Синтез комбинаторных библиотек амидов, сульфамидов и мочевин на основе 2-ацилированных производных бензо[d]тиазол-2,5-диамина Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.789.61

А.С. Павлова, О.И. Бойкова, В.А. Тормозов, В.К. Щельцын, Л.П. Ващекина, А.Н. Шумский, И.Е. Якунина, И.В. Шахкельдян, К.И. Кобраков, Ю.М. Атрощенко

СИНТЕЗ КОМБИНАТОРНЫХ БИБЛИОТЕК АМИДОВ, СУЛЬФАМИДОВ И МОЧЕВИН НА ОСНОВЕ 2-АЦИЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗО [d] ТИАЗОЛ-2,5-ДИАМИНА

(Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого)

e-mail: [email protected]

Предложен эффективный способ получения 2-ацилированных производных бен-зо[й]тиазол-2,5-диамина восстановлением водородом на палладиевом катализаторе в ДМФА соответствующих №-(5-нитробензо[й]тиазол-2-ил)амидов. Методом жидкофазного параллельного синтеза получен ряд сульфамидных, амидных и карбдиамидных производных бен-зо[й]тиазол-2,5-диамина, предназначенных для высокопроизводительного биоскрининга

Ключевые слова: синтез, водород, палладиевый катализатор, бензо[ё]тиазол-2,5-диамин, амиды, сульфамиды, мочевины

Бензотиазолы находят широкое практическое применение в качестве структурных компонентов лекарственных препаратов, ускорителей вулканизации каучуков, реагентов для цианино-вых красителей и др. [1]. Среди производных бен-зотиазола есть ингибиторы альдозо-редуктазы, которые могут блокировать синтез интерлейкинов 1 типа иммунной системы [2], ингибиторы лим-фоцито-специфической протеин-тирозин-киназы Р56 [3, 4].

Целью данного исследования было изучение особенностей синтеза, а также возможностей и закономерностей модификации, производных бензо[^]тиазол-2,5-диамина, с дальнейшей функ-ционализацией, позволяющей синтезировать большое количество структурно подобных соединений с разнообразными периферийными фрагментами молекулы.

В основу получения 2-ацилированных производных бензо[й/]тиазол-2,5-диамина 8-11 положен трехстадийный метод синтеза. На первой стадии был использован классический метод Ган-ча [5], основанный на циклизации продукта взаимодействия 2,4-динитрохлорбензола 1 с тиомоче-виной (схема 1).

В ходе реакции в результате нуклеофиль-ного замещения атома хлора в 2,4-динитрохлор-бензоле образуется интермедиат 2, который далее циклизуется с образованием 5-нитробензо[^]тиа-зол-2-амина 3. Реакцию проводили при температуре 110-115°С в присутствии пиридина при перемешивании в течение 1 часа. Выбор растворителя для проведения циклизации определялся растворимостью исходных соединений, оптимальной скоростью, а также эффективностью выделения целевых продуктов, что обеспечивало их высокий выход и чистоту. Для проведения процесса выбрали пиридин, так как при использовании других

растворителей, например, этанола, происходило снижение выхода конечного продукта до 37% за счет ограниченной растворимости исходного 2,4-динитрохлорбензола 1. Далее разбавлением реакционной массы с последующим подкислением концентрированной НС1 до рН 1-2 выделяли 2-амино-5-нитробензо[с/]тиазол 3. Выход целевого продукта составил 80%.

С1

О^ ^ ;ын2 ОК..

nh2

N02

^O +

NH2Cl-

Л "

nh2

-s

4-7 8-11

Ri = CH3 (4, 8), C2H5 (5, 9), C6H5 (6,10), И-СН3С6Н4 (7, 11) Схема 1 Scheme 1

В спектре ЯМР 1Н соединения 3 уширенный сигнал N^-группы наблюдается при 8 7.97 м.д. Протоны бензаннелированного кольца проявляются в виде узкого дублета при 8 8.04 м.д. (Н4, 4J 2.0 Гц), дублета при 8 7.94 м.д. (Н7, 3J 8.6 Гц) и дублета дублетов при 8 8.11 м.д. (Н6, 3J 8.6 Гц, 4J 2.0 Гц).

2

1

На второй стадии синтеза ацилирование хлорангидридами соответствующих кислот при температуре 110-130°С приводило к образованию соединений 4-7 с выходами 55-60%. В спектрах ЯМР 1Н продуктов ацилирования узкий сигнал в области 8 12-13 м.д. следует отнести к протону амидной группы.

На последней стадии восстановление нит-рогруппы проводили водородом на палладиевом катализаторе в растворе ДМФА. Выход конечных продуктов 8-11 достигал 70-75%. На восстановление К02-группы указывает появление в спектрах соединений 8-11 уширенных сигналов КИ2-груп-пы в области 8 4.90-5.10 м.д. Кроме того, сигналы протонов бензольного кольца претерпевают значительный сильнопольный сдвиг (Д8 0.7-1.6 м.д.) по сравнению с сигналами соответствующих протонов в нитросоединениях 4-7, обусловленный донорным влиянием аминогруппы. Интересно отметить, что в спектрах ЯМР 13С соединений 10, 11, содержащих в положении 2 бензоил- или 4-метилбензоиламиногруппу, записанных при 25°С, сигналы атомов углерода конденсированного бензольного кольца сильно уширены. При нагревании растворов до 90°С интенсивность этих сигналов заметно возрастает, что, вероятно, связано со смещением таутомерного амино-иминного равновесия (схема 2), характерного для 2-аминотиазо-лов [6, 7], под влиянием электроноакцепторной фенацильной группы:

h2n.

О-

NH2

Схема 2 Scheme 2

NH

8-11

r2nco

nhc0r1

R2cohn^\^n

R2C00H l^JL^/—nhcori

12

r2nhcohn.

n

r2sooin.

nhc0r1

n

nhc0r1

13

На основе дескрипторного анализа был выполнен отбор соединений для синтеза комбинаторных библиотек амидных, сульфамидных и карбдиамидных производных на основе 2-ацили-рованных производных бензо[й/]тиазол-2,5-диами-на 8-11 по схеме 3.

Для синтеза соответствующих амидов 12 применяли смесь диоксан-ДМФА в объемном соотношении 3:1 при температуре 60°С и добавлении 1,1'-карбонилдиимидазола (КДИ) в мольном соотношении к исходному амину 1.25:1. Время проведения синтеза варьировали от 2 до 8 часов, в зависимости от активности кислоты. Выход амидов 12 составил 27-65%. Полученная комбинаторная библиотека включает 119 амидов. Строение синтезированных диамидов было проанализировано методами ЯМР !Н и 13С спектроскопии.

14

Ri = CH3, C2H5, C6H5; R2 = alkyl, aryl, hetaryl Схема 3 Scheme 3

Синтез сульфамидов 13 осуществляли при добавлении соответствующего сульфохлорида при температуре 50-60°С в течение 3 часов. Анализ спектров ЯМР 1Н однозначно подтверждает строение синтезированных амидосульфамидов 13. Синглетные сигналы амидного и сульфамидного протонов наблюдаются в области 8-12.20 и 10.10 м.д., соответственно. Число синтезированных соединений 13, полученных с выходами 30-87%, составило 104.

Для создания комбинаторной библиотеки на основе соответствующих мочевин 14 в качестве растворителя оптимальным оказалось применение диоксана, температура процесса 100°С, а время выдержки реакционной смеси 2 часа. С выходом 65-80% было синтезировано 186 мочевин 14. Строение целевых продуктов 14 установлено и доказано методами ЯМР Н1 и С13-спектроскопии. Для производных 14 характерно, что в спектре 13С ЯМР сигналы атомов углерода бензоаннелиро-ванного кольца сильно уширены.

Таким образом, на основе комплексного использования разнообразных органических реакций созданы новые комбинаторные библиотеки сульфамидных, амидных и карбдиамидных производных бензо[й/]тиазол-2,5-диамина, предназначенных для высокопроизводительного биоскрининга и имеющих клинические и производственные перспективы.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР зарегистрированы на спектрометре Bruker DRX-300 в ДМСО-ck, внутренний стандарт - ГМДС. Температуры плавления соединений измеряли на нагревательном столике Boetius. Чистоту и индивидуальность полученных соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254, элюент хлороформ-мета-

R2S02Cl

s

s

нол, 19:1 или 6:1 (по объему), детектирование УФ светом или парами иода.

Методика синтеза 2-амино-5-нитробензо-тиазолов (3). Эквивалентные количества 2,4-ди-нитрохлорбензола 1 и тиомочевины растворяли в пиридине. Реакцию вели при температуре 110-115°С до исчезновения по данным ТСХ исходного соединения 1. Продукт выделяли разбавлением реакционном массы, с последующим подкислени-ем концентрированной HCl до рН 1-2. Высушенный осадок перекристаллизовывали из ДМФА.

2-Амино-5-нитробензотиазол (3). Выход 80%. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 8.04 д (Н4, J=2.0 Гц), 7.94 д (Н7, J=8.7 Гц), 7.88 д.д (Н6, J=2.0, 8.6 Гц), 2.24 с (2Н, NSa,). C7H5N3O2S.

Общая методика синтеза ацилирован-ных 6-Я-2-амино-5-нитробензотиазолов (4-7). Ацилирование хлорангидридом соответствующей кислоты осуществляли при температуре 110-130 °С. По окончании реакции смесь охлаждали, выделенный продукт перекристаллизовывали из водного ДМФА.

N-(5-Нитробензотиазол-2-ил)ацетамид (4). Выход 58%. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.65 с (NHCO), 8.19 д (Н7, J=8.7 Гц), 8.46 д (Н4, J=2.0 Гц), 8.11 д.д (Н6 , J=8.7 Гц, 2.0 Гц), 2.24 с (3Н, СОСН3,). C9H7N3O3S.

^(5-Нитробензотиазол-2-ил)пропаноил-амид (5). Выход 53%. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.60 с (NHCO), 8.20 д (Н7, J=8.8 Гц), 8.46 д (Н4, J=2.2 Гц), 8.11 д.д (Н6, J=8.6 Гц, 2.2 Гц), 1.16 т (3Н, СОСН2СН3, J=7.6 Гц), 2.55 кв (2Н, СОСН2СН3, J=7.6 Гц). C10H9N3O3S.

N-(5-Нитробензотиазол-2-ил)бензоиламид (6). Выход 60%. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 13.16 с (NHCO), 8.26 д (Н7, J=8.6 Гц), 8.51 д (Н4, J=1.8 Гц), 6.61 д.д (Н6, J=8.4 Гц, 2.0 Гц), 8.17 д (2Н0„ СОС6Н5, J=7.5 Гц), 7.66 т (1Н„_, СОС6Н5, J=7.5 Гц), 7.56 т (2НЖ_, СОС6Н5, J=7.5 Гц). C14H9N3O3S.

Общая методика восстановления аци-лированных 2-амино-5-нитробензотиазолов (811). Соединения 4-7 восстанавливали в растворе с интенсивным перемешиванием на палладиевом катализаторе в растворе ДМФА до поглощения расчетного объема водорода. После фильтрации катализатора раствор охлаждали, продукты, которые выпадали в осадок, отфильтровывали. Соединения 8-11 перекристаллизовывали из водного ДМФА в присутствии активированного угля.

^(5-Аминобензотиазол-2-ил)ацетамид (8). Выход 72%. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.11 с (NHCO), 7.51 д (Н7, J=8.4 Гц), 6.89 д (Н4, J=1.8 Гц), 6.61 д.д (Н6 , J=2.0 Гц, 8.4 Гц), 5.11 с (2Н, NH2), 2.16 с (3Н, СОСН3,). C9H9N3OS.

^(5-Аминобензотиазол-2-ил)пропаноил-амид (9). Выход 71%. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.00 с (ШСО), 7.44 д.д (Н7, 3=8.4, 2.2 Гц), 6.88 д (Н4 , 3=2.2 Гц), 6.60 д.д (Н6, 3=8.4 Гц, 2.2 Гц), 4.94 с (2Н, №), 1.14 т (3Н, СОСН2СН3, 3=7.5 Гц), 2.51 кв (2Н, СОСН2СН3, 3=7.5 Гц). СюНц^ОБ.

N-(5-Аминобензотиазол-2-ил)бензоиламид (10). Выход 75%. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.61 с (ШСО), 7.49 д (Н7, 3=8.2 Гц), 6.93 д (Н4, 3=2.0 Гц), 6.65 д.д (Н6, 3=8.4 Гц, 2.2 Гц), 5.03 с (2Н, №2), 8.15 д.д (2Н0_, СОС6Н5, 3=8.4, 1.3 Гц), 7.61 т.т (1Н„_, СОС6Н5, 3=7.3, 1.3 Гц), 7.52 т.т (2НЖ_, СОС6Н5,3=7.3, 1.3 Гц). СмИц^ОВ.

Общая методика параллельного синтеза амидов 2-ацилированных 2-амино-5-нитробен-зотиазолов (12). Раствор комбинаторной кислоты (приложение 1) (1 ммоль) и КДИ (1.25 ммоль) в смеси диоксан-ДМФА в объемном соотношении 3:1 перемешивали в течение 2-3-часов при температуре 60°С. Далее добавляли амин (1.2 ммоль) и преремешивали до завершения реакции (~6 ч.). Контроль за ходом реакции осуществляли по ТСХ (элюент СНС13: МеОИ 19:1). Реакционные смеси последовательно промывали 1% НС1 и 5% №ИСО3. Выход амидов 12 составил 27-65%. Полученная комбинаторная библиотека включает 119 амидов.

4-Хлор-^(5-(3-пропиониламино)-бензо-тиазол-5-ил)-бензамид. Выход 57%. Т. пл. 216-218°С, ^/=0.91. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.27 с (ЫИСОЯ1), 10.34 с (ШСО), 7.83 д (Н7, 3=8.6 Гц), 8.25 д (Н4, 3=1.8 Гц), 7.61 д.д (Н6, 3=8.6 Гц, 2.0 Гц), 1.15 т (3Н, СН2СН3, 3=7.5 Гц), 2.54 к (3Н, СН2СН3, 3=7.5 Гц), 7.56 т (2Н, Н3', Н5' 3=8.6 Гц), 8.01 д (2Н, Н2', Н6' 3=8.6 Гц). С17ИМ8К3О2С1.

(2-Пропиониламинобензотиазол-5-ил)-амид фуран-2-карбоновой кислоты. Выход 27%. Т. пл. 210-212°С, Я/ =0.90. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.25 с (ЫИСОЯ1), 10.19 с (ШСО), 7.81 д (Н7, 3=8.7 Гц), 8.22 д (Н4 , 3=2.0 Гц), 7.61 дд (Н6, 3=8.6 Гц, 2.0 Гц), 1.15 т (3Н, СН2СН3, 3=7.5 Гц), 2.51 к (3Н, СН2СН3, 3=8.2 Гц), 7.87 д (Н3', 3=0.6 Гц), 6.66 т (Н4', 3=8.6 Гц ), 7.31 д (Н5', 3=3.3 Гц).

С15И13БК3О3.

N-(5-Ацетиламинобензотиазол-2-ил)бен-зоиламид. Мелкие бесцветные кристаллы. Выход 50%. Т. пл. 216-218°С, Я=0.88. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.83 с (ЫИСОЯ1), 10.29 с (ШСО), 7.88 д (Н7, 3=8.7 Гц), 8.35 д (Н4, 3=1.1 Гц), 7.68 дд (Н6, 3=8.6 Гц, 1.8 Гц), 7.43 т (Н4', 3=8.0 Гц), 7.57 т (2Н, Н3', Н5', 3=8.2 Гц), 8.16 д (2Н, Н2', Н6', 3=8.7 Гц), 7.57 т (Н5'', 3=7.3 Гц), 7.65 д (Н4'', 3=7.3 Гц ), 7.13 дд (Н6'', 3=8.2 Гц, 2.0 Гц), 7.53 д (Н2'', 3=2.2 Гц ).

С22И17БК3О3.

^(5-(4-Хлорбензоил)-аминобензотиазол-2-ил)-бензамид. Выход 34%. Т. пл. 205-207°С, Rf=0.88. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.84 с (NHCOR1), 10.38 c (NHCO), 7.89 д (Н7, J=9.0 Гц), 8.33 д (Н4, J=1.1 Гц), 7.67 дд (Н6, J=8.7 Гц, 1.8 Гц), 7.61 т (Н4', J=7.3 Гц), 7.56 т (2Н, Н3', Н5', J=7.5 Гц), 8.16 д (2Н, Н2', Н6', J=7.5 Гц), 7.57 т (2Н, Н3'', Н5'' J=8.5 Гц), 8.03 д (2Н, Н2'', Н6'' J=8.6 Гц). C21H14SN3O2CI.

N-(5-(3-Циклопентилпропиониламино)-бензотиазол-2-ил)-бензамид. Выход 45%. Т. пл. 230-231 °С, Rf=0.88. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д.): 12.78 с (NHCOR1), 9.92 c (NHCO), 7.80 д (Н7, J=8.4 Гц), 8.20 с (Н4 ), 7.43 дд (Н6, J=8.4 Гц, 1.8 Гц), 7.64 т (Н4', J=7.3 Гц), 7.54 т (2Н, Н3', Н5', J=7.6 Гц), 8.15 д (2Н, Н2', Н6', J=8.6 Гц), 1.18 м, 1.46 м, 1.62 м, 1.80 м (11Н, СН2-циклопентил), 2.34 т (2Н, СШСНг-циклопентил, J=7.6 Гц). C22H23SN4O2.

Общая методика параллельного синтеза сульфамидов 2-ацилированных 2-амино-5-нитробензотиазолов (13). 1 мМоль одного из аминов 8-11 растворяют в 8 мл пиридина при температуре 50-60°С, добавляют 1 ммоль соответствующего сульфохлорида и при перемешивании и температуре 60°С выдерживают реакционную систему в течение 3-х часов. По окончании реакции полученную смесь выливают в 40 мл воды и добавляют 8 мл HCl (конц.). Выпавший осадок целевого продукта 13 отфильтровывают, очищают с помощью флэш-хроматографии, перекристалли-зовывают из изопропанола.

Щ5-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-суль-фаниламино)-бензотиазол-2-ил]пропаноиламид. Мелкие кристаллы белого цвета. Выход 72%. Т. пл. 222-223°С, Rf=0.67. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.16 с (NHCO), 10.10 c (NHSO2), 7.68 д (Н7, J=8.6 Гц), 7.45 д (Н4 , J= 1.4 Гц), 7.04 д.д (Н6, J=8.2Гц, 1.8Гц), 1.15 т (3Н, СН2СН3, J=7.4 Гц), 2.50к (2Н, СН2СН3 J=7.4 Гц), 1.74 с (4Н, С6Н4С4Ш), 2.73 с (4Н, С6Н4С4Н8), 7.13 д (Н3', J=7.6 Гц), 7.44 д (2Н, Н2', Н6' J=8.4 Гц). Спектр ЯМР 13С (5, м.д.): 172.82 (С2), 159.06 (СО), 111.29 (С4), 149.05 (С4а), 116.39 (С6), 121.93 (С7), 126.84 (С7а), 136.45 (С5), 28.34 (СН2Ш), 8.78 (СН3СН2Ш), 142.22 (4'), 136.28 (1 ), 137.71 (3 ) 129.57 (5 ), 126.97 (2), 123.51 (5 ), 28.56 (3''), 28,53 (4''), 22,01 (2''), 21,91 (5''). C20H21 S2N3O3.

^[5-(2,4-диметилбензолсульфанилами-но)-бензотиазол-2-ил]пропаноиламид. Мелкие кристаллы белого цвета. Выход 41%. Т. пл. 228-229°С, Rf=0.68. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.15 с (NHCO), 10.27 c (NHSO2), 7.66 д (Н7, J=8.2 Гц), 7.37 д (Н4, J= 1.4 Гц), 6.98 дд (Н6, J=8.2Гц, 1.7Гц), 1.13 т (3Н, СН2СН3, J=7.5 Гц), 2.48к (2Н, СН2СН3

7=7.4 Гц), 2.29 с (3Н, 4'-СНз), 2.56 с (3Н, 2'-СНз), 7.08 д (Н5', 7=7.7 Гц), 7.11 д (Н3'), 7.77 д (Н6' 7=8.1 Гц). Спектр ЯМР 13С (5, м.д.): 172.79 (С2), 159.06 (СО), 110.10 (С4), 149.03 (С4а), 115.47 (С6), 121.97 (С7), 126.57 (С7а), 136.54 (С5), 28.33 (СН2СО), 8.78 (СН3СН2СО), 143.19 (4'), 136.09 (1'), 134.51 (2') 133.03 (3'), 126.57 (5'), 129.59 (6'), 20.55 (4'СН3), 19,53 (2'СН3). С18Н!982;303.

^[5-(3,4-диметилбензолсульфанилами-но)-бензотиазол-2-ил ] пропаноиламид. Мелкие кристаллы белого цвета. Выход 72%. Т. пл. 249-250°С, Я/ =0.70. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.15 с (ШСО), 10.10 с (N^02), 7.67 д (Н7, 7=8.4 Гц), 7.42 д (Н4, 7=1.6 Гц), 7.00 дд (Н6, 7=8.5Гц, 2.0Гц), 1.12 т (3Н, СН2СН3, 7=7.5 Гц), 2.46к (2Н, СН2СН3 7=7.1 Гц), 2.25 с (6Н, 3'-СН3, 5'-СН3), 7.53 с (Н2'), 7.22 д (Н5', 7=8.0 Гц), 7.46 д (Н6' 7=7.7 Гц), 7.77 д (Н6' 7=8.1 Гц). Спектр ЯМР 13С (5, м.д.): 172.82 (С2), 159.05 (СО), 111.38 (С4), 149.03 (С4а), 116.46 (С6), 121.91 (С7), 126.86 (С7а), 136.71 (С5), 28.33 (СН2СО), 8.78 (СН3СН2СО), 141.96 (4'), 137.43 (1'), 137.41 (5') 129.90 (3'), 124.18 (2'), 127.20 (6'), 19,23 (2С, 3'СН3, 4'СН3). С18Н1932№О3.

^[5-(4-изобутилбензолсульфаниламино)-бензотиазол-2-ил]пропаноиламид. Мелкие кристаллы белого цвета. Выход 67%. Т. пл. 243-244 °С, Я/=0.65. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.16 с (ШСО), 10.13 с (Ш8О2), 7.67 д (Н7, 7=7.9 Гц), 7.41 д (Н4, 7=1.5 Гц), 6.98 дд (Н6 , 7=8.2 Гц, 1.8 Гц), 1.16 т (3Н, СН2СН3, 7=7.2 Гц), 2.49к (2Н, СН2СН3 7=7.2 Гц), 7.24 д (2Н, Н3', Н5' 7=8.2 Гц), 7.64 д (2Н, Н2', Н6' 7=8.2 Гц), 1.86 м (СН2СН(СН3)2), 0.84 д (6Н, СН2СН(СН3)2 7=6.6 Гц), 2.48 д (2Н, СН2СН(СН3)2 7=7.2 Гц). Спектр ЯМР 13С (5, м.д.): 172.82 (С2), 159.05 (СО), 111.64 (С4), 149.03 (С4а), 116.65 (С6), 121.91 (С7), 127.02 (С7а), 136.74 (С5), 28.33 (СН2СО), 8.79 (СН3СН2СО), 146.54 (4 ), 136.15 (1 ), 129.51 (3', 5 ) 126.52 (2', 6), 43.99 (С^РИ), 29.24 (СН(СН3)2), 21.86 (2С, СН(СН3)2). С20Н2382№О3.

N-[5-(4-этилбензолсульфаниламино)-бен-зотиазол-2-ил]пропаноиламид. Мелкие кристаллы белого цвета. Выход 87%. Т. пл. 236-238°С, Я/ =0.85. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.15 с (ШСО), 10.15 с (ШБО2), 7.69 д (Н7, 7=8.4 Гц), 7.43 д (Н4, 7=1.8 Гц), 6.99 дд (Н6 , 7=8.6 Гц, 1.8 Гц), 1.16 т (3Н, СН2СН3, 7=7.6 Гц), 2.48к (2Н, СН2СН3 7=7.1 Гц), 7.31 д (2Н, Н3', Н5' 7=8.0 Гц), 7.66 д (2Н, Н2', Н6' 7=8.0 Гц), 1.20 т (3Н, СН3СН2Р11, 7=7.7 Гц), 2.66 д (2Н, СН3СН2РЬ, 7=7.6 Гц). Спектр ЯМР 13С (5, м.д.): 172.80 (С2), 159.07 (СО), 111.40 (С4), 149.03 (С4а), 116.46 (С6), 121.97 (С7), 126.93 (С7а), 136.70 (С5), 27.80 (СН2СО), 8.79 (СН3СН2СО), 149.07 (4 ), 136.18 (1 ), 128.43 (3', 5 ) 126.71 (2', 6'), 28.32 (СН3СН2), 14.76 ( СН3СН2). С18Н19Б2;3О3.

Общая методика синтеза мочевин (14) на основе 2-ацилированных производных бен-зотиазола-2,5-диамина. 1 мМоль исходного одного из аминов 8-11 растворяют в 6 мл диоксана, добавляют 1 ммоль соответствующего изоцианата и при температуре 100°С перемешивают в течение 2-х часов. Далее реакционную смесь выливают в 30 мл 7%-ного раствора соляной кислоты. Выпавший осадок целевого продукта 14 отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного раствора ДМФА с активированным углем.

^{5-[3-(3-хлорфенил)уреидо]-бензотиа-зол-2-ил}пропаноиламид. Мелкие кристаллы белого цвета. Выход 48%. Т. пл. 232-234°С, =0.83. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.21 с (ШСОЯ1), 8.77 с (ШСО), 8.73 с (КИСОК2), 8.02 д (Н4, 3=2.0 Гц), 7.18 д.д (Н6 , 3=8.6 Гц, 2.0 Гц),7.74 д (Н7 , 3=8.6 Гц), 1.16 т (3Н, СН2СН3, 3=7.5 Гц), 2.48к (2Н, СН2СН3 3=7.5 Гц), 6.95 м (Н5'), 7.25 д (2Н, Н4', Н6' 3=6.2 Гц), 7.73 с (Н2'). СпИ^^Оаа.

^[5-(3-пропилуреидо)-бензотиазол-2-ил]-пропаноиламид. Мелкие кристаллы белого цвета. Выход 46%. Т. пл. 248-250°С, Я/ =0.64. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.15 с (ШСОЯ1), 8.38 с (ШСО), 6.03 т (КИСОК2, 3=5.6 Гц), 7.94 д (Н4 , 3=2.0 Гц), 7.10 дд (Н6, 3=8.5 Гц, 2.1 Гц),7.65 д (Н7, 3=8.7 Гц), 1.16 т (3Н, СН2СН3, 3=7.5 Гц), 2.48к (2Н, СН2СН3 3=7.5 Гц), 0.92 т (3Н, СН2СН2СН3, 3=7.4 Гц), 1.48 м (2Н, СН2СН2СН3), 3.08 к (2Н, СН2СН2СН3,3=7.4 Гц). СмИ^^а.

N-{5-[3-(2-метоксифенил)уреидо]-бензотиазол-2-ил}ацетамид. Мелкие игольчатые бесцветные кристаллы. Выход 58%. Т. пл. 260-262°С, Я=0.78. Спектр ЯМР !Н (5, м.д.): 12.23 с (ШСОЯ1), 9.32 с (ШСО), 8.15 с (КИСОК2), 8.04 д (Н4, 3=1.1 Гц), 7.19 д.д (Н6, 3=8.2 Гц, 1.8 Гц),7.72 д (Н7, 3=8.2 Гц), 2.18 с (3Н, СОСН3), 3.92 с

Кафедра органической и биологической химии

(ОСН3), 6.86 т (Н5', J=8.3 Гц), 6.88 т (Н4', J=8.3 Гц), 6.90 д (Н6' J=8.3 Гц), 8.18 д (Н3', J=8.3 Гц).Cl7Hl6SN40з.

^{5-[3-(2-метоксифенил)уреидо]-бензо-тиазол-2-ил}бензамид. Мелкие бесцветные кристаллы. Выход 50%. Т. пл. 226-228°С, Rf =0.90. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д.): 12.77 с (NHCOR1), 8.70 c (NHС0), 8.57 с (NHCOR2), 8.08 д (Н4, J^=1.6 Гц), 7.24 дд (Н6, J=8.5 Гц, 1.9 Гц),7.79 д (Н7, J=8.4 Гц), 7.54 т (2Н, Н3', Н5' J=7.3 Гц), 7.63 т (Н4', J=7.3 Гц), 8.16 д (2Н, Н2', Н6' J=7.3 Гц), 3.77 с (ОСН3), 6.52 дд (Н6', J=8.2 Гц, 2.0 Гц), 6.93 дд (Н4" J=8.2 Гц, 1.3 Гц), 7.17 т (Н5', J=8.2 Гц), 7.22 с (Н2").C22Hl8SN40з.

^{5-[3-(2-хлорфенил)уреидо]-бензотиа-зол-2-ил}бензамид. Мелкие бесцветные кристаллы. Выход 66%. Т. пл. 196-198°С, Rf=0.92. Спектр ЯМР 1Н (5, м.д.): 12.78 с (NHCOR1), 8.24 c (ШСО), 9.50 с (NHCOR2), 8.09 д (Н4, J=1.6 Гц), 7.40 дд (Н6, J=8.0 Гц, 2.1 Гц),7.81 д (Н7, J=8.6 Гц), 7.54 т (2Н, Н3', Н5' J=7.5 Гц), 7.63 т (Н4', J=7.5 Гц), 8.16 д (2Н, Н2', Н6' J=7.5 Гц), 7.01 т (Н4'', J=8.0 Гц), 7.24 д (Н6'', J=8.0 Гц), 7.28 т (Н5'', J=8.0 Гц), 8.23 д (Н3'', J=8.0 Гц).C2oHl5SN402Сl.

ЛИТЕРАТУРА

1. Kaplancikli Z. A. et al. // Arch. Pharm. Res. 2004. V. 27. N. 11. P. 1081-1085.

2. Bharatham N. et al. // Bull. Korean Chem. Soc. 2006. V. 27. N 2. P. 266-272.

3. O'Brien S.E. et al. // Org. Biomol. Chem. 2003. N 1. P. 493-497.

4. Bharatham N. et al. // Bull. Korean Chem. Soc. 2007. Vol. 28. N 2. P. 200-206.

5. Metzger J.V. // Tiazole and its derivatives. New York.: John Wiley. 1979. T. 1.612 p.

6. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир. 1996. 464 c.

7. Джоуль Д., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений М.: Мир. 1975. 398 с.