CC BY
22УДК 547.057-7/.8
М.Ю. СОЛОВЬЕВ, Д.Б. КОБЫЛИНСКИЙ, К.В. БАЛАКИН, М.В. ДОРОГОВ, Т.В. САВЕЛЬЕВА
ДЕСКРИПТОРНЫЙ АНАЛИЗ И СИНТЕЗ РЯДА 8-СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНА
(Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, г.Долгопрудный Московской обл.)
Последовательным сульфированием хинолина и дегидроксохлорированием образующейся сульфокислоты синтезирован 8-хинолинсульфохлорид. Селективность сульфирования доказана методом спектроскопии ЯМР гН. Проведен дескрипторный анализ виртуальных 8-сульфамидных производных хинолина и синтезирован ряд оригинальных соединений, обладающих оптимальными значениями основных молекулярных дескрипторов.
В предыдущей публикации [1] нами было показано, что ряд 8-сульфамидных производных хинолина описан в медицинско-химической литературе в качестве физиологически активных соединений - ингибиторов калиевых каналов, проте-аз, карбоновой ангидраз, антагонистов нейропеп-тида У и а2-адренорецепторов, антитромбоцитар-ных агентов и соединений, подавляющих пролиферацию Т-лимфоцитов.
В настоящей работе нами разработан общий подход к синтезу разнообразных 8-хинолинсульфа-мидов, а также описан синтез некоторых оригинальных 8-сульфамидных производных хинолина, обладающих оптимальными значениями основных физико-химических дескрипторов в соответствии с концепцией "сходство с соединениями-лидерами"[2].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Сульфирование хинолина было осуществлено действием 50%-ного олеума. По известной методике [3] был получен 8-хинолинсульфохло-рид, который далее использовался для получения различных сульфамидных производных 4-6, 7а-25е (схема 1).
// \\ 1) ^04, эо3 2) ^ОИ
1
2
8—О^ II 0
1) КДИ
N шч 2) шшт
0 N—Ш2 --
О о
О ш
8—N О К2
8а-10а, 11б-13б, 14в-16в, 17г-19г, 20д-22д, 23е-25е
—О— = а)
б) —N
7а-е
е) /И-
О
и
■8- -О ХО
\\ /
Синтез сульфамидокислот 7а-е осуществлялся на основе 8-хинолинсульфохлорида 3 двумя различными способами в зависимости от используемого реагента. Для синтеза кислот 7а-б использовались этиловые эфиры соответствующих пипе-ридинкарбоновых кислот. Образующиеся в ходе синтеза этиловые эфиры подвергались щелочному гидролизу с образованием целевых кислот. Синтез кислот 7в-е осуществлялся при использовании свободных соответствующих аминокислот по реакции Шоттена-Баумана (схема 2).
О
^""О^СИ, ТЭА ___ л 1) №ОИ
О=8=О
I
С1
N Чч
ИС1 1
О=8=О ---О=8=О
! I
Д.
О 0Na О^ "ОН
7в-е
Схема 1.
Схема 2.
В результате описанных превращений были получены семь соединений (3, 7а-е), на основе которых возможен комбинаторный синтез структурно аналогичных амидных соединений - потенциальных физиологически активных веществ.
Синтез замещенных амидов на основе сульфамидокислот 7а-е осуществлялся методом, предложенным Полом и Андерсоном [4], через активирование карбоксильной группы взаимодействием с 1,1'-карбонилдиимидазолом (КДИ) с по-
N
N
N
СИ
следующим переаминированием образующегося интермедиата аминами различного строения.
С помощью компьютерной программы CHED (Chemical Diversity Labs, Inc.) нами была создана виртуальная база данных амидных производных сульфокислоты 2 и карбоновых кислот 7а-е, состоящая из более чем 3000 соединений. С помощью компьютерной программы DRAGON Web Version 2.1 (Milano Chemometrics and QSAR Research Group) для всех этих соединений были рассчитаны основные молекулярные дескрипторы:
MW - относительная молекулярная масса; Rot B - число нетерминальных свободно вращающихся связей;
Hdon и Hacc - число атомов доноров и акцепторов водородной связи;
log p - десятичный логарифм коэффициента распределения вещества в системе октанол-1/вода.
Диаграммы распределения значений дескрипторов в виртуальной базе данных приведены на рисунке.
Из приведенных на рисунке диаграмм видно, что большинство виртуальных 8-сульфамидных производных хинолина удовлетворяют требованиям правил Липински и концепции "сходства с соединениями-лидерами" [2].
Проведенный расчет дескрипторов позволяет выбрать из виртуальной базы для синтеза только те соединения, которые обладают оптимальным набором значений дескрипторов для дальнейших испытаний на физиологическую активность. Нами была поставлена задача по синтезированию соединений, обладающих оптимальным набором значений водорастворимости, конформа-ционной стабильности и молекулярной массы.
Строение и значения дескрипторов выбранных для синтеза соединений приведены в таблице 1.
Таблица 1.
Число 200-соединений
100
500 400
Число 300 соединений 200 100
Число соединений
800 600 400 200 0
RotB
№ R1 R2 MW Rot B Hdon Hacc log P
4 2-(3,4-Диметоксифенил)-этил Н 372 3 2 6 1,7
5 4-Метоксибензил Н 328 2 2 6 2,5
6 С, С-Дифенилметил Н 375 4 2 7 0,8
8а Циклопентил Н 388 3 2 6 1,7
9а 2,3-Диметилфенил Н 424 2 2 6 2,5
10а С-Фуран-2-илметил Н 400 4 2 7 0,8
11б втор-Бутил Н 376 4 2 6 1,5
12б Циклогексил Н 401 3 2 6 1,9
13б 2-Метилпиперидин-1 -ил 402 4 2 6 1,6
14в Тиазол-2-ил Н 389 3 2 7 0,5
15в Циклопентил Н 373 3 2 6 1,5
16в о-Толил Н 396 2 2 6 1,7
17г 2-Хлорбензил Н 458 7 2 6 2
18г 2-Метоксибензил Н 454 8 2 7 1,3
19г п-Толил Н 424 4 2 6 2,2
20д 2-Этилфенил Н 384 5 2 6 1,5
21д 2-Метилциклогексил Н 376 4 2 6 1,5
22д 2,3-Диметилциклогексил Н 362 4 2 6 1,6
23е 2,3-Диметилфенил Н 460 4 2 6 2,5
24е м-Толил Н 446 5 2 6 2,3
25е 2-Метоксифенил Н 462 5 2 7 1,6
8 12 Hdon+Hacc
в)
Число соединений
400
200
-0,5
1,5 log Р
г)
Рис. Диаграммы распределения значений основных молекулярных дескрипторов: а) MW, б) Rot B, в) Hdon+Hacc, г) log p.
Идентификация всех синтезированных соединений осуществлялась методом спектроскопии ЯМР 1Н. Для спектров всех соединений характерно наличие шести общих сигналов с химическими сдвигами в пределах 7,5...9,2 м.д., соответствующих шести протонам структурного фрагмента хинолина. Магнитные поля этих протонов находятся в соответствующем их взаимному расположению спин-спиновом взаимодействии. При этом сигнал протона при шестом атоме углерода представляет собой триплет, а все остальные сигналы - дублеты дублетов. Значения констант спин-спинового взаимодействия для шести протонов циклической системы хинолина приведены в таблице 2.
400
300
0
0
5
10
15
4
16
0
Таблица 2.
Взаимодействующие протоны 2СН 3СН 4СН 5СН 6СН 7СН
2СН - 3,8 НЕ 1,8 НЕ - - -
3СН 3,8 НЕ - 8,2 НЕ - - -
4СН 1,8 НЕ 8,2 НЕ - - - -
5СН - - - - 7,4 НЕ 1,8 НЕ
6СН - - - 7,4 НЕ - 8,4 НЕ
7СН - - - 1,8 НЕ 8,4 НЕ -
Для спектров соединений, содержащих аминокислотный остаток, характерно наличие общих сигналов, соответствующих протонам этого остатка. Соотнесение химических сдвигов и структур таких фрагментов приведено в таблице 3.
Таблица 3.
Выход, температуры плавления, спектральные данные и идентификация всех синтезированных соединений приведены в экспериментальной части.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ В качестве исходного вещества нами был использован хинолин квалификации "ч" - товарный продукт ЗАО "Вектон" . Амины, аминокислоты, КДИ - реактивы фирмы "Ааге". Олеум, пя-тихлористый фосфор, диоксан, пропанол-2 - реактивы отечественного производства марки "ч".
Спектры ЯМР 5%-ных растворов соединений в ДМСО-^+СС14 с внутренним стандартом ТМС записаны на приборе "Вгискег-0КХ-500" в ИОХ РАН (Москва).
8-Хинолинсульфокислота (2): 50 г хинолина 1 в течение 10 мин приливали при перемешивании к 40 г концентрированной серной кислоты. Охлажденный твердый сульфат хинолина при перемешивании небольшими порциями в течение 1,5-2 ч вносили в 200 г 50%-ного олеума так, чтобы температура реакционной смеси не превышала 100 °С. Затем реакционную смесь выдерживали при температуре 160 °С в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали на 0,5 кг льда и через 2 ч отфильтровывали выпавшую сульфокислоту. К полученной сульфокислоте прибавляли 20%-ный раствор гидроксида натрия до нейтральной реакции среды. Раствор натриевой соли осторожно упаривали почти досуха и высушивали при 160 °С в течение 8-10 ч. Выход 2 - 67 г (54%), т.пл .>300 °С.
8-Хинолинсульфохлорид (3): Смесь 20 г (0,088 моль) соединения 2 и 20 г (0,096 моль) пя-тихлористого фосфора выдерживали в колбе с обратным холодильником при температуре 145 °С в течение 1ч. Затем реакционную массу охлаждали и экстрагировали образовавшийся продукт 3 тремя порциями хлороформа по 30 мл. Органические слои смешивали, растворитель отгоняли на роторном испарителе. Твердый остаток перекристалли-зовывали из смеси толуола и петролейного эфира с образованием соединения 3 с выходом 12,6 г (58%), т.пл. 124...126 °С.
Общая методика синтеза 8-хинолинсульфа-мидов (4-6): К раствору 0,001 моль амина НКЯ^ и 0,17 мл (0,0012 моль) триэтиламина в 5 мл диоксана при комнатной температуре прибавляли 0,23 г (0,001 моль) соединения 3 при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при температуре 60 °С в течение 3 ч, а затем оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в воду. Образующийся осадок или масло очищали перекристаллизацией из пропанола-2.
[2-(3,4-Диметоксифенил)-этил]-амид хинолин-8-сульфокислоты 4. Выход 67%, т.пл. 103-105 °С. Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.: 2,65 (т, 2Н, АгСН2), 3,30 (к, 2Н, КСН2), 3,75 (с, 3Н, ОСН3), 3,80 (с, 3Н, ОСН3), 6,65 (д, 1Н., 6СН), 6,70 (с, 1Н, 2СН), 6,75 (д, 1Н, 5СН), 7,60 (дд, 1Н, ./3-2=3,8 Не, ./3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, .6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5_6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 8,75 (т, 1Н, 802КН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /4=1,8 Не, 2СН).
Структурный фрагмент Характерные сигналы
юч 2,7.2,9 (м, 2Н), 4,0 (м, 2Н) - СН2МСН2 1,5.1,9 (м, 4Н) - 2 СН2 2,4.2,9 (м, 1Н) - С(О)СН
1,4.1,8 (м, 4Н) - 2 СН2 2,4 (м, 1Н) - С(О)СН 2,7 (м, 2Н), 3,9 (м, 2Н) - СН2МСН2
1 О сУ^ 1,8 (м, 4Н) - 2 СН2 5,0.5,3 (т, 1Н) - 1ЧСН-С(0)-3,2 (м, 2Н) - ]ЧСН2
>о 0,89 (м, 2Н), 1,12 (м, 2Н), 1,29 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н) - 5 СН2
—N СНз 2,8.3,0 (с, 3Н) - ]\ГСН3 4,0.4,3 (с, 3Н) - 1ЧСН2
2,96 (д, 2Н) - РИСН2 4,42 (т, 1Н) - СН 6,90 (м, 5Н) - СбН5
4-Метоксиензиламид хинолин-8-сульфокис-лоты 5. Выход 74%, т.пл. 88...90 °С. Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.: 3,65 (с, 3Н, ОСНз), 3,85 (д, 2Н, КСЩ, 6,45 (м, 2Н, 2'6СН), 6,9 (м, 2Н, 3'5СН), 7,40 (т, 1Н, 802КИ), 7,60 (дд, 1Н, ./3-2=3,8 Не, ./3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, .6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, .5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН).
Бензгидриламид хинолин-8-сульфокислоты 6. Выход 64%, т.пл. 144.146 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 5,17 (д, 1Н, СН), 6,62 (м, 10Н, 2С6Н5), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 8,46(д, 1Н, 802^), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 не, 2СН).
Общая методика синтеза сульфамидокислот 7а,б с использованием этиловых эфиров аминокислот: к раствору 34 мл (0,22 моль) этилового эфира 3-(или 4-)-пиперидинкарбоновой кислоты и 32 мл (0,22 моль) триэтиламина в 150 мл безводного ДМФА медленно прибавляли 45,5 г (0,2 моль) сульфохлорида 3. Реакционную смесь перемешивали 4 ч при комнатной температуре, а затем выливали в 200 мл холодного 5%-ного раствора соляной кислоты. Образующийся осадок смешивали с раствором 16 г КаОН и 7 мл этанола в 350 мл воды и нагревали до 80 °С при перемешивании. Нерастворившийся остаток отфильтровывали. Фильтрат охлаждали до комнатной температуры и прибавляли 15%-ный раствор соляной кислоты до достижения рН=3. Образующийся осадок сульфа-мидокислоты 7а,б отфильтровывали, промывали водой, этанолом, а затем высушивали при 100 °С.
1-(Хинолин-8-сульфонил)-пиперидин-4-кар-боновая кислота 7а. Выход 55%, т.пл. 240.242 °С. Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.: 1,9 (м, 4Н, 2СН2), 2,4 (м, 1Н, С(О)СН), 2,9 (м, 2Н, КСН2), 4,0 (м, 2Н, КСЩ, 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН), 12,1 (с, 1Н, СООН).
1-(Хинолин-8-сульфонил)-пиперидин-3-кар-боновая кислота 7б. Выход 52%, т.пл. 178. 180 °С. Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.: 1,4 (м, 2Н, СН2), 1,75 (м, 2Н, СН2), 2,4 (м, 1Н, С(О)СН), 2,7 (м, 2Н, КСЩ, 3,9 (м, 2Н, КСН2), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд,
1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН), 12,1 (с, 1Н, СООН).
Общая методика синтеза сульфамидокислот 7в-е с использованием аминокислот: К раствору 0,11 моль аминокислоты и 8,8 г (0,22 моль) КаОН в 150 мл воды медленно при перемешивании прибавляли 21,8 г (0,1 моль) сульфохлорида 3 так, чтобы температура реакционной смеси не превышала 30 °С. Смесь нагревали и выдерживали при температуре 60 °С в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и прибавляли 15%-ный раствор соляной кислоты до достижения рН=3. Образующийся осадок сульфа-мидокислоты 7в-е отфильтровывали и очищали перекристаллизаций из диоксана.
1-(Хинолин-8-сульфонил)-пирролидин-2-кар-боновая кислота 7в. Выход 45%, т.пл. 186. 189 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,8 (м, 4Н, 2СН2), 3,2 (м, 2Н, ЖН2), 5,3 (т, 1Н, С(О)СН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН), 12,2 (с, 1Н, СООН).
1-(Хинолин-8-сульфониламино)-циклогексан-карбоновая кислота 7г. Выход 47%, т.пл. 127. 129 °С. Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.: 0,86 (м, 2Н, СН2), 1,10 (м, 2Н, СН2), 1,30 (м, 2Н, СН2), 1,82 (м, 2Н, СН2), 1,95 (м, 2Н, СН2), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 8,90(д, 1Н, 802КН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН), 11,9 (с, 1Н, СООН).
[Метил-(хинолин-8-сульфонил)-амино]-ук-сусная кислота 7д. Выход 49 %, т.пл. 207.210 °С. Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.: 1,25(т, 3Н, СН3), 2,65(к, 2Н, СН2), 3,0 (с, 3Н, N№3), 4,3(с, 2Н, КСЩ), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН), 12,1 (с, 1Н, СООН).
3-Фенил-2-(хинолин-8-сульфониламино)-про-пионовая кислота 7е. Выход 51 %, т.пл. 242.245 °С. Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.: 2,96(д, 2Н, СН2), 4,43(м, 1Н, СН), 7,03(м, 5Н, С6Н5), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8
Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5.6=7,4 Не, /5.4=1,8 Не, 5СН), 8,99 (д, 1Н, 802КН), 9,12 (дд, 1Н, /^=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН), 12,2 (с, 1Н, СООН).
Общая методика синтеза замещенных амидов сульфамидокислот 8а-25е: К смеси 0,0011 моль кислоты 7а-е и 0,16 г (0,001 моль) КДИ прибавляли 4 мл безводного диоксана. Смесь перемешивали при температуре 60 °С в течение 1 ч. Затем к реакционной массе прибавляли 0,0011 моль амина НКЯ^ и перемешивали смесь при температуре 100 °С в течение 2 ч, затем оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную массу выливали в воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из пропанола-2.
Циклопентиламид 1-(хинолин-8-сульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты 8а. Выход 56%, т.пл. 214-215 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,5 (м, 12Н, 6СН2), 2,7 (м, 2Н, N№2), 2,9 (м, 1Н, С(О)СН), 3,9 (м, 1Н, ^Н), 4,0 (м, 2Н, 7,2
(д, 1Н, С(О^Н), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 не, 2СН).
(2,3-Диметилфенил)-амид 1-(хинолин-8-суль-фонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты 9а. Выход 59%, т.пл. 169-172 °С. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д.: 1,9 (м, 4Н, 2СН2), 2,0 (с, 3Н, СН3), 2,2 (с, 3Н, СН3), 2,4 (м, 1Н, С(О)СН), 2,9 (м, 2Н, ЖН2), 4,0 (м, 2Н, N№2), 6,9 ( т, 1Н, 5СН), 6,95 (д, 1Н, 4СН), 7,05 (д, 1Н,6СН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 8,85 (с, 1Н, С(О^Н), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН).
(Фуран-2-илметил)-амид 1-(хинолин-8-суль-фонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты 10а. Выход 61%, т.пл. 195-198 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,7 (м, 4Н, 2СН2), 2,15 ( м, 1Н, С(О)СН), 2,75 (м, 2Н, N^2), 4,0 (м, 2Н, N№2), 4,25 (д, 2Н, ЖН Нег), 6,1 (т, 1Н, 4СН), 6,25 (д, 1Н, 3 СН), 7,35 (д, 1Н, 5СН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 7,9(с, 1Н, С(О)NН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН).
втор-Бутиламид 1-(хинолин-8-сульфонил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты 11б. Выход 57%, т.пл. 168-170 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0,75 (т, 3Н, 3СН3), 1,05 (д, 3Н, 1ССН3), 1,4 (м, 2Н, СН2),
1,55 (м, 2Н, 2СН2), 1,75 (м, 2Н, СН2), 2,4(м, 1Н, С(О)СН), 2,7 (м, 2Н, NСН2), 3,65 (м, 1Н, ЖН), 3,9 (м, 2Н, N№2), 7,45 (д, 1Н, С(О^Н), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН),9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН).
Циклогексиламид 1-(хинолин-8-сульфонил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты 12б. Выход 59%, т.пл. 183-185 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,5 (м, 14Н, 7СН2), 2,4 (м, 1Н, С(О)СН), 2,7 (м, 2Н, N№2), 3,45 (м, 1Н, ЖН), 3,9 (т, 2Н, ЖЩ, 7,5 (д, 1Н, С(О^Н), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН).
(2-Метилпиперидин-1-ил)-[1-(хинолин-8-суль-фонил)-пиперидин-3-ил]-метанон 13б. Выход 53%, т.пл. 175-176°С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,10 (д, 3Н, СН3), 1,50 (м, 10Н, 5СН2), 2,60 (м, 2Н, NСН2), 2,70 (м, 2Н, ЖН2), 3,50 (м, 1Н, ЖСН), 3,90 (м, 2Н, ^щ, 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН).
Тиазол-2-иламид 1-(хинолин-8-сульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты 14в. Выход 52%, т.пл. 183-185 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,90 (м, 2Н, СН2), 2,15 (м, 2Н, СН2), 3,20 (т, 2Н, СН2), 7,00 ( д, 1Н, 5 СН), 7,40 ( д, 1Н, 4СН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,6 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН), 12,4(с, 1Н, С(О^Н).
Циклопентиламид 1-(хинолин-8-сульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты 15в. Выход 57%, т.пл. 124-126 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,70 (м, 12Н, 6СН2), 3,40 (м, 4Н, 2Ж!Н2), 4,00 (м, 1Н, ЖСН), 5,00 ( т, 1Н, С(О)СН), 7,05(с, 1Н, С(О)NН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН).
о-Толиламид 1-(хинолин-8-сульфонил)-пир-ролидин-2-карбоновой кислоты 16в. Выход 61%,
т.пл. 105-107 °С. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д.: 1,80 (м, 4Н, 2СН2), 2,30 (с, 3Н, СН3), 3,20 (м, 2Н, КСЩ, 5,30 (т, 1Н, С(О)СН), 7,05 (т, 2Н, 4ССН), 7,15 (м, 2Н, 3'5СН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 7,7 (т, 1Н, 6 СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН), 9,40 (с, 1Н, С(О)КН).
2-Хлорбензиламид 1-(хинолин-8-сульфонил-амино)-циклогексанкарбоновой кислоты 17г. Выход 62%, т.пл. 134-136°С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0,86 (м, 2Н, СН2), 1,10 (м, 2Н, СН2), 1,30 (м, 2Н, СН2), 1,82 (м, 2Н, СН2), 1,95 (м, 2Н, СН2), 4,21 (д, 2Н, КСН2), 6,80 (м, 4Н, 4ЛгН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 7,85(т, 1Н, С(О)КН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 8,90 (д, 1Н, 802КН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 не, 2СН).
2-Метоксибензиламид 1-(хинолин-8-сульфо-ниламино)-циклогексанкарбоновой кислоты 18г. Выход 58%, т.пл. 134-137°С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0,87 (м, 2Н, СН2), 1,12 (м, 2Н, СН2), 1,30 (м, 2Н, СН2), 1,80 (м, 2Н, СН2), 1,98 (м, 2Н, СН2), 3,84 (с, 3Н, СН3), 4,25 (д, 2Н, КСН2), 6,82 (м, 4Н, 4ЛгН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 7,80 (т, 1Н, С(О)КН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 8,97(д, 1Н, 802КН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН).
п-Толиламид 1-(хинолин-8-сульфонилами-но)-циклогексанкарбоновой кислоты 19г. Выход 64%, т.пл. 139-141°С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0,88 (м, 2Н, СН2), 1,11 (м, 2Н, СН2), 1,29 (м, 2Н, СН2), 1,80 (м, 2Н, СН2), 1,97 (м, 2Н, СН2), 2,33 (с, 3Н, СН3), 7,04 (д, 2Н, /=8Не, 26СН), 7,36 (д, 2Н, /=8Не, 3 5 СН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,08 (с, 1Н, 802КН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН), 9,21 (с, 1Н, С(О)КН).
К-(2-Этилфенил)-2-[метил-(хинолин-8-суль-фонил)-амино]-ацетамид 20д. Выход 60%, т.пл. т.пл. 96-99 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,25 (т, 3Н, СН3), 2,65 (к, 2Н, СН2), 3,0 (с, 3Н, КСН3), 4,3 (с, 2Н, КСН2), 7,05 (т, 2Н, 4 ССН), 7,15 (м, 2Н, 3'5' СН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т,
1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 7,7 (т, 1Н, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,10 (с, 1Н, С(О)КН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН).
К-(2-Метилциклогексил)-2-[метил-(хинолин-8-сульфонил)-амино]-ацетамид 21д. Выход 57%, т.пл. 116-118 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0,85 (д, 3Н, СН3), 1,5 (м, 9Н, 4СН2, СН), 2,85 (с, 3Н, КСЩ, 3,5 (к, 1Н, КСН), 4,0 (с, 2Н, КСЩ, 7,05 (д, 1Н, С(О)КН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН).
N-(2,3-Диметилциклогексил)-2-[метил-(хино-лин-8-сульфонил)-амино]-ацетамид 22д. Выход 56%, т.пл. 117-120 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0,70 (д, 3Н, СН3), 0,80 (д, 3Н, СН3), 1,30 (м, 8Н, 3СН2, 2СН), 2,90 (с, 3Н, КСН3), 3,50 (м, 1Н, КСН), 4,00 (с, 2Н, КСН2), 7,05(д, 1Н, С(О)КН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН).
N-(2,3-Диметилфенил)-3-фенил-2-(хинолин-8-сульфониламино)-пропионамид 23е. Выход 63%, т.пл. 122-125°С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,75 (с, 3Н, СН3), 2,21 (с, 3Н, СН3), 2,96 (д, 2Н, СН2), 4,43 (м, 1Н, СН), 6,64 (т, 1Н, 5СН), 6,86 (д, 1Н, 4СН), 7,03 (м, 5Н, С6Н5), 7,38 (д, 1Н, 6 СН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 8,99 (д, 1Н, 802КН), 9,04(с, 1Н, С(О)КН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 Не, 2СН).
^(м-Толил)-3-фенил-2-(хинолин-8-сульфо-ниламино)-пропионамид 24е. Выход 65%, т.пл. 142-145°С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1,75 (с, 3Н, СН3), 2,45 (д, 2Н, СН2), 3,85(м, 1Н, СН), 6,23 (д, 1Н, 4СН), 6,36 (с, 1Н, 2 СН), 6,41 (т, 1Н, 5 СН), 6,52 (м, 5Н, С6Н5), 6,75 (д, 1Н, 6СН), 7,60 (дд, 1Н, /3-2=3,8 Не, /3-4=8,2 Не, 3СН), 7,62 (т, 1Н, /6-7=8,2 Не, /6-5=7,4 Не, 6СН), 8,15 (дд, 1Н, /7-6=8,4 Не, /7-5=1,8 Не, 7СН), 8,36 (дд, 1Н, /4-3=8,2 Не, /4-5=1,8 Не, 4СН), 8,44 (дд, 1Н, /5-6=7,4 Не, /5-4=1,8 Не, 5СН), 8,48 (д, 1Н, 802КН), 8,97 (с, 1Н, С(О)КН), 9,12 (дд, 1Н, /2-3=3,8 Не, /2-4=1,8 не, 2СН).
N-(2-Метоксифенил)-3-фенил-2-(хинолин-8-сульфониламино)-пропионамид 25е. Выход 61%,
т.пл. 138-141°С. Спектр ЯМР 'Н, S, м.д.: 2,95 ( д, 2Н, СН2), 3,86 (с, 3Н, ОСН3), 4,39 (м, 1Н, СН), 6,82 (м, 4Н, 4ЛгН), 6,92 (м, 5Н, СбЩ, 7,60 (дд, 1Н, J3-2=3,8 Hz, ./3-4=8,2 Hz, 3CH), 7,62 (т, 1H, /6-7=8,2 Hz, /6-5=7,4 Hz, 6CH), 8,15 (дд, 1H, /7-6=8,4 Hz, /7-5=1,8 Hz, 7CH), 8,36 (дд, 1H, /4-3=8,2 Hz, /4-5=1,8 Hz, 4CH), 8,44 (дд, 1H, /5-6=7,4 Hz, /5-4=1,8 Hz, 5CH), 8,92 (д, 1Н, S02N^, 9,11 (с, 1Н, С(О)КН), 9,12 (дд, 1H, /2-3=3,8 Hz, /2-4=1,8 Hz, 2CH).
Кафедра органической химии
ЛИТЕРАТУРА
1. Соловьев М.Ю. и др. Из. вузов. Химия и хим. технология. 2003. Т. 46. Вып. 5. С. 20-26.
2. Oprea T.I. et al. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. Vol. 41. P. 1308-1315.
3. Методы получения химических реактивов и препаратов. - М. ИРЕА. 1969. Вып. 3. С. 35.
4. Pau1 R., Andегsоn G.W. J. Am. Chem. Soc. 1960. Vol. 82. P. 4596.
УДК 543.253
Ю.А. КАРБАИНОВ, Т.П. ТОЛМАЧЕВА
К ВОПРОСУ О МЕХАНИЗМЕ ФОРМИРОВАНИЯ АНАЛИТИЧЕСКОГО СИГНАЛА РТУТИ НА ЗОЛОТОГРАФИТОВОМ ЭЛЕКТРОДЕ В ИНВЕРСИОННОЙ ВОЛЬТАМПЕРОМЕТРИИ
(Томский политехнический университет)
Рассмотрен достаточно сложный процесс формирования аналитического сигнала ртути на золотографитовом электроде (ЗГЭ) в инверсионной вольтамперометрии, дано математическое описание отдельных стадий этого процесса, предложены способы количественной оценки констант скоростей реакций каждой из его стадий.
Исследования по оптимизации условий получения аналитического сигнала ртути (тип электрода, состав фонового раствора, режим электролиза и др.), разработка надежных и эффективных способов пробоподготовки для определения валового содержания ртути по-прежнему остаются достаточно актуальными [1, 2]. Ртуть отличается высокой токсичностью, поэтому представляет собою чрезвычайную опасность для любых форм жизни. Наиболее токсичными являются органические соединения ртути [3, 4]. Отсюда одной из важнейших задач, связанных с количественным определением ртути, является оценка различных форм соединений, в виде которых ртуть может присутствовать в фоновом растворе. Целью данной работы является анализ предполагаемого механизма формирования аналитического сигнала ртути на золотографитовом электроде (ЗГЭ), с которым, как показали исследования [1], были достигнуты сравнительно хорошие метрологические характеристики. Условия приготовления ЗГЭ (в режиме «in situ» или предварительное нанесение золотой пленки на торцевую поверхность электрода в режиме заданного тока электролиза) при этом принципиального значения не имеют. В данной
работе мы рассмотрели следующую предполагаемую схему электродного процесса:
0x дифф > OX Гt
>A, + n • e-
(1)
->Ri
Согласно (1), диффузия обеспечивает доставку ионов ртути в поверхностный слой электрода, которые затем адсорбируются на его поверхности (Д) и образуют интерметаллическое соединение (ИМС) с золотом (У). В результате диссоциации ИМС образуется электрохимически активная форма (А1), которая, восстанавливаясь, дает продукт Я1. В соответствии со схемой (1) будем полагать:
öCox (x,t)
dt
= Do
д 2Cox(x,t)
öx2
l < x < да,
5Г1 dt
öCY öC,
= k1Cox (t)- k3Гt :
= k3Гt - kgCY(t)
(2)
(3)
(4),
öt
^ =k дС y (t) (5),
öCr
öt
^ = ks,1 • Ca1 (t) (6).
При t = 0,
Cox(x,0) = C
(7)
