CC BY
22
УДК 541.128
И. А. Султанбекова 1, Э. Камайони 2, Р. Пелличиари 2
Улучшенный метод синтеза гетероароматических аминокислот
1 Уфимский государственный нефтяной технический университет 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел.: (347) 242-08-54 2 Университет Перуджи, факультет химии и фармацевтики Италия, г. Перуджа, ул. Лицео, 1
Конденсацией 4-гидрокси-1-метилхинолин-2(1Н)-она с Ы-и-метоксибензил-а-иминоэтилг-лиоксалатом получена амино-(4-гидрокси-1-ме-тил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)уксусная кислота.
Ключевые слова: аминокислота, конденсация, 4-гидрокси-1-метилхинолин-2(1Н)-он, Ы-и-ме-токсибензил-а-иминоэтилглиоксалат, этиловый эфир (4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)[(4 -метоксифенил)амино]уксус-ной кислоты, амино-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)уксусная кислота.
Многие вещества, содержащие хинолино-вый фрагмент, обладают биологической активностью (противовоспалительной, противосу-дорожной, антиаллергической), что делает
поиск новых лекарственных препаратов в дан-
12
ном ряду соединений весьма актуальным '' 2.
Известно, что повышенной активностью обладают аминокислоты, и введение аминокислотного фрагмента в молекулу является
важной задачей медицинской химии. Одним из перспективных способов решения этой задачи является конденсация соединений, имеющих активированную двойную углерод—углеродную связь с иминоалкилглиоксалатами 3.
В качестве объекта исследования нами был выбран 4-гидрокси-1-метилхинолин-2(1Н)-он (1), синтез которого хорошо известен 4' 5.
Электрофильную конденсацию реагента (1) с Ы-и-метоксибензил-а-иминоэтилглиокса-латом (2) нам удалось осуществить в мягких условиях при комнатной температуре. Выделение промежуточного продукта (3) не потребовало применения специальных методов очистки. В реакционной смеси примеси отсутствовали, и соединение (3) получено с количественным выходом.
Однако последующее удаление и-метокси-фенильной группы и гидролиз протекали более сложно. Итоговый выход аминокислоты (4) составил 10% (на исходный хинолин 1).
ОН
МеО.
СНз
1
2
3
ОН СООЕ1
ОМе
ОН СООН
4
I
СНз
Дата поступления 26.04.07
Башкирский химический журнал. 2007. Том 14. №№3
67
Экспериментальная часть
Реагенты 1 и 2 были синтезированы по известным методикам 4-6.
Этиловый эфир (4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил) [(4 -метоксифенил)амино]уксусной кислоты (3)
В трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, загружали 0.118 г Ы-п-метокси-бензил-а-иминоэтилглиоксалата (2) (0.57 ммоль) и 0.5 мл ацетонитрила. Затем добавляли раствор 0.1 г 4-гидрокси-1-метилхинолин-2(1Я)-она 1 (0.57 ммоль) в 4.5 мл ацетонитрила и 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего растворители упаривали при пониженном давлении, затем добавляли 30 мл воды и экстрагировали 1,2-дихлорметаном (3 х 10 мл). Органический слой вновь промывали водой (2 х 20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Выход этилового эфира (4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигид-рохинолин-3-ил)[(4'-метоксифенил)амино]ук-сусной кислоты 3 количественный. Спектр ЯМР (200 МГц, СЭС13, 5н, м.д., //Гц) 1.26 (т, 3Н, СН2СЯ3 / = 7.1), 3.74 (с, 3Н, ЫСЯ3), 3.80 (с, 3Н, ОСЯ3), 4.29 (м, 2Н, СЯ2СН3), 5.76 (с, 1Н, СЯСООСН2СН3), 6.78-6.93 (м, 4Н, ЫНС6Я4), 7.25-7.39 (м, 2Н, 6-СЯ, 8-СЯ), 7.57-7.61 (м, 1Н, 7-СЯ), 7.98-8.03 (м, 1Н, 5-СЯ).
Амино-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)уксусная кислота (4)
В трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, загружали 0.130 г этилового эфира (4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигид-рохинолин-3-ил)[(4'-метоксифенил)амино]ук-сусной кислоты 3 (0.34 ммоль), 2 мл ацетони-трила и 1 мл воды. Реакционную смесь охлаждали до 0 оС, добавляли нитрат аммония церия
4 (0.373 г, 0.68 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, затем — 30 мин при комнатной температуре. После этого колбу вновь охлаждали до 0 оС, добавляли 10% водный раствор NaOH (1 мл),
0.32.мл уксусного ангидрида (3.40 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой цеолита, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл). Органическую фазу отмывали последовательно насыщенным водным раствором NaHCO3, 10% водным раствором Na2SO3 и насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Затем добавляли 4 мл 6N HCl и кипятили в течение 5 часов, после чего упаривали при пониженном давлении и очищали от примесей методом обращенно-фазовой колоночной хроматографии с последующим выделением чистой амино-(4-гидрок-си-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-уксусной кислоты 4 с помощью ионообменной колоночной хроматографии. Выход продукта составил 0.014 г (10% на исходный хинолин 1). Спектр ЯМР (400 МГц, ДМСО, 5Н, м.д., //Гц) 4.98 (с, 1H, CЯNH2), 7.19 (т, 1H, 6-СЯ, / = 7.3), 7.41 (д, 1H, 8-CH, / = 8.4), 7.57 (т, 1H, 7-CH, / = 7.3), 8.00 (д, 1H, 5-CH, / = 7.8). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО, 8С, м.д.) 30.54 (CH3), 53.40 (CH), 101.02 (3-C), 116.11 (8-C), 121.15 (5a-C), 122.89 (5-C), 126.02 (6-C), 132.87 (7-C), 141.26 (8a-C), 164.42 (4-C), 168.24 (2-C), 172.73 (COOH).
Литература
1. Shi J., Xiao Z. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2003.- V. 13.- P. 1187.
2. Jansson K., Fristedt T. et al. // J. Org. Chem.-2006.- V. 71.- P. 1658.
3. Jaber N., Assie M. et al. // Tetrahedron.-2004.- V. 60.- P. 3075.
4. Jonsson S., Gunnar A. // J. Med. Chem.-2004.- V. 47.- P. 2075.
5. Coppola G. M., Hardtmann G. E., Pfister O. R. / / J. Org. Chem.- 1976.- V. 41. - P. 825.
6. Cobb A., Shaw D. et al. // Org. Biomol. Chem.- 2005.- V. 3.- P. 84.
68
Башкирский химический журнал. 2007. Том 14. Жо3
