CC BY
77
Известия Тульского государственного университета Естественные науки. 2009. Вып. 2. С. 220-229
Химия
УДК 547.789.6 - 547.828.3
Создание комбинаторной библиотеки амидов на основе 2-амино-5-(1-Д-фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло 5,4-с]пиридина
Ю.М. Атрощенко, А.С. Павлова, И.В. Шахкельдян, А.Н. Шумский,
И.Е. Якунина
Аннотация. Осуществлен синтез комбинаторной библиотеки амидов на основе 2-амино-5-(1-арил-сульфонил)-4,5Д7-тетрагидро-тиазоло [5,4- с] пиридина, полученного в ходе циклизации по методу Ганча взаимодействием тиомочевины с Д/'-замещенными а-бром-4-нииеридона. Строение соединений установлено методом ЯМР ^-спектроскопии.
Ключевые снова: 2-амино-5-( 1-арил-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагид-с
Введение
Комбинаторная химия раскрывает большие возможности для синтеза широкого спектра веществ с потенциальной биологической активностью, среди которых особое место занимают гетероциклические амины. Аминогруппа легко трансформируется в сульфамидную, карбамидную, карбдиамидную и другие группы, обладающие фармакофорными свойствами.
В качестве такой базовой структуры нами был выбран 2-амино-5-(1-арил-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин. Содержание в структуре билдинг-блока пиперидинового фрагмента, входящего в состав многих алкалоидов (пиперина, алкалоидов болиголова, граната, растений арека, группы морфина [1]), а также тиазольного цикла, который входит в состав витамина Вх, пенициллина, фермента карбоксилазы, сульфамидного препарата — сульфатиазола (норсульфазола), обладающего сильным бактерицидным действием [2], и других природных веществ, с высокой вероятностью предполагает наличие биологической активности у полученных на его основе соединений.
1. Обсуждение результатов
Синтез целевого билдинг-блока осуществляли в 3 стадии (1). На первом этапе смесь гидрохлорида пиперидин-4-она 1а-г и арилсульфохлорида растворяли в 150 мл пиридина. Реакционный раствор перемешивали в течение часа при 110-115 °С.
Л = Н (а, п-СНз (б), п-ОСНз (в), ж-ОСНз (г).
Выделение продуктов сульфамидирования 2а-г производили высаливанием насыщенным раствором хлорида натрия. Об успешном проведении реак-
2б
ных сигналов при 5 7.68, 7.46 м.д., соответствующих протонам п-толильного кольца.
Бромирование полученных 1-арилсульфонилпиперидин-4-онов 2а—г проводили с помощью пиридиния бромид-пербромида. Выход продуктов бронирования составил 84-86 %. В спектре ЯМР *Н 3-бром-1-(п-толил)-сульфонил-пиперидин-4-она 3б (рис. 1) сигналам ароматических протонов соответствуют два дублета (ІJ 8.2, ІJ 8.4 Гц) протонов 0_Н при <5 7.68 м.д. и протонов в ^-положении при 5 7.43 м.д., соответственно. Сигнал протона Н3, испытывающего парамагнитный сдвиг, представлен триплетом дублетов при 5 4.82 м.д. (AJ = 7.9 Гц, ^J = 5.1 Гц). Сигнал одного из протонов Н2 а-мстиленовой группы также смещен в слабое поле (<5 3.80 м.д.) и наблюдается в виде дублета дублетов с КССВ (константа спин-спинового взаимодействия) 2J = 12.9 Гц,
= 5.1 Гц, = 1.25 Гц. Сигналы остальных протонов гетероциклического фрагмента не разрешаются и образуют мультиплсты в области <5 3.40, 3.33, 2.80, 2.60 м.д. Атом галогена пиперидинового кольца может занимать аксиальное или экваториальное положение. Основываясь только на данных ЯМР ХН спектроскопии, сделать однозначный вывод об ориентации атома брома достаточно сложно. В связи с этим для выявления конформационных особенностей полученных продуктов бромирования был осуществлен квантовохимический расчет методом РМЗ величин торсионных углов Н2С2С3Н3 (р и
вицинальных констант по уравнению Карплуса-Ботнера-Бая [3]. Результаты расчетов показали, что максимально приближены к экспериментальным КССВ теоретические значения констант, рассчитанные для конформации, в которой бром находится в экваториальной ориентации относительно гетеро-
3б
Рис. 1. Спектр ЯМР (400.13 МГц, DMSO-d6) 3-бром- 1-(4-толил)сульфо-
1шл-иш1еридш1-4-011а (36)
На последней стадии формирование тиазольного цикла осуществляли по методу Ганча, обрабатывая соединения 3а-г пятикратным избытком тиомо-чевины при температуре 115 °С в течение 3 часов. Осадки, образовавшиеся в ходе высаливания, отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из пропанола-2. В спектре ЯМР *Н соединения 4б (рис. 2) помимо сигналов ароматических протонов наблюдается уширенный синглет при 8 6.73 м.д. протонов аминогруппы, уширенный синглет при 8 4.01 м.д. протонов Н4 и два узких триплета ('V5.4 Гц) при 8 3.29 и 2.52 м.д. протонов Н6 и Н7.
В задачу следующего этапа нашего исследования входило получение комбинаторной библиотеки амидов на основе билдинг-блока 4а-г. Синтезу предшествовало генерирование виртуальной базы, дескрипторный анализ по правилу Липински, согласно которому предшественник лекарственного препарата должен соответствовать ряду критериев: молекулярная масса < 500, число акцепторов водородной связи На < 10, число доноров водородной связи
Рис. 2. Спектр ЯМР (400.13 МГц, DMSO-d6) 2-амино-5-(1-(4-толил)суль-фонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина (46)
Н
log Р < 5, число нетерминальных вращающихся связей Rot В < 10.
Синтез амидов осуществляли в 2 стадии (2). На первом этапе происходило активирование карбоксильной группы кислоты с помощью 1, 1' — N, N'-кар-бонилдиимидазола (КДИ), в результате чего получали имидазолид:
R = Н (а), п-СНз (б), ™-ОСН3 (в), ж-ОСН3 (г), R2 = Alkyl, Aryl, Heteroaryl и др.
Затем в реакционную смесь добавляли раствор амина (4а-г) в ДМФА для переамидирования образовавшегося на первой стадии интермедиата. Направление реакции зависит от стехиометрического соотношения реагентов. Оптимальным является соотношение п (кислоты): п (КДИ): п (амина) = 0.7 : 0.7 : 0.5. В случае избытка амина может протекать побочная реакция образования карбдиамидов 6а-г (3).
По окончании реакции целевые продукты высаждали разбавленным раствором аммиака, перскристаллизовывали из пропанола-2 с добавлением ДМФА. Таким образом, было получено 149 новых соединений, строение которых доказано спектральными методами.
На рис. 3 в качестве примера приведен ЯМР ХН спектр 4-хлор-,/У-(5-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)бензамида.
Сигнал протона амидной группы находится в слабом поле и проявляется в виде синглета при 5 12.50 м.д. Сигналам ароматических протонов фрагмента билдинг-блока соответствуют два дублета при <5 7.70 и 7.40 м.д. (AJ 8.2 Гц), относящихся к атомам водорода в о- и ^-положениях соответственно. Протоны метальной группы образуют синглет в сильном поле при 5 2.42 м.д. Сигналы протонов пиперидинового кольца представлены синглетом при 5 4.28 м.д. и двумя триплетами при 5 3.42 и 2.72 м.д. 5.75 и 5.65 Гц соответственно).
При этом протонам Н7 соответствует уширенный триплет. Следует отмстить, что данный факт наблюдается для всех полученных соединений и может быть обусловлен возможностью существования таутомерной формы (4):
к
о
6а-г
(3)
R1 = Aryl, R2 = Alkyl, Aryl, Hetcroaryl и др.
Рис. 3. Спектр ЯМР (400.13 МГц, ОМБО-сІо) 4-хлор-ГМ-(5-тозші-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)бензамида
2. Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 111 зарегистрированы на спектрометре Вгиксг Г) ГІХ-оОО (500.13 МГц) в ДМСО-сІб, внутренний стандарт-ГМДС. Коэффициенты удерживания (11^) определены на пластинках ЗіІиГоІ ІІУ-254, элюент — хлороформ-метанол (6:1), детектирование УФ светом. Температуры плавления определены на столике Кофлера фирмы Вос1;іш.
Общая методика синтеза 1-арилсулъфонилпиперидин-4-онов (2). Смесь
0.7 моль гидрохлорида пиперидин-4-она 1 и 0.78 моль соответствующего сульфохлорида растворяли в 150 мл пиридина. Реакционный раствор перемешивали в течение часа при 110-115 °С. По окончании реакции (контроль ТСХ) реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали.
1-фенилсулъфонилпиперидин-4-он (2а): выход 54.3%. т. пл. 125-127 °С. 11^ = 0.85. Спектр ЯМР 1Н: 7.79 д (2Н0_, 3У = 7.3 Гц), 7.71 т (Н„_, V = 7.3 Гц),
7.63 т (2Нм-, = 7.45 Гц), 3.33 т (4Н, М(СН2)2, ZJ = 6.2 Гц), 2.44 т (4Н,
СО(СН2)2, V = 6.2 Гц).
1-(п-гполил)сулъфонилпиперидин-4--он (26): выход 50%. т. пл. 120-122 °С. % = 0.80. Спектр ЯМР 1Н: 7.68 д (2Н„_, V = 8.2 Гц), 7.46 д (2Нм-, гJ = 8.2 Гц), 3.28 т (4Н, М(СН2)2, 3 J = 6.1 Гц), 2.41 т (4Н, СО(СН2)2, 3 J = 6.1 Гц),
2.39 с (ЗН, СН3).
Общая методика синтеза 3-бром-1-арилсульфонилпиперидин-4-онов (3).
2
пых условиях и постоянном перемешивании. Постепенно добавляли эквивалентное количество бронирующего агента. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Образовавшиеся в результате реакции осадки 3 отфильтровывали и промывали дистиллированной водой до реакции среды pH—7.
3-бром-І-фснилсульфонилпиперидин-4-он (За): выход 86.5%. т. пл. 152— 154 °С. % = 0.87. Спектр ЯМР ХН: 8.20 д (2Н0_, V = 7.3 Гц), 7.70 т (Н„_, V = 7.1 Гц), 7.64 т (2Нм_, = 7.1 Гц), 4.81 т.д (Н, -МСН2СНВг-, = 7.3 Гц,
AJ = 4.9 Гц), 3.81 д.д.д, 3.45 д.д (2Н, МСН2СНВг, 2J = 13.3 Гц, = 4.7 Гц, 4J = 1.5 Гц), 3.35 м, 2.83 м, 2.61 м (4Н, МСЩСНгСО).
3-бром-1-(4-толил)сульфонилпиперидин-4-он (36): выход 84.5%. т. пл. 143145 °С. % = 0.90. Спектр ЯМР ХН: 7.68 д (2Н„_, V = 8.2 Гц), 7.43 д (2Нм-,
= 8.4 Гц), 4.82 т.д (Н, МСН2СНВг, = 7.9 Гц, 4J = 5.1 Гц), 3.80 д.д.д,
3.40 м (2Н, -МСН2СНВг-, 2J = 12.9 Гц, ‘Ч = 5.1 Гц, 4J = 1.25 Гц), 3.33 м, 2.80 м, 2.60 м (4Н, -МСН2СН2СО-), 2.44 с (ЗН, СН3).
Общая методика синтеза 2-амино-5-(1-арилсульфонил)-4,5,6,7-
тетрагидротиазо-ло[5,4-с]пиридинов (4). Соединения 3 обрабатывали пятикратным избытком тиомочевины при постоянном перемешивании и температуре 115 °С в течение 3 ч. По окончании реакции (по данным ТСХ) реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида натрия. Образовавшиеся осадки 4 отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из пропанола-2.
2-амино-5-(1-фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин (4а): выход 64.72%. т. пл. 155-157 °С. К/ = 0.65. Спектр ЯМР 1Н: 7.78 д (2Н0_, V = 7.3 Гц), 7.67 т (Н„_, V = 7.3 Гц), 7.60 т (2Нм-, ZJ = 7.15 Гц),
6.68 с (Ш2), 4.06 с (2Н4), 3.33 т (2Н6, = 5.2 Гц), 2.47 т (2Н7, = 5.2 Гц).
2-амино-5-(1-(4-толил)сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пири-дин (46): выход 65%. т. пл. 160-162 °С. 11^ = 0.70. Спектр ЯМР ХН: 7.66 д (2Н0_, V = 8.2 Гц), 7.40 д (2Нм_, = 8.4 Гц), 6.73 с (Ш2), 4.01 с (2Н4),
3.29 т (2Н6, = 5.4 Гц), 2.52 т (2Н7, = 5.4 Гц), 2.43 с (ЗН, СН3).
Общая методика синтеза амидов (5). 0.7 моль кислоты растворяли в абсолютном ДМФА. При перемешивании и температуре 50 °С добавляли 0.7 моль КДИ (ІД'-Г^М'-карбопилдиимидазол). Об окончании реакции (в среднем — через 1,5 ч) свидетельствует прекращение выделения углекислого газа. К образовавшемуся имидазолиду при температуре 70-80 °С добавляли раствор
0.5 моль амина (4) в ДМФА. Выделение продуктов реакции (5) осуществляли добавлением разбавленного водного, раствора аммиака. Образующиеся осадки отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из пропанола-2 с добавлением ДМФА.
4-хлор-М-(5-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)бенза-мид: выход 58%. т. пл. 121-123 °С. % = 0.88. Спектр ЯМР 1Н: 12.50 с (Ш),
8.09 д (2Н2'’6', = 8.6 Гц), 7.70 д (2Н2"’6", = 8.2 Гц), 7.53 д (2Н3'>5', =
8.6 Гц), 7.40 д (2Н3"*5", ‘Ч = 8.2Гц), 4.28 с (2Н4), 3.42 т. (2Н6, ‘Ч = 5.75 Гц),
2.72 т (2Н7, = 5.65 Гц), 2.42 с (ЗН, СН3).
3-хлор-М-(5-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)бенза-мид: выход 60.3%. т. пл. 110-111 °С. % = 0.93. Спектр ЯМР 1Н: 12.59 с (Ш), 8.12 с (Н2'), 8.01 д (Н6', = 8.0 Гц), 7.70 д (Н2"’6", = 8.1 Гц), 7.62 д
(Н4'’;^ = 8.0 Гц), 7.53 т (Н5', ‘Ч = 8.0 Гц), 7.40 д (Н3"*5", ‘Ч = 8.2Гц), 4.28 с (Н4), 3.42 т (Н6, = 5.9 Гц), 2.73 т (Н7, = 5.4 Гц), 2.42 с (ЗН, СН3).
М-(5-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)цикло-бутана-мид: выход 81.7%. т. пл. 198-199 °С. % = 0.92. Спектр ЯМР ХН: 11.74 с (Ш),
7.68 д (2Н2"’6", = 8.2 Гц), 7.39 д (2Н3"’5", = 8.4 Гц), 4.22 с (2Н4), 3.73 т
(2Н6, = 5.75 Гц), 3.30 м (Н1'), 2.67 т (2Н7, = 5.65 Гц), 2.42 с (ЗН, СН3),
2.22 м (2Н2'), 2.13 м (2Н4'), 1.97 м (2Н3').
3,4-диметокси-М-(5-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)бснзамид: выход 61.2%. т. пл. 117-118 °С. И,/ = 0.78. Спектр ЯМР ХН: 12.30 с (Ш), 7.72 д.д (Н6', = 8.2 Гц, = 2.2 Гц), 7.70 д (2Н2"’6", =
8.1 Гц), 7.71 д (Н2', 4J = 2.2 Гц), 7.40 д (2Н3"’5", ‘Ч = 8.1 Гц), 7.02 т (Н5', ‘Ч = 8.2 Гц), 4.27 с (2Н4), 3.85 с (6Н, ОСН3), 3.41 т (2Н6, = 5.75 Гц), 2.74 т
(2Н7, ‘Ч = 5.5 Гц), 2.42 с (ЗН, СН3).
2-фтор-М-(5-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)бенза-мид: выход 57.9%. т. пл. 187-188 °С. % = 0.89. Спектр ЯМР ХН: 12.33 с (Ш),
7.72 д (Н6', = 1.8 Гц), 7.70 д (2Н2"’6", = 8.4 Гц), 7.59 м (Н4'), 7.41 д
(2Н3"’5", = 8.0 Гц), 7.30 т (Н5', = 7.7 Гц), 7.27 д (Н3', = 8.4 Гц),
4.28 с (2Н4), 3.41 т (2Н6, ‘Ч = 5.75 Гц), 2.72 т (2Н7, ‘Ч = 5.85 Гц), 2.42 с (ЗН,
СН3).
3-(4-метоксифенил)-М-(5-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-
2-ил)пропанамид: выход 65.7%. т. пл. 163-164 °С. 11^ = 0.89. Спектр ЯМР ХН: 11.89 с (Ш), 7.68 д (2Н2"’6", = 8.2 Гц), 7.39 д (2Н3"’5", = 8.2 Гц),
7.10 д (2Н3'’5', = 8.6 Гц), 6.78 д (2Н2'’6', = 8.6Гц), 4.21 с (2Н4), 3.72 с
(ЗН, ОСН3), 3.37 т (2Н6, ‘Ч = 5.65 Гц), 2.85 т (2Н7, ‘Ч = 7.55 Гц), 2.42 с (ЗН,
СН3).
3. Выводы
Таким образом, в ходе проведенного исследования был осуществлен синтез 2-амино-5-(1-арилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пириди-на — исходного билдинг-блока, на основе которого путем модификации амипо-группы получена комбинаторная библиотека амидов, включающая 149 соединений, являющихся потенциальными биологически активными веществами. Строение промежуточных и целевых продуктов было доказано с помощью метода ЯМР ^-спектроскопии.
Список литературы
1. Орехов А.П. Химия алкалоидов. М.: Изд-во АН СССР, 1955. 865 с.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч. Минск: Беларусь, 1987. Ч. 2. Лекарственные средства: пособие но фармакотерапии для врачей. 527 с.
3. Breitmaier Е. Structure Elucidation by NMR in Organic Chemistry. Chichester: J. Wiley & Sons, 2002. 258 p.
Поступило 03.03.2009
Атрощенко Юрий Михайлович ([email protected]), д.х.н., профессор, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. JI.H. Толстого.
Павлова Анастасия Сергеевна ([email protected]), аспирант, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. JI.H. Толстого.
Шахкельдян Ирина Владимировна, д.х.н., профессор, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. JI.H. Толстого.
Шумский Алексей Николаевич, к.х.н., Исследовательский институт химического разнообразия, г. Химки Московской обл.
Якунина Инна Евгеньевна, к.х.н., доцент, кафедра органической и биологической химии, Тульский государственный педагогический университет им. JI.H. Толстого.
Synthesis of combinatory library of amides on the basis of 2-amino-5-(1-^-phenylsulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine
Yu.М. Atroshchenko, A.S. Pavlova, I.V. Shahkcl’dyan, A.N. Shumsky,
I.E. Yakunina
Abstract. Synthesis of combinatory library of amides on the basis of 2-amino-5-(l-aryl-sulfonyl)-4,5,6,7-tctrahydrothiazolo[5,4-c]piridinc, got during a cyclization on the method of Gancha is carried out. The structure of the synthesized compounds is established by NMR spectroscopy.
Keywords: 2-amino-5-(l-aryl-sulfonyl)-4,5,6,7-tctrahydrothiazolo[5,4-c]piri-
dine, combinatory library.
Atroshchenko Yuriy ([email protected]), doctor of chemical sciences, professor, the head of department, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.
Pavlova Anastasia ([email protected]), postgraduate student, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.
Shahkel'dyan Irina, doctor of chemical sciences, professor, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.
Shumsky Aleksey, candidate of chemical sciences, Research Institute of Chemical Diversity, Himki, Moscow Region.
Yakunina Inna, candidate of chemical sciences, associate professor, department of organic and biological chemistry, Tolstoy Tula State Pedagogical University.
