CC BY
15
Кажанова Т.В., Гатауллин P.P., Альметкина Л.А., Федотов A.C. РЕАКЦИЯ 3,4-ДИФТОРАНИЛИНА C ХЛОРАЦЕТИЛХЛОРИДОМ
Взаимодействие 3,4-дифторанилина с хлорацетилхлоридом протекает с образованием продуктов последующего превращения М-хлорацетил-3,4-дифторанилина и приводит к N.N-дифторфенилдикетопипе-разину, амиду гликолевой кислоты и простому эфиру последнего.
Анилиды на основе 3,4-дифторанилина (1), получаемые через его производное К-хлорацети-ланилид (2), обладают высоким местноанестизи-рующим действием (1). Ранее нами было установлено, что взаимодействие алкениланилинов с хло-рацетилхлоридом протекает с образованием единственного продукта реакции - ожидаемого К-хло-рацетильного производного с высоким выходом (2, 3). Наличие двух электроноакцепторных групп в ароматическом ядре значительно влияет на направление реакции и при хлорацетилировании 3,4-диф-торанилина в толуоле при 1100С в присутствии сухого К2С03 образуются новые продукты К, К'-бис-(3,4-дифторфенил)-2,2'-дикетопиперазин (3), К, N бис(3,4-дифторфенил)-диамидоксадиуксусной кислоты (4) и 3,4-дифторфениламид-РР-гидроксиук-сусной кислоты (5) с выходами 49%, 9% и 25%, соответственно.
I + аеигоа —
о и
аеИгО^
2
2 + 5
jy
HO-д
o o HNX'0^ NH NH
lA- +
4 5
Реагенты и условия: а. К2С03, толуол, 1100С.
Нагревание в толуоле К-хлорацетил-3,4-диф-торанилина (2) с К2С03 также приводит к продуктам (3-5). Конденсация амида (5) с анилидом (2) дает аналогичные результаты. Легкость их образования, вероятно, связана со специфическим влиянием электроотрицательных атомов фтора, что приводит к высокой подвижности амидного протона и атома хлора в молекуле анилида (2). 0бра-зование продуктов реакции аналогичного строения при использовании других ароматических аминов, не содержащих атомы фтора в бензольном кольце, не наблюдалось.
Состав и структура соединений установлена данными элементного анализа и однозначно подтверждена спектрами ИК-, ЯМР 1Н, 13С. Так, спектр ЯМР 1Н дикетопиперазина 3 в ароматической области представлен тремя сигналами протонов Н-2, Н-5 и Н-6. В алифатической части спектра ЯМР 1Н прослеживается только один синглет-ный сигнал протонов СН2 групп пиперазинового кольца при 55=4,50 м.д. В спектре ЯМР 13С пипе-разина 3 проявились 8 сигналов углеродных атомов. Сигнал метиленовых углеродов пиперазино-вого кольца прослеживается в области 55=52,5 м.д. в виде триплета.
В спектре ЯМР 1Н эфира 4 в алифатической области представлен только синглетный сигнал метиленовых протонов. 0днопротонный синглет-ный сигнал КИ-группы проявился при 55 10,25 м.д. В спектре ЯМР 13С вещества 4 триплетный сигнал метиленовых углеродных атомов, связанных через кислородный мостик, смещен в более слабое поле (55=71,0 м.д.).
В спектре ЯМР 1Н амида гликолевой кислоты 5 сигнал метиленовых протонов проявился в виде дублета при 55=4,90 м.д. с КССВ 5,70 Гц. Кроме того, в области 55=5,78 м.д. прослеживается одно-протонный триплетный сигнал гидроксильного протона. В слабом поле наблюдается однопротон-ный сигнал КИ-группы при 9,90 м.д. Значения сигналов ароматических протонов соответствуют расчетным. В спектре ЯМР 13С соединения 5, представленном восьмью сигналами, сигнал метилено-вого углерода смещается в более слабое поле (55=68,0 м.д.) (4).
Экспериментальная часть
ИК-спектры записаны на приборе иЯ-20 в вазелиновом масле. Спектры ЯМР 1Н и 13С сняты на приборе «Вгикег АМ 300» с рабочей частотой 300 и 75 МГц. Внутренний стандарт-ТМС, раствори-тель-СБС13 или БМСО-^. Химические сдвиги сигналов приведены в шкале 5, в миллионных долях (м. д.). Элементный анализ выполнен на приборе
F
о
F
+
a
F
Кажанова Т.В. и др.
Реакция 3,4-дифторанилина с хлорацетилхлоридом
C-H-N Analyzer M-185B. ГЖХ-анализ и контроль за чистотой продуктов осуществляли на хроматографе «Chrom 5» (газ-носитель гелий, пламенноио-низационный детектор, L=1,2 м, хроматон N-AW DMCS, колонка 1200x3 мм, неподвижная фаза -силиконовая жидкость SE-30 (5%), рабочая температура 50-3000C). Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле LS 40/100 мкм и Silperl (4CCP), (элюент - гексан). Для качественного анализа ТСХ использовали пластинки Silufol UV 254 и UV 254/366 (ЧССР) с обнаружением веществ УФ-облучением (1 254 нм) и йодом. Растворители и реагенты произведены в России.
^хлорацетил-3,4-дифторанилин (2) синтезировали в трехгорлой колбе, снабженной механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, в которую помещали 30 г К2С03, ариламин из 12,9 г (0,1 моль) соединения 1, в 50 мл CH2Cl2. Через капельную воронку при перемешивании прикапывали 22,6 г (0,2 моль) свежеперегнанного хлорацетилхлорида. По окончании реакции осадок отфильтровывали, смесь обрабатывали водой (100 мл), органический слой промывали 10%-ным раствором NaHCO3 до прекращения выделения С02 и вновь водой (2x100 мл). 0садок высушивали над прокаленным MgSO4. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток очищали методом перекристаллизации из бензола или хлористого метилена. Получали 18,5 г соединения 2. Выход 90%.
ИК-спектр (V, см-1): 3274 (NH). Найдено (%): С 45,64; H 2,01; N 5,87; F 17,34; Cl 16,52, C8H6F2ClNO.
Вычислено (%): С 46,72; H 2,92; N 6,81; F 18,49; Cl 17,27.
Спектр ЯМР 1Н (ДМС0-аб, 55, м.д.): 4,18 (с, 2H, CH2), 7,20-7,65 (м, 3H, ArH), 9,95 (с, 1H, NH).
Спектр ЯМР 13С (ДМС0-аб, 55, м.д., J, Гц):
165,29 (С-1), 43,60 (С-2),
13559 (д, С-1', JC-rF-3, =8,55),
108,91 (д, С-2', JC-2'F-3' =21,68),
148,34 (дд, С-3', JC3' F3' =243,53, J C3, F4,=13,05),
146,02 (дд, С-4', Jc4', f 4' =241,95, J^^=12,9),
117,45 (д, С-5', Jc5'f4'=17,85),
116,02 (д, С-6', Jc6' f 4' =4,58).
Получение соединений 3-5. К раствору 25 г (0,19 моль) 3,4-дифторанилина 1 в 250 мл толуола в трехгорлой колбе, снабженной механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, добавляли 50 г К2С03 и при перемешивании в течение 1 ч прибавляли 44 г (0,39 моль) хлорацетилхлорида. Затем реакционную массу нагревали при 1100С в течение 8 ч. Не охлаждая, отфильтровывали осадок и промывали его горячим толуолом (15мл). Смесь обрабатывали водой (50 мл), органический слой промывали 5%-ным №НС03 до прекращения выделения С02, водой (150 мл) и высушивали над прокаленным MgS04. Толуол упаривали при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывали из кипящего этила-цетата. Получали кристаллический продукт 3, выход - 16,5 г (49%). Затем из фильтрата этилацетат упаривали досуха. 0статок растворяли в горячем хлористом метилене. Выпавшие после охлаждения кристаллы соединения 5 отфильтровывали, выход - 9,1 г (25%). Из фильтрата упаривали хлористый метилен. 0статок растворяли в горячем диэтило-вом эфире. После охлаждения получали кристаллы соединения 4, выход - 3,2 г (9%).
N №-бис(3,4-дифторфенил)-2,2'-дикетопи-перазин (3). Выход 49%. Т. пл. 205-207оС. Найдено (%): С 56,61; Н 2,72; N 7,90; Б 22,19.
Вычислено (%): С 56,80; Н 2,96; N 8,28; Б 22,48. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 55, м.д., I, Гц): 4,50 (с, 4Н, СН2), 7,58 (ддд, 1Н. 1Н-2, р-3=
9,8 1Н-2 р-4=9,3, 1Н-2 н-б=2,35, Н-2), 7,50 (к, Р-3= 9,0, ^б-4= 9,0, Тн_; н_6=9,0, Н-5), 7,30 (дд, 1Н, Н-6). Спектр ЯМР 13С (СБС13, 55, м.д., I, Гц): 52,5 (т, С-2, С-5), 164,0 (с, С-3, С-6), 136,6 (с, С-1), 115,0 (д, С-2, 1с2 Р3=19,5), 149,0 (дд, С-3, 1СЗ 246, 1с3Р4=14), 148,0 (дд, С-4, ^ 246, 1с-4 Р-3=12), 117,3 (д, С-5, м=17.5), 122,3 (д, С-6).
N5 ^бис(3,4-дифторфенил)диамидоксадиук-сусной кислоты (4). Выход 9%. Т. пл. 120оС. Найдено (%): С 53,78; Н 3,25; N 7,69; Б 21,18.
С8Н12Б4'^^03.
Вычислено (%): С 53,93; Н 3,37; N 7,87; Б 21,35. Спектр ПМР (СБС13, 55, м.д., I, Гц): 4,27 (с. 4Н, СН2, СН2), 7,8 (ддд, 1Н, ^ 13,2, 1Н-2 Б-4=7,6, 1Н-2 Н-6=2,4, Н-2 Н-2, Н-2'),
Естественные науки
7 34 (к 2H J =9 1J =9 1J =
' V ' ? H-5, F-4 ' ' H-5, F-3 ' ' H-5, H-6
9,1, H-5, H-5'), 7,33 (M, 2H, H-6, H-6'), 10,25 (c, 2H, NH).
Спектр ЯМР 13C (CDCl3, 55, м.д., J, Гц): 71,0 (т, C-2'', C-2'''), 1683,3 (c, C-1'', C-1'''), 136,3 (c, C-1, C-1'), 109,0 (д, C-2, C-2', JC 2 F 3=21,6), 141,0 (дд, C-3, C-3', Jc3 f3=237, Jc3F4=12,8), 146,0 (дд, C-4, C-4', Jc-4 f-4=242, Jc-4 f-3=31), 117,5 (д, C-5, C-5', JC-5, f-4=17.6), 116,3 (д, C-6, C-6').
^(гидроксиацетил)-3,4-дифторанилин (5).
Выход 25%. Т. пл. 1350C.
Haйденo (%): C 51,16; H 3,52; N 7,16; F 20,05.
C8H7F2NOr
Вычислено (%): C 51,34; H 3,74; N 7,49; F 20,32.
CneKTp ПМР (CDCl3, 55, м.д., J, Гц):
4,90 (д, 2H, J=5,70, (CH2), 5,78 (т, 1H, J=5,70, OH),
7,86 (ддд., 1H, JH-2 F-3=13,3, JH-2 F-4=7,4, JH-2 F-6=
1,9, H-2), 7,31 (к, 1H, Jh5f-4=9,5, Jh5F3= '
9,5, JH-5 f-6=9,5, H-5), 7,50 (дд, 1H, H-6),
9,90 (c, 1H, NH).
CneKTp ЯМР 13C (CDCl3, 55, м.д., J, Гц): 68,0 (т, C-2'), 171,50 (c, C-1'), 135,80 (c, C-1), 108,8 (дд, C-2, J=21,3), 149,0 (дд, C-3, JC3 F3= 241, Je 3 f 4=28), 145,5 (дд, C-4, ^ f4= 230, Jc-4 f-3=30), 117,2 (дд, C-5, J^ ^=17,7), 116,0 (д, C-6).
Список использованной литературы:
1. Р.Р. Гатауллин, Т.В. Кажанова, В.А. Давыдова, А.Ф. Иcмaгилoвa, O.C. Зарудий, A.A. Фатыхов, Л.В. Cпиpихин, И.Б. Абдрахманов / / Xимикo-фapмaцeвтичecкий журн., 1999, № 5, c. 29-32.
2. Р.Р. Гатауллин, Т.В. Кажанова, В.А. Давыдова, А.Ф. ^магилова, Ф.С Зарудий, И.Б. Абдрахманов // Химико-фармацевтичегаий журн., 1999, № 4, c.17-19.
3. Р.Р. Гатауллин, Т.В. Кажанова, А.Р. Кудашев, В.А. Давыдова, А.Ф. ^магилова, Ф.C. Зарудий, И.Б. Абдрахманов // Химико-фарма-цeвтичecкий журн., 2000, № 2, c.18-21.
4. Б.И. Ионин, Б.А. Ершов, А.И. Кольцов. ЯМР-cпeктpocкoпия в органичегаой химии // Химия. - Ленинград. - 1983. - C. 142.
