68 c (3H, CH3), 2,95 т (2H, CH2, J = 5,5), 3,20 т (2H, CH2, J = 6,0), 9,07 с (1H, CH).
8,9,10,11-тетрагидро-3-метил-бензо[4,5]тиено[3,2-е][1,2,4]триазоло[4,3-c] пиримидин (IVa). Выход 1,44 г (59 %), t пл. 195-197 °C. Найдено (%): C 59,00; H 4,93; N 22,91; S 13,12, C12H12N4S. Вычислено (%): C 59,02; H 4,92; N 22,95; S 13,11. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 5, м.д., J / Гц): 2,01 м (4H, CH2), 2,878 c (3H, CH3), 2,94 т (2H, CH2, J = 5,7), 3,30 т (2H, CH2, J = 6,3), 8,60 с (1H, CH).
2-этил-8,9,10,11-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[3,2-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин(ШЬ). Выход 1,81 г (70 %)- метод 1, 1,91 г (74 %) - метод 2, t пл. 118-120 °C. Найдено (%): C 60,41; H 5,49; N 21,68; S 12,41, C13H14N4S. Вычислено (%): C 60,.47; H 5,43; N 21,71; S 12,40. Спектр ЯМР 1H (CDCl3,
5, м.д., J / Гц): 1,42 т (3Н, СН3, I = 10,5), 1,95 м (4Н, СН2), 2,96 т (2Н, СН2, I = 6,5), 3,05 м (2Н, СН2), 3,21 т (2Н, СН2, I = 6,3), 9,09 с (1Н, СН).
8,9,10,11-тетрагидро-2-пропил-бензо[4,5]тиено[3,2-е][1,2,4]триазоло-[1,5-с]пиримидин (111с). Выход 1,79 г (66 %)- метод 1, 1,85 г (68 %) - метод 2, г пл. 99-100 °С. Найдено (%): С 61,67; Н 5,89; N 20,55; 8 11,78, С14Н1&Ы48. Вычислено (%): С 61,76; Н 5,88; N 20,59; 8 11,76. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м.д., J/ Гц): 1,07 т (3Н, СН3, I = 9,7), 1,95 м (2Н, СН2), 2,02 т (4Н, СН2, I = 6,8), 2,97 м (4Н, СН2), 3,20 т (2Н, СН2, I = 5,9), 9,06 с (1Н, СН).
2-бутил-8,9,10,11-тетрагидро-бенз[4,5]тиено[3,2-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин (ПИ). Выход 1,80 г (63 %) - метод 1, 2,0 г (70 %) - метод 2, г пл. 83-84 °С. Найдено (%): С 62,87; Н 6,31; N 22,94, 8 11,19, С15Н18№,8 Вычислено (%): С 62,94; Н 6,29; N 22,95, 8 11,19. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м.д., J/ Гц): 0,98 т (3Н, СН3,1 = 9,6), 1,42 м (2Н, СН2), 1,85 м (2Н, СН2),
1.91 т (4Н, СН2, I = 7,8), 2,95 м (4Н, СН2), 3,20 т (2Н, СН2, I = 5,5), 9,07 с (1Н, СН).
2-[(8,9,10,11-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пи-римидин-2-у1)метил]-1Д-изоивдол-1,3(2Н)-дион (111е). Выход 2,64 г (68 %) - метод 1, 2,81 г (72 %) - метод 2, г пл. 275-277 °С. Найдено (%): С 61,65; Н 3,88; N 17,94; 8 8,26, С20Н15^028. Вычислено (%): С 61,70; Н 3,86; N 17,99; 8 8,23. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м.д., J / Гц): 1,97 м (4Н, СН2), 2,95 т (2Н, СН2, I = 5,8), 3,21 т (2Н, СН2, I = 6,8), 5,53 с (3Н, СН3), 7,78 д (2Н, СН, I = 8,7), 7,92 д (2Н, СН, I = 8,4), 9,04 с (1Н, СН).
2,8,9-триметил-7-(фенилметил)-7Д-пирроло[3,2-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин (1Щ). Выход 1,92 г (66 %) - метод 1, 1,76 г (72 %) - метод 4, г пл. 138-141 °С. Найдено (%): С 70,10; Н 5,84; N 24,05, С17Н17^. Вычислено (%): С 70,10; Н 5,84; N 24,05. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м.д., J / Гц): 2,29 (С 3Н, СН3); 2,50 (С 3Н, СН3); 2,66 (С 3Н, СН3); 5.51 (С 2Н, СН2), 7,0 (д, 2Н, 2СН, I = 8,5), 7,30 (м, 3Н, СН); 8,90 (с; 1Н, СН).
3,8,9-триметил-7-(фенилметил)-7Д-пирроло[3,2-е][1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин (1У]). Выход 1,42 г (49 %), г пл. 189-191 °С. Найдено (%): С 70,01; Н 5,90; N 23,98, С17Н17^. Вычислено (%): С 70,10; Н 5,84; N 24,05. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м.д., J/ Гц): 2,30 (С 3Н, СН3); 2,48 (С 3Н, СН3); 2,87 (С 3Н, СН3); 5,51 (С 2Н, СН2), 7,01 (д, 2Н, 2СН, I = 8,5), 7,25 (м, 3Н, СН); 8,38 (с; 1Н, СН).
2-этил-8,9-диметил-7-(фенилметил)-7Д-пирроло[3,2-е][1,2,4]триазо-ло[1,5-с]пиримидин (111к). Выход 2,54 (83 %) - метод 1, 2,17 г (71 %) -метод 4, г пл. 125-128 °С. Найдено (%): С 70,67; Н 6,26; N 22,85, С18Н19^. Вычислено (%): С 70,82; Н 6,23; N 22,95. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м.д., J/ Гц): 1,43 (т, 3Н, СН3, I = 7,6); 2,28 (С 3Н, СН3); 2,54 (С 3Н, СН3); 3,01 (м, 2Н, СН2); 5,51 (С 2Н, СН2), 7,0 (д, 2Н, 2СН, I = 8,6), 7,26 (м, 3Н, СН);
8.92 (с; 1Н, СН).
3-этил-8,9-диметил-7-(фенилметил)-7Д-пирроло[3,2-е][1,2,4]триазо-ло[4,3-с]пиримидин (1Ук). Выход 2,07 г (68 %), \ пл. 170-173 °С. Найдено (%): С 70,76; Н 6,30; N 22,94, С18Н19^. Вычислено (%): С 70,82; Н 6,23; N 22,95. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 8, м.д., 3 / Гц): 1,56 (т, 3Н, СН3, I = 7,7); 2,29 (С 3Н, СН3); 2,58 (С 3Н, СН3); 3,21 (м, 2Н, СН2); 5,51 (С 2Н, СН2), 7,0 (д, 2Н, 2СН, I = 8,5), 7,25 (м, 3Н, СН); 8,40 (с; 1Н, СН).
8,9-диметил-7-(фенилметил)-2-пропил-7Н-пирроло[3,2-е][1,2,4]триазо-ло[1,5-с]пиримидин (ПН"). Выход 1,75 г (55 %) - метод 1, 1,85 г (58 %) -метод 2, \ пл. 99-101 °С. Найдено (%): С 71,36; Н 6,62; N 21,88, С19Н2^5 Вычислено (%): С 71,47; Н 6,58; N 21,95. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 8, м.д., 3 / Гц): 1,22 (т, 3Н, СН3, I = 7,6); 1,90 (м, 2Н, СН2); 2,32 (С 3Н, СН3); 2,51 (С 3Н, СН3); 3,0 (т, 2Н, СН2, I = 8,1); 5,49 (С 2Н, СН2), 7,03 (д, 2Н, 2СН, I = 8,5), 7,25 (м, 3Н, СН); 8,91 (с; 1Н, СН).
2-бутил-8,9-диметил-7-(фенилметил)-7Н-пирроло[3,2-е][1,2,4]триазо-ло [1,5-с]пиримидин (111§). Выход 1,63 г (49 %) - метод 1, 1,43 г (43 %) -метод 2, \ пл. 85-87 °С. Найдено (%): С 71,89; Н 6,87; N 21,00, С20Н23^. Вычислено (%):С 72,07; Н 6,91; N 21,02. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 8, м.д., 3/ Гц): 1,01 (т, 3Н, СН3, I = 7,5); 1,48 (м, 2Н, СН2); 1,87 (м, 2Н, СН2); 2,27 (С 3Н, СН3); 2,52 (С 3Н, СН3); 2,95 (т, 2Н, СН2, I = 8,2); 5,50 (С 2Н, СН2), 7,02 (д, 2Н, 2СН, I = 7,7), 7,27 (м, 3Н, СН); 8,91 (с; 1Н, СН).
2-[[8,9-диметил-7-(фенилметил)-7Я-пирроло[3,2-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-у1]метил]-1Д-изоиндол-1,3(2Д)-дион (ПК). Выход 1,93 г (43 %) - метод 1, 1,88 г (42 %) - метод 2, \ пл. 202-205 °С. Найдено (%): С 69,24; Н 5,49; N 27,19, С25Н2аЫ602. Вычислено (%): С 69,31; Н 5,42; N 27,27. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 8, м.д., 3 / Гц): 2,28 (С 3Н, СН3); 2,51 (С 3Н, СН3); 5,25 (С 2Н, СН2), 5,51 (С 2Н, СН2); 6,97 (д, 2Н, 2СН, I = 8,5), 7,26 (м, 3Н, СН); 7,82 (м, 2Н, 2СН); 7,95 (м, 2Н, 2СН); 8,84 (с; 1Н, СН).
3-метил-8,9-дифенил-фуро[3,2-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин (Ш1). Выход 2,64 г (81 %) - метод 1, 1,92 г (59 %) - метод 4, \ пл. 280-282 °С. Найдено (%): С 73,56; Н 4,33; N 17,09, С20Н14^0. Вычислено (%): С 73,62; Н 4,29; N 17,18. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 8, м.д., 3 / Гц): 2,61 с (3Н, СН3), 7,34-7,55 уш. м (6Н, СН), 7,72 м (4Н, СН), 9,16 с (1Н, СН).
3-метил-8,9-дифенил-фуро[3,2-е][1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин (1У1). Выход 2,12 г (65 %), \ пл. 210-213 °С. Найдено (%): С 73,56; Н 4,33; N 17,15, С20Н14^0. Вычислено (%): С 73,62; Н 4,29; N 17,18. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 8, м.д., 3 / Гц): 2,83 с (3Н, СН3), 7,35-7,60 уш. м (6Н, СН), 7,76 м (4Н, СН), 8,60 с (1Н, СН).
3-этил-8,9-дифенил-фуро[3,2-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин (Шш). Выход 2,75 г (81 %) - метод 1, 2,01 г (59 %) - метод 4, \ пл. 163-165 °С. Найдено (%): С 74,06; Н 4,76; N 16,40. С21Н1(^40. Вычислено (%): С 74,12; Н 4,71; N 16,47. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 8, м.д., 3 / Гц): 1,41 т (3Н, СН3, I = 8,3), 2,99 м (2Н, СН2), 7,37-7,54 уш. м (6Н, СН), 7,70 м (4Н, СН), 9,15 с (1Н, СН).
3-этил-8,9-дифенил-фуро[3,2-е][1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин (IVm).
Выход 2,52 г (74 %), t пл. 227-228 °C. Найдено (%): C 74,08; H 4,72; N 16,44, C21H16N4O. Вычислено (%): C 74,12; H 4,71; N 16,47. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 5, м.д., J / Гц): 1,61 т (3H, CH3, J = 8,5), 3,2 м (2H, CH2), 7,357,57 уш. м (6H, CH), 7,73 м (4H, CH), 8,61 с (1H, CH).
8,9-дифенил-3-пропил-фуро[3,2-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин (IIIn). Выход 2,58 г (73 %) - метод 1, 1,66 г (47 %) - метод 4, t пл. 201203 °C. Найдено (%): C 74,52; H 5,09; N 15,78, C22H18N4O. Вычислено (%): C 74,58; H 5,08; N 15,82. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 5, м.д., J/ Гц): 1,11 т (3H, CH3, J = 8,4), 2,01 м (2H, CH2), 3,22 т (2H, CH2, J = 6,5), 7,38-7,54 уш. м (6H, CH), 7,72 м (4H, CH), 8,63 с (1H, CH).
8,9-дифенил-3-пропил-фуро[3,2-е][1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин (IVn). Выход 2,51 г (71 %), t пл. 141-143 °C. Найдено (%): C 74,51; H 5,13; N 15,80, C22H18N4O. Вычислено (%): C 74,58; H 5,08; N 15,82. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 5, м.д., J/ Гц): 1,02 т (3H, CH3, J = 8,9), 1,87 м (2H, CH2), 2,88 т (2H, CH2, J = 6,8), 7,38-7,53 уш. м (6H, CH), 7,70 м (4H, CH), 9,18 с (1H, CH).
3-бутил-8,9-дифенил-фуро[3,2-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин (IIIo).
Выход 2,05 г (56 %) - метод 1, 1,62 г (44 %) - метод 4, t пл. 130-132 °C. Найдено (%): C 74,89; H 5,46; N 15,16, C23H20N4O. Вычислено (%): C 75,00; H 5,43; N 15,22. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 5, м.д., J/ Гц): 0,97 т (3H, CH3, J = 7,6), 1,52 м (2H, CH2), 1,84 м (2H, CH2), 2,89 т (2H, CH2, J = 8,1), 7,41 м (5H, CH), 7,73 м (4H, CH), 9,14 с (1H, CH).
3-бутил-8,9-дифенил-фуро[3,2-е][1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин (IVO). Выход 2,94 г (80 %), t пл. 175-178 °C. Найдено (%): C 74,95; H 5,44; N 15,20, C23H20N4O. Вычислено (%): C 75,00; H 5,43; N 15,22. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 5, м.д., J/ Гц): 1,09 т (3H, CH3, J = 7,9), 1,65 м (2H, CH2), 2,11 м (2H, CH2), 2,89 т (2H, CH2, J = 8,7), 7,41 м (5H, CH), 7,73 м (4H, CH), 8,62 с (1H, CH).
2-[(8,9-дифенилфуро[3,2-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-ил)ме-тил]-1Д-изоиндол-1,3(2И)-дион (IIIp). Выход 3,67 г (78 %) - метод 1, 1,98 г (42 %) - метод 2, t пл. 175-177 °C. Найдено (%): C 71,27; H 3,66; N 14,83, C28H17N5O3. Вычислено (%): C 71,34; H 3,61; N 14,86. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 5, м.д., J/ Гц): 5,26 с (2H, CH2), 7,38-7,58 уш. м (6H, CH), 7,73-7,87 м (8H, CH), 9,11 с (1H, CH).
Литература
1. Sliwa H., Blondeau D., Rousseaux O. // J. Heterocycl. Chem. 1989. Vol. 26. P. 687.
2. Brown D.J., Nagamatsu T. // Aust. J. Chem. 1977. Vol. 30. P. 2515.
3. Itaya T., TanakaF., Fujii T. // Tetrahedron. 1972. Vol. 28. P. 535.
4. Brown D.J, Nagamatsu T. // Aust. J. Chem. 1978. Vol. 31. P. 2505.
НИИ физической и органической химии
Ростовского государственного университета 5 июня 2006 г.
