CC BY
127
Известия Тульского государственного университета Естественные науки. 2011. Вып. 1. С. 220-227
Химия
УДК 547.546,547.822.7,547.655.1,548.539.26
Синтез и модификация 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2-она
Ю.М. Атрощенко, А.Ю. Медведева, И.В. Шахкельдян,
А.Н. Шумский, И.Е. Якунина
Аннотация. Предложен четырехстадийный способ получения 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2-она из анилина, который включает в себя ацилирование хлорангидридом 3-хлорпропановой кислоты, циклизацию, нитрование и восстановление. Жидкофазным параллельным синтезом на основе 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2-она получен ряд полуфункциональных сульфонамидных производных. Строение синтезированных соединений установлено методом ЯМР 1И-спектроскопии.
Ключевые слова: 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2-он, комбинаторный синтез, ЯМР 1Н-спектроскопия.
Введение
Производные дигидрохинолин-2-она обладают высокой биологической активностью. Среди них известны диуретические препараты, антибактериальные средства, антиоксиданты [1]. Использование производных хинолона в клинической практике в качестве антибактериальных препаратов и для лечения инфекционных заболеваний расширяет круг их применения [2]. Кроме того, производные дигидрохинолина проявляют ингибирующее действие, защищая металл от коррозии в кислой среде, что может быть использовано в дезинфекционных растворах для медицинского инструментария [3].
1. Обсуждение результатов
С целью получения новых производных 3,4-дигидрохинолин-2-она нами первоначально был разработан четырёхстадийный синтез 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2-она (схема 1), который был использован в дальнейшем в качестве билдинг-блока для полифункциональных сульфонамидов 6 (схема 2).
Исходным соединением для синтеза был анилин 1, который ацилировали хлорангидридом 3-хлорпропановой кислоты. Реакцию проводили в
толуоле при нагревании на водяной бане. Выход анилида 2 составил 86%. Формирование пиперидонового цикла на второй стадии синтеза осуществляли методом Штолле при действии хлорида алюминия на анилид
2. Реакционную массу выдерживали при температуре 155-160°С в течение 15-16 часов [4].
По данным ЯМР 1Н спектроскопии сигнал протона МИСО фиксируется в области слабого поля в виде синглета при 5 9.99, а два триплета в сильном поле при 5 3.03 и 2.50 м.д. (43 = 7.3 Гц) можно отнести к протонам Н3 и Н4. Спектральные данные указывают на образование пиперидонового цикла.
На третьей стадии синтеза (нитрование соединения 3) возможно образование смеси двух изомерных продуктов — 6- и 8-нитро-3,4-
дигидрохинолин-2-онов. Кроме того, не исключена вероятность раскрытия гетероцикла. Для предотвращения протекания побочных реакций нами были выбраны мягкие условия нитрования [5, 6]. К раствору субстрата 3 в смеси концентрированная серная кислота — ледяная уксусная кислота (5:1 по объему) медленно по каплям прибавляли нитрующую смесь. При этом температура реакционного раствора не превышала —10°С. Отметим, что при более высокой температуре по данным ТСХ происходит образование значительных количеств 8-изомера.
Об успешном протекании реакции свидетельствуют сигналы ароматических протонов в спектре ЯМР 1Н соединения 4 (рис. 1). Сигналы протонов Н7 и Н5, испытывающих парамагнитный сдвиг, представлены дублетом дублетов при 5 8.02 м.д. (33 = 8.8 и 43 = 2.4 Гц) и дублетом при 5
8.08 м.д. (43 = 2.4 Гц), соответственно. Дублет протона Н8 наблюдается при 5 7.01 м.д. (33 = 8.8 Гц).
Известно, что для восстановления нитрогруппы в кольце используют различные системы: металл-кислота, сульфиды, гидриды и т.д. Однако при каталитическом восстановлении амин получается более чистым, а выход значительно выше [7]. Действительно, при восстановление
o2n
н7
= 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5
Рис. 1. Спектр ЯМР 1Н (400.13 МГц, DMSO-d6) 6-нитро-3,4-дигидрохинолин-2-она (4)
6-нитро-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она 4 системой Fe/HCl выход амина
не превышал 63%. Добиться лучшего выхода удалось при использовании
восстановительной системы Ni-Re/NH2NH2-ЩО. Выход амина 5 составил
85%. Ход восстановления контролировали методом ТСХ. Об успешном
протекании реакции можно судить по характеру спектров
синтезированного 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она 5.
протонов бензольного кольца аминосоединения смещены
сильное поле по сравнению с сигналами соответствующих
г5
ЯМР ХН
Сигналы в более
протонов
нитропроизводного 4. Парамагнитный сдвиг для протонов Н5, Н7 и Н8 составляет Д5 = 1.72, 1.62 и 0.47 м.д., соответственно. Протоны аминогруппы дают уширенный сигнал при 5 4.54 м.д.
Как следует из спектральных данных, восстановление нитрогруппы гидразином на никеле Ренея протекает хемоселективно, без гидрирования С=О-связи (рис. 2).
Рис. 2. R = Alkyl, Aryl, Heteroaryl и др.
На основе синтезированного билдинг-блока 5 был получен ряд полифункциональных сульфонамидов. Комбинаторной стадии предшество-
вало генерирование виртуальной базы соединений. Дескрипторный анализ веществ по правилу Липински [8], согласно которому кандидаты в лекарственные препараты должны соответствовать ряду критериев (молекулярная масса < 500, число акцепторов водородной связи
На < 10, число доноров водородной связи Нd < 5, коэффициент распределения вещества в системе 1-октанол/вода log Р < 5, число нетерминальных вращающихся связей Rot B < 10), позволил отобрать наиболее перспективные вещества.
Синтез соединений 6 осуществляли при добавлении к раствору амина 5 в пиридине соответствующего сульфохлорида и нагревании при температуре 50-60°С в течение 3 часов (схема 2). Анализ спектров ЯМР *Н выделенных продуктов однозначно подтверждает строение целевых сульфонамидов. Например, синглетный сигнал сульфамидного протона наблюдается в области 5 9.90 м.д.
2. Экспериментальная часть
Спектры ЯМР *Н регистрировали на спектрометре Bruker DRX-300 в ДМСО-d^ внутренний стандарт — ГМДС. Температуры плавления определяли на столике Кофлера фирмы Boetius. Чистоту и индивидуальность полученных соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Sorbfil UV-254, элюент хлороформ-метанол, 19:1 (по объему), детектирование УФ светом или парами йода.
Синтез анилида 3-хлорпропановой кислоты (2). К раствору 63,5 г (0,5 моль) хлорангидрида 3-хлорпропановой кислоты в 500 мл толуола по каплям при перемешивании и внешнем охлаждении ледяной водой приливали 71,6 г (0,77 моль) анилина. В дальнейшем реакционную смесь кипятили на водяной бане в течение 1 часа. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали 1%-ным раствором соляной кислоты до слабокислой среды, перекристаллизовывали из 40%-ного этанола. Выход 85-87%, т. пл. 117-118°С.
Синтез 2-кето-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (3) 21,7 г (0,12 моль) анилида 3-хлорпропановой кислоты и 43,4 г (0,33 моль) сублимированного хлорида алюминия нагревали в течение 15-16 часов, поддерживая температуру реакционной смеси в пределах 155-160°С. По окончании реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно добавляли подкисленную ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали дважды 50-75 мл воды, перекристаллизовывали из метанола. Выход 90-92%, т. пл. 162-163°С, R/ = 0.28. Спектр ЯМР *Н, 5, м.д. (J, Гц): 9.99 с (1Н, NHCO), 7.11 д (1Н, Н5, 3J = 7.5 Гц), 7.07 дд (1Н, Н6, 3J = 7.5 Гц, 4J = 1.5 Гц), 6.88 дд (1Н, Н7, 3J = 8.0 Гц, 4J = 1.1 Гц), 6.83 д (1Н, Н8,
3J = 8.0 Гц), 2.87 т (2Н, Н4, 3J = 7.1 Гц), 2.43 т (2Н, Н3, 3J = 7.1 Гц).
Синтез 6-нитро-3,4-дигидрохинолин-2-она (4). К смеси 175 мл холодной концентрированной H2SO4 и 35 мл ледяной CH3COOH добавляли 60 г (0,33
моль) 2-кето-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Охлаждали раствор до —10°С и осторожно прикапывали смесь, состоящую из 40 мл конц. H2SO4 и 50 мл конц. HNO3. После добавления нитрующей смеси реакционный раствор выдерживали в течении 3 часов при температуре —5°С. По окончании реакции раствор выливали в смесь 5%-ного раствора СаС03со льдом. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали дистиллированной водой. Выход 65%, т. пл. 207°С. Спектр ЯМР *Н, 5, м.д. (J, Гц): 10.64 с (NHC0),
8.08 д (1Н, Н5, 4J = 2.4 Гц), 8.02 дд (1Н, Н7, 3J = 8.8 Гц, 4J = 2.4 Гц), 7.01 д (1Н, Н8, 3J = 8.8 Гц), 3.03 т (2Н, Н4, 3J = 7.3 Гц), 2.50 т (2Н, Н3, 3J = 7.3 Гц).
Синтез 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (5): К раствору 10 г (0,05 моль) 6-нитро-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она в 100 мл этанола добавляли порциями 10 г (0,17 моль) Ni/Re. Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 15 минут, после чего добавляли 30 г (0,6 моль) раствор гидразин гидрата. Восстановление проводили в течение 2 часов. Ход реакции контролировали по ТСХ (элюент пиридин-вода = 9:1). После окончания гидрирования избыток катализатора отделяли, фильтрат упаривали до 30 мл и выливали в подкисленную воду. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Выход 80%. Спектр ЯМР *Н, 5, м.д. (J, Гц): 9.59 с (1Н, NHC0), 6.36 д (1Н, Н5, 4J = 2.2 Гц), 6.34 дд (1Н, Н7, 3J = 8.2 Гц, 4J = 2.2 Гц), 6.54 д (1Н, Н8, 3J = 8.2 Гц), 2.73 т (2Н, Н4, 3J = 6.9 Гц), 2.34 т (2Н, Н3, 3J = 6.9 Гц), 4.54 с (2Н, -NH2).
Общая методика синтеза сульфонамидов 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (6): К раствору 0,162 г (1 ммоль) амина 5 в 8 мл пиридина добавляли 1 ммоль соответствующего сульфохлорида и перемешивали 3 часа при температуре 60°С. По окончании реакции смесь выливали в 40 мл воды, подкисляли конц. HCl до начала выпадения осадка. Целевые продукты 6 отделяли и перекристаллизовывали из 2-пропанола.
Соединение 3’,5’-диметил-^(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-бензолсульфон-амид: Выход 60-65%, т. пл. 260-262°С, R/ = 0.57. Спектр ЯМР *Н, 5, м.д. (J, Гц): 9.92 с (1Н, NHSO2), 9.77 с (1Н, N ЫС0), 7,31 д (2Н, Н6'’2'; 4J = 0.5 Гц), 7.18 д (1Н, Н4'; 4J = 0.5 Гц), 6.84 д (1Н, Н5, 4J = 2.4 Гц), 6.81 дд (1Н, Н7, 3 J = 8.6 Гц, 4J = 2.4 Гц), 6.67 д (1Н, Н8, 3J = 8.6 Гц), 2.78 т (2Н, Н4, 3J = 7.7 Гц), 2.36 т (2Н, Н3, 3J = 7.7 Гц), 2.32 c (6H, Ph(CH3)2).
Соединение 3’-фтор-4’-метил-^(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-бензолсульфон-амид: Выход 70-75%, т. пл. 236-237°С, R/ = 0.65. Спектр ЯМР *Н, 5, м.д. (J, Гц): 9.90 с (1Н, NHSO2), 9.89 с (1Н, N ЫС0), 7,41 д (1Н, Н5'; 3J = 7.8 Гц), 7.40 д (1Н, Н2'; 4J = 1.2 Гц), 7.37 дд (1Н, Н6', 3J = 7.8 Гц, 4J = 1.2 Гц), 6.86 д (1Н, Н5, 4J = 2.1 Гц), 6.81 дд (1Н, Н7, 3J = 8.4 Гц,
4J = 2.1 Гц), 6.68 д (1Н, Н8, 3J = 8.4 Гц), 2.78 т (2Н, Н4, 3J = 7.5 Гц), 2.38 т (2Н, Н3, 3J = 7.8 Гц), 2.28 д (3H, PhC H3, 4J = 2.0 Гц).
Соединение 1’-этил-^(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-
пиразол-4’-сульфон-амид: Выход 65-70%, т. пл. 203-205°С, R/ = 0.43. Спектр
ЯМР *Н, S, м.д. (J, Гц): 9.92 с (1Н, NHSO2), 9.76 с (1Н, NHCO), 8,07 с (1Н, Н5'), 7,54 с (1Н, Н3'), 6.88 д (1Н, Н5, 4J = 2.0 Гц), 6.85 дд (1Н, Н7, 3J = 8.2 Гц, 4J = 2.0 Гц), 6.71 д (1Н, Н8, 3J = 8.2 Гц), 4.12 кв (2H, N-CH2CH3, 3J = 7.3 Гц), 2.81 т (2Н, Н4, 3J = 7.3 Гц), 2.38 т (2Н, Н3, 3J = 7.3 Гц), 1.36 т (3H, N-CH2CH3, 3J = 7.3 Гц).
Соединение 3’,4’-диметокси-^(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-бензолсульфон-амид: Выход 60-65%, т. пл. 192-193°С, Rf = 0.56. Спектр ЯМР :Н, S, м.д. (J, Гц): 9.92 с (1Н, NHSO2), 9.65 с (1Н, NHCO), 7.24 дд (1Н, Н5'; 3J = 8.3 Гц, 4J = 2.2 Гц), 7.20 д (1Н, Н2'; 4J = 2.2 Гц), 6.97 д (1Н, Н6'; 3J = 8.3 Гц), 6.88 д (1Н, Н5, 4J = 2.5 Гц), 6.81 дд (1Н, Н7, 3J = 8.6 Гц, 4J = 2.5 Гц), 6.67 д (1Н, Н8, 3J = 8.6 Гц), 3.80 с (3H^_, -OCH3), 3.76 с (3Hn_, -OCH3), 2.79 т (2Н, Н4, 3J = 7.1 Гц), 2.37 т (2Н, Н3, 3J = 7.1 Гц).
Выводы
Таким образом, на основе 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2-она была синтезирована комбинаторная библиотека из 60 веществ, предназначенных для высокопроизводительного биоскрининга. Строение промежуточных и целевых продуктов было доказано с помощью метода ЯМР 1 Н-спектроскопии.
Список литературы
1. Видаль Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2009. 1760 с.
2. Падейская Е.В Хинолоны: спорные вопросы // Жур. Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. 2004. Т.6. Вып.4. С.377.
3. Романенко И.В., Шейнкман А.К. Патент РФ SU 1702651. Бюлл. Изобретений. 1998, №16.
4. Мнджоян А.Л. Синтез гетероциклических соединений. Ереван: Изд-во АН Арм. ССР, 1964. Вып.6. С.48.
5. Топчиев А.В. Нитрование углеводородов и других органических соединений. М.: Изд-во АН СССР, 1956. 467 с.
6. Родионова Е.А., Ишимова М.В., Ким Д.Г. Синтез и свойства аллильных производных нитрозамещённых 4-метил-2-хинолона // Сборник тезисов XVI Российской молодёжной научной конференции. Екатеринбург: Изд-во УрГУПС, 2006. С.355.
7. Губен И. Методы органической химии. М.Л.: ГНТИХЛ, 1941. Т.2. Вып.1. С.525.
8. Lipinski C.A. e.a. // Adv. Drug. Deliv. Rev. 1977. V.23. P.3-25.
Атрощенко Юрий Михайлович ([email protected]), д.х.н., профессор, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.
Медведева Анастасия Юрьевна ([email protected]), аспирант, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.
Шахкельдян Ирина Владимировна, д.х.н., профессор, кафедра
органической и биологической химии, Тульский государственный
педагогический университет им. Л.Н. Толстого.
Шумский Алексей Николаевич, к.х.н., Исследовательский институт химического разнообразия, г. Химки Московской обл..
Якунина Инна Евгеньевна, к.х.н., доцент, кафедра органической
и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого.
Synthesis and modification 6-amino-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one
Yu.M. Atroshchenko, A.Yu. Medvedeva, I.V. Shahkel’dyan, A.N. Shumsky,
I.E. Yakunina
Abstract. Four stages preparation of 6-amino-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one from aniline, which including acylation by 3-chloropropanic acid chloride, cycliza-tion, nitration and reduction. A series of polyfunctional sulfonamide derivatives were obtained by liquid phase parallel combinatorial synthesis. The structure of the synthesized compounds were established by NMR :H spectroscopy
Keywords: 6-amino-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one, combinatorial synthesis, NMR *H spectroscopy.
Atroshchenko Yuriy ([email protected]), doctor of chemical sciences, professor, the head of department, department of organic and biological chemistry, Tula State Leo Tolstoy Pedagogical University.
Medvedeva Anastasia ([email protected]), postgraduate student, department of organic and biological chemistry, Tula State Leo Tolstoy Pedagogical University.
Shahkel’dyan Irina, doctor of chemical sciences, professor, department of organic and biological chemistry, Tula State Leo Tolstoy Pedagogical University.
Shumsky Aleksey, candidate of chemical sciences, Research Institute of Chemical Diversity, Himki, Moscow Region.
Yakunina Inna, candidate of chemical sciences, associate professor, Tula State Leo Tolstoy Pedagogical University.
Поступила 12.01.2011
