CC BY
17УДК 547.057-7/.8
М.Ю. СОЛОВЬЁВ, К.В.БАЛАКИН, Д.Б.КОБЫЛИНСКИЙ, М.В.ДОРОГОВ СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 8-ЭТОКСИ-5-ХИНОЛИНСУЛЬФАМИДОВ
(Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского, ООО "Предприятие Контакт-Сервис", г. Долгопрудный, Московская обл.)
Синтезирована библиотека структурных аналогов 8-этокси-5-хинолинсульфа-мидов путём последовательного проведения о-алкилирования 8-оксихинолина, селективного сульфохлорирования 8-этоксихинолина в положение 5- и взаимодействия 8-этокси-5-хинолинсульфохлорида с аминами ароматического, жирноароматического, алифатического и гетероциклического строения. Полученные соединения обладают высоким и малоисследованным потенциалом в качестве терапевтических агентов с широким спектром действия. Анализ расчетных значений ряда физико-химических параметров позволяет сделать благоприятные выводы относительно потенциальной фармакокинетики синтезированных соединений.
На протяжении последних 30 лет в медицинской химии активно проводится поиск новых перспективных фармацевтических средств на основе соединений, содержащих в своей структуре хинолиновый фрагмент. В качестве исходного соединения, среди биоизостерных аналогов хиноли-на, наше внимание привлёк 8-оксихинолин - коммерческий продукт, методы синтеза которого подробно описаны в литературе [1].
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ АКТУАЛЬНОСТЬ
Известно, что целый ряд производных 8-оксихинолина (хинозол, энтеросептол, нитроксо-лин, хлорхинальдол) используется в фармакологии в качестве противомикробных средств широкого спектра действия [2]. Можно перечислить и ряд других препаратов, найденных и испытанных в последние годы. Так, винилированные производные 8-оксихинолина являются эффективными антистафилококковыми веществами [3], а меркап-тотриазолы на основе 8-оксихинолина и его производных проявляют высокую шистомацидную активность [4]. Имеются данные по использованию производных 8-оксихинолина в стоматологии, в качестве ингибиторов образования зубных наростов и удаления зубного камня [5]. Комплексные соединения 8-оксихинолина и его производных с изотопами галлия и индия предложено использовать как радиофармацевтические препараты для диагностики различных заболеваний [6].
Согласно литературным данным существует возможность проведения реакций сульфирования и сульфохлорирования хинолина и его производных [7-9]. Это открывает перспективу получения соединений, содержащих хинолинсульфамид-ный фрагмент. Свидетельством высокой актуальности таких соединений являются некоторые по-
следние разработки ведущих фармацевтических компаний.
На рисунке представлены примеры синтетических соединений, содержащих хинолинсуль-фамидный фрагмент и описанных в медицинско-химической литературе.
Рис. Биологически-активные соединения, содержащие в своей
структуре хинолинсульфамидный фрагмент.
Соединение 1 было описано как ингибитор калиевых каналов, потенциальное средство для лечения сердечной аритмии [10]. Бензамидоальдегид 2 является представителем ингибиторов протеаз [11], чрезвычайно актуального класса терапевтических агентов, используемых в терапии нейродегенератив-ных, артериальных и аллергических заболеваний, ряда вирусных инфекций (включая ВИЧ), а также бронхиальной астмы. Тиадиазолилсульфамид 3 проявил высокую активность как ингибитор карбоновой ангидразы [12] и может быть использован в качестве
антиглаукомного средства. Соединение 4, содержащее оригинальный 4,5-дигидро-бензотиепин(5,4-ф-тиазольный фрагмент, является антагонистом ней-ропептида У [12] и может быть использовано как средство от ожирения. Антагонист а2-адренорецеп-торов 5 [13] был предложен в качестве антидепрессанта. Интересным примером пептидомиметика, содержащего хинолин-8-сульфамидную группировку, служит соединение 6, обладающее иммуносупрес-сорными свойствами (подавление пролиферации Т-лимфоцитов) [14]. Антитромбоцитарный агент 7, потенциально применимый для лечения тромбозов, ишемии и астмы был описан в публикации [15].
Все приведенные выше примеры относятся к ряду хинолин-8-сульфамидов. Гораздо реже в медицинско-химической литературе описаны хи-нолины с иным положением сульфогруппы, что, вероятно, связано с проблемами синтеза. Одним из таких представителей является хинолин-3-сульфа-мид 8, описанный как ОРСЯ-активный агент, аго-нист Р3-адренорецепторов при лечении диабета и ожирения [16].
Проведённый нами анализ литературы не выявил данных по использованию производных хинолина, содержащих 5-сульфамидную группировку. Таким образом, синтез и изучение свойств соединений, содержащих хинолин-5-сульфамид-ный фрагмент, представляется актуальной задачей органической химии, поскольку, очевидно, что последние являются ещё не описанными в литературе веществами с широким потенциальным спектром терапевтического действия.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящей работе нами предложен метод получения 5-сульфохлорид-8-этоксихинолина 11 на основе 8-оксихинолина 9 с последующим синтезом библиотеки структурных аналогов - соответствующих сульфамидов 12-41 (схема, таблица).
"V /)-302С| Н5С20^^ ^г^Л
12-41
Схема
О-алкилирование 8-оксихинолина бромэта-ном осуществляли в гетерофазных условиях с применением катализатора межфазного переноса тет-рабутиламмонийбромида (ТБАБ). 8-Этоксихинолин 10 был получен с выходом 75%. Его строение доказано методом спектроскопии ЯМР: в сильно-польной части спектра продукта реакции наблюдаются квартетный и триплетный сигналы, соответствующие пяти протонам этильной группы.
Согласно проведённым квантовохимиче-ским расчётам, положение 5- в 8-этоксихинолине
10 является наиболее предпочтительным для элек-трофильной атаки. Полученные экспериментальные результаты по сульфохлорированию 10 хлор-сульфоновой кислотой свидетельствуют о селективном протекании данной реакции в положение 5-. Введение сульфогруппы в ароматическое ядро сопровождается исчезновением сигнала соответствующего протона в спектре :Н ЯМР, а также изменением характера спин-спинового взаимодействия протонов соседних положений.
Полученный сульфохлорид 11 был использован в качестве исходного субстрата для генерирования библиотеки структурных аналогов - 8-этокси-5-хинолинсульфамидов 12-41 (таблица). В качестве реагентов нами использованы различные первичные и вторичные амины ароматического, жирноароматического, алифатического и гетероциклического строения. Синтез сульфамидов 12-41 проводили в растворе обезвоженных растворителей - диоксана, ацетонитрила, ДМАА в присутствии триэтиламина. Для :Н ЯМР-спектров соединений 12-41 характерно наличие семи общих сигналов: 1,6 (т, 3Н) и 4,3 (к, 2Н) - сигналы протонов этиль-ной группы; 7,0 (д, 1Н), 7,5 (дд, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,95 (д, 1Н) и 9,0 (д, 1Н) - сигналы протонов хино-линового цикла. В спектрах соединений 12-20, 2332 (вторичных сульфамидов) наблюдается сигнал сульфамидного протона в слабопольной части спектра. Кроме того, во всех соединениях 12-41 наблюдаются сигналы протонов, относящихся к фрагментам NRiR2 исходных аминов. Сигналы характерного Н1 ЯМР -спектра целевого сульфамида (27) приведены в экспериментальной части.
В таблице приведены данные по выходам и некоторым физико-химическим характеристикам целевых сульфамидов. Число доноров и акцепторов водородной связи, логарифм коэффициента распределения вещества в системе 1-октанол - вода при рН 7,4 (logD), логарифм растворимости соединений в воде (выраженной в г/мл) при рН 7,4 (logSw), а также фракционная абсорбция (FA) были рассчитаны при помощи специального модуля программы ChemoSoft™ (Chemical Diversity Labs, США). Эти параметры молекул являются важнейшими характеристиками, определяющими фарма-кокинетические свойства соединений. Достаточно сказать, что указанные в таблице свойства (молекулярная масса, число доноров/акцепторов водородной связи, ^Р (упрощенный аналог величины logD, логарифм коэффициента распределения нейтрально формы вещества в системе 1-октанол -вода)) входят в состав "правил Липинского", являющихся широко известным эмпирическим фильтром, определяющим потенциальную при-
годность или непригодность соединений для их использования в качестве биодоступных при оральном способе введения медицинских препаратов [17]. Согласно этим правилам, соединение может быть рекомендовано для биологических испытаний при соблюдении следующих условий:
• молекулярная масса < 500;
• число акцепторов водородной связи < 10;
• число доноров водородной связи < 5;
• ^Р < 5.
Анализ рассчитанных значений указанных параметров позволяет сделать благоприятные выводы относительно потенциальной фармакокине-тики всех синтезированных соединений, так как они удовлетворяют всем указанным критериям. При этом величина может считаться аналогом величины ^Р для указанных соединений, так как
они в большинстве своем не содержат ионизированных или сильнополярных группировок. Эти выводы подтверждаются величинами другого расчетного параметра - фракционной абсорбции. Этот параметр определяет какая доля вещества способна проникать через липидный бислой и является приближенной мерой другой важнейшей фармакокине-тической характеристики соединения - биодоступности при оральном введении. Как видно из таблицы, большинство соединений имеет высокие значения БЛ в пределах 0,7-0,95, что типично для препаратов с высокой биодоступностью. Показатель во-дорастворимости также чрезвычайно важен для будущего лекарственного препарата. Расчетные величины этого параметра, лежащие в диапазоне от -6 до -3 (от 0,001 до 1 мг/мл), также характерны для лекарственных соединений.
Таблица.
Характеристики синтезированных 8-этокси-5-хинолинсульфамидов.
№ Я: Я2 Яэ Выход, % Т.пл., 0С Физико-химические дескрипторы
М Ьоя Б Ьоя 8„ БЛ Сумма доноров и акцепторов Н-связи
12 Н втор-бутил 86 152...4 308 2,55 -6,22 0,98 4
13 Н пропил 74 165...7 294 1,97 -4,20 0,98 4
14 Н 2,2-диметоксиэтил 70 141.3 340 1,11 -5,69 0,84 6
15 Н 2-метоксиэтил 85 129.31 310 1,18 -4,18 0,92 5
16 Н 3 -изопропоксипропил 81 102.4 353 1,91 -5,05 0,92 5
17 Н 3 -этоксипропил 84 105.8 338 1,37 -5,36 0,86 5
18 Н циклопентил 74 184.6 320 2,71 -6,83 0,98 4
19 Н циклогексил 85 168.70 334 3,45 -6,88 0,95 4
20 Н циклогептил 88 145.7 349 3,91 -7,52 0,98 4
21 СН3 бензил 78 170.2 357 2,96 -4,63 0,65 4
22 С2Н5 бензил 70 99.101 371 3,24 -3,09 0,96 4
23 Н 3-этилфенил 64 191.3 357 4,64 -5,95 0,97 5
24 Н 4-хлорфенил 75 244.6 363 3,23 -5,96. 0,91 5
25 Н 2,5-дифторфенил 61 219.21 364 2,79 -6,37 0,96 7
26 Н 2,6-дифторфенил 57 213.5 364 2,92 -6,43 0,93 7
27 Н 2,4-диметоксифенил 56 194.6 388 3,15 -7,75 0,69 7
28 Н 3,4,5-триметоксифенил 53 114.6 370 4,25 -6,31 0,96 5
29 Н бензо [1,3] диоксол-5 -ил 53 195.7 372 1,78 -6,30 0,89 7
30 Н бензотиазол-2-ил 50 218.20 385 2,49 -5,39 0,69 6
31 Н 3-пиридил 53 239.41 329 1,39 -4,96 0,89 6
32 Н 1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3 -он-4-ил 47 224.6 439 3,46 -5,06 0,67 7
33 _N^3 этил 59 70.2 349 0,07 -1,38 0,81 4
34 бензил 64 122.5 412 3,37 -2,58 0,77 4
35 фенил 84 159.61 397 3,72 -4,29 0,78 4
36 2-метоксифенил 67 158.60 428 4,19 -3,58 0,59 5
37 4-метоксифенил 84 172.4 428 4,21 -3,54 0,58 5
38 4-нитрофенил 80 214.6 442 4,85 -3,10 0,65 4
39 2-фторфенил 59 163.5 416 3,81 -4,31 0,75 5
40 3-хлорфенил 74 174.6 432 4,95 -3,92 0,88 4
41 пиримидил-2 -ил 60 147.9 399 1,75 -2,93 0,99 6
Можно сделать вывод, что синтезированные в настоящей работе хинолин-5-сульфамиды обладают физико-химическими свойствами, совместимыми с общепринятыми параметрами биодоступности лекарственных веществ. Следовательно, они могут быть рекомендованы для испытаний на выявление терапевтически значимых видов биологической активности.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
8-Оксихинолин, амины НКЯ^г и катализатор ТБАБ - реактивы фирмы "Лиге". Хлорсуль-фоновая кислота, диоксан, ацетонитрил, триэти-ламин, бромэтан, КаОН, бензол - реактивы отечественного производства марки "ч".
Спектры :Н ЯМР 5%-ных растворов соединений в ДМСО-^ с внутренним стандартом ТМС записаны на приборе "Бгискег-БКХ-500" в ИОХ РАН (Москва).
8-Этоксихинолин (10): Смесь 14,5 г (0,1 моль) 8-оксихинолина, 8 г (0,19 моль) КаОН и 9,8 мл воды перемешивали в течение 1 ч при 20°С. К полученному раствору добавляли раствор 3,22 г (0,01 моль) ТБАБ и 10,9 г (0,1 моль) бромэтана в 110 мл бензола. Полученную суспензию интенсивно перемешивали при 20°С в течение 3 ч и затем при 60°С в течение 1 ч. По окончании реакции слои разделяли, водный слой дополнительно промывали 100 мл бензола, бензольные слои объединяли, растворитель отгоняли, целевой продукт 10 перегоняли под вакуумом (140°С/3 мм рт. ст.). Выход соединения 10 - 13 г (75%).
8-Этокси-5-хинолинсульфохлорид (11): К 67 мл (1 моль) хлорсульфоновой кислоты, охлаждённой до -5°С, в течение 30 минут при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляли 17,3 г (0,1 моль) 8-этоксихинолина 10, таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 0 °С. Далее реакционную массу в течение 30 мин нагревали до 60°С, интенсивно перемешивали в течение 4 ч при 60°С, охлаждали до 0°С и выливали на 500 г льда. Продукт реакции экстрагировали 100 мл этилацетата, органический слой отделяли, сушили над хлористым кальцием, после чего растворитель отгоняли в вакууме (10 мм рт. ст.). Выход сульфохлорида 11 - 16,3 г (60%), т. пл. 94-96°С (тёмно-коричневый порошок).
Общая методика получения сульфамидов 1241: К раствору исходного амина НКЯ^ (0,002
моль) и 0,б мл (0,004 моль) триэтиламина в 5 мл безводного растворителя (диоксан, ацетонитрил или ДМАА при 20°С добавляли при перемешивании 0,54 г (0,002 моль) сульфохлорида 11. Реакционную массу перемешивали 3 часа при б0°С и оставляли на ночь при комнатной температуре. Далее реакционную массу выливали в воду, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из изо-пропанола. Выход, температуры плавления и расчетные значения некоторых физико-химических параметров целевых сульфамидов l2-4l указаны в таблице.
Характерный спектр целевого сульфамида -^5-(2,4-диметокси)-8-этокси -5-хинолинсульфамида: 1.5 (т, 3Н, -СН3), 2.9 (с, 3Н, -ОСН3), 3.б (с, 3Н, -ОСНз), 4.2 (к, 2Н, -ОСН2), б.05 (с, 1Н, ЗСН), б.3 (д, 1Н, 6СН), б.9 (д, 1Н, 5 СН), 7.1 (д, 1Н, 7СН), 7.55 (дд, 1Н, ЗСН), 7.8 (д, 1Н, 6СН), 8.85 (д, 1Н, 4СН), 9.0 (с, 1Н, -NH-), 9.05 (д, 1Н, 2Н).
ЛИТЕРАТУРА
1. Общая органическая химия /Под ред. Д. Бартона, У.Д. Уоллиса. М.: Химия. 19S5. Т. S. 235 с.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торогсин. 1997. Т.1. 543 с.
3. Андриянков М.А. Хим. фармацевт. журн. 19S1. Т.15. №3. С.49-52.
4. Soliman R., Hammouda N.A. J. Pharm. Sci. 1979. VO1.6S. №11. P.1377-13S1.
5. Warner W.D., Sane J.N., Mirth J.N. J. Med. Chem. 197б. Vol.19. №1. P.167-169.
6. Thakur M.L. Int. J. Appl. Radiat. and Isotop. 1977. Vol.28. №1-2. P.1S1-201.
7. McCasland G.E. J.Org.Chem. 194б. № 11. P. 277280.
S. Банковский Ю.А. и др. ХГС. 1979. №11. С. 15011504.
9. Точилкин А.И. А.С. 10748б9 СССР. Б.И. 19S4. № 10.
10. Tomcufcik A.S., Hinson J.W. US Pat. 587719б. 1999.
11. Lubisch W., Muller A., Treiber H.-J. EP 09445S4. 1999.
12. Borras J. Bioorg. Med. Chem. 1999. Vol. 7. №11. P. 2397-2405.
13. Levis V.F., Clark G.K. Drug Data Rep. 19S6. 8(7). P. б1б-б17.
14. Connell R.D. US Pat. 5б33277. 1997.
15. Waga T., Shirota M. JP 1993070453. 1993.
16. Fisher M.H. US Pat. 5451б77. 1995.
17. Lipinski C.A. et al. Adv. Drug Delivery Rev. 1997. Vol.23. P. 3-25.
Кафедра органической химии
