CC BY
104
ПРИКЛАДНАЯ ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ
УДК 547.751
С. В. Бухаров, Р. Г. Тагашева, Г. Н. Нугуманова,
Л. В. Мавромати
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОНИАЗИДА С ПРОСТРАНСТВЕННО ЗАТРУДНЕННЫМИ ФЕНОЛЬНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ
Ключевые слова: «гибридные» структуры, пространственно затрудненный фенольный
фрагмент, изониазид, синтез, строение.
Синтезированы производные изониазида, содержащие пространственно затрудненные фенольные фрагменты. Методом ЯМР 1Н спектроскопии установлено их строение.
Кeywords: “hybrid” structures, sterically hindered phenol fragment, izoniazidum, synthesis,
structure.
Derivatives of izoniazidum containing sterically hindered phenol fragments are synthesized. The method of a NMR 1H spectroscopy installs their structure.
Среди различных подходов к созданию новых лекарственных препаратов важное место занимает принцип химического модифицирования структуры известных синтетических и природных лекарственных веществ и принцип введения фармакофорной группы известного лекарственного вещества в молекулу нового соединения [1]. В ряде случаев получают, так называемые, «гибридные» структуры, сочетающие в своем составе различные биологически активные вещества, например ацилгидразон на основе противотуберкулезного препарата - изониазида и витамина Вб [2].
В настоящей работе синтезированы производные изониазида с пространственно затрудненными фенольными фрагментами. Известно, что пространственно затрудненные фенолы - как ингибиторы свободно-радикальных цепных окислительных процессов проявляют разнообразную биологическую активность [3]. Одним из методов модификации изониазида 1 является получение ацилгидразонов (реакции с альдегидами и кетонами). В качестве кетонов был выбран изатин и его Ы-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильное производное 6 [4]. Ранее нами было показано, что производные изатина, содержащие пространственно затрудненные фенольные фрагменты, являются эффективными стабилизаторами галоидированных каучуков [5]. При взаимодействии изониазида 1 с альдегидами 2, 3, 4 и кетонами 5, 6 с высокими выходами получены соответствующие ацилгидразоны 7, 8, 9, 10, 11. Строение соединений 7, 8, 9, 10, 11 доказано методом спектроскопии ЯМР 1Н.
1
По данным спектров ЯМР Н ацилгидразон 8 получен в виде двух изомеров, по-видимому, cis и й’яш, относительно связи СН=Ы в соотношениях 20% и 80%. На это указывает двойной набор сигналов всех протонов, относительная интенсивность которых соответствует указанному соотношению.
Кроме того, было осуществлено введение 3,5-ди-трет-4-гидроксибензильного фрагмента в молекулу изониазида 1 в его реакции с 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетатом 12.
0,1 ОН
МЗи Юи
ОН
СИ,
45°С 0=^1\1ИЧ\1И
СИ,
2ч И,
Иь
Ня
0=^1\1И-М /=\
ИЯ^Л^ИЯ СИ2^0И
^Иь
13
Иь ^ЧИь
14
^-Ви
^-Ви
Реакционная смесь по данным спектроскопии ЯМР 1Н содержит смесь продуктов моно- и дибензилирования изониазида. Обработкой смеси горячим гептаном с выходом 91% выделен продукт, содержащий 30% моно- и 70% дибензилированного изониазида. Фрагмент спектра ЯМР 1Н этого продукта представлен на рисунке 1. Сигналы протонов минорной формы на спектре отмечены штрихами. Содержание минорной формы, исходя из соотношения интенсивностей сигналов протонов, составляет 30%, а основная форма
+
представляет собой соединение 14. Это подтверждается данными масс-спектроскопии. Спектр MALDI TOF продукта реакции бензилацетата 12 с изониазидом 1 содержит сигналы с m/z 573, 596 и 612, относящиеся соответственно к молекулярному иону (М+), ионам (М+Na)+ и (М+К)+ соединения 14. Минорную форму мы относим к монобензильному производному изониазида 13. Интересно отметить, что в отличие от соединения 14 в соединении 13 вследствие затруднённого вращения вокруг связи С^ протоны СН2^ группы не эквивалентны и проявляются в спектре в виде дублета дублетов в области 3.5 м. д.
1
Рис. 1 - Фрагмент спектра ЯМР Н смеси продуктов 13 и 14
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР :Н записывали на приборах Bruker AVANCE-600 с рабочей частотой 400 МГц. В качестве стандартов использовали сигналы остаточных протонов дейтерированных растворителей.
Синтез 3,5-ди-трет-бутил-2-гидроксибензилиден гидразида 4-пиридинкарбоновой кислоты 7
Раствор 0,5 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты 1, 0,859 г (0,01 моль) 2-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида 2 и семь капель трифторуксусной кислоты (в качестве катализатора) в 30 мл этанола перемешивали при температуре 60°С в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством этанола и сушили на воздухе до постоянной массы. Выход продукта 7 0,6 г (46,6%). Из фильтрата выделяли ещё 0,64 г (49,7%) соединения 7, т.пл. 255°С (с разложением). Спектр ЯМР :Н (ДМСО-а6), 5, м.д.: 1.29 с (9Н, СМе3); 1.42 с (9Н, СМе3); 7.26 с, 7.34 с (2Н, На, Нь); 7.89 д (2Н, Нс, J3=5,5 Гц); 8.60 с (1Н, =СН); 8.84 д (2Н, ^, J3=5,2 Гц); 12.14 с (1Н, ОН); 12.45 с (1Н, N1^.
Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден гидразида 4-пиридинкарбоновой кислоты 8
Раствор 0,5 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты 1, 0,865 г (0,01 моль) 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида 3 и пять капель уксусной кислоты (в качестве катализатора) в 45 мл этанола перемешивали при температуре 60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством этанола и сушили на воздухе до постоянной массы. Выход продукта 8 1,09 г (84,6%). Из фильтрата выделяли ещё 0,097 г (7,5%) соединения 8, т.пл. 282°С (с разложением). Спектр ЯМР 'Н (ДМСО-а6), 5, м.д.: 1.34 с, 1.42 с (18Н, СМе3); 7.30 с, 7.50 с (2Н, ArH); 7.33 с, 7.45 с (1Н, ОН); 7.75
д, 7.84 д (2Н, На, J3=6,2 Гц); 7.98 с, 8.40 с (1Н, =СН); 8.74 д, 8.81 д (2Н, Нь, J3=6 Гц); 11.84 с, 11.91 с (Ж, NH). Соединение 8 получено в виде двух изомеров (сіб и 1хап8, относительно связи СН=N), на что указывает двойной набор сигналов в спектре.
Синтез 2,4-ди-гидрокси-3,5-ди(3’,5’-ди-трет-бутил-4’-гидроксибензил)бензилиден гидразида 4-
пиридинкарбоновой кислоты 9
Раствор 0,2 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты 1, 0,838 г 2,4-дигидрокси-3,5-ди-(3’,5’-ди-трет-бутил-4’-гидроксифенил)бензальдегида 4 (0,01 моль) и пять капель трифторук-сусной кислоты (в качестве катализатора) в 40 мл изопропилового спирта перемешивали при кипячении в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством изопропилового спирта и сушили на воздухе до постоянной массы. Выход соединения 9 0,9 г. Из фильтрата выделяли еще 0,08 г продукта 9. Выпавший осадок и осадок из фильтрата объединяли и перекристаллизовывали изопропиловым спиртом. Выход продукта (165) 0,93 г (92%), т.пл. 2750С (с разложением). Спектр ЯМР :Н (ДМСО-аб), 5, м.д.: 1.31 с (18К CMeз); 1.32 с (18^ CMeз); 3.80 с (2^ ^2); 3.89 с (2^ ^2); 6.58 с (Ж, OH); 6.65 с (Ж, OH); 6.95 с (2^ ArH); 6.99 с (Ж, ^); 7.05 с (2^ ArH); 7.83 д (2Н, На, J3=4,1 Гц); 8.44 с (1Н, СН^; 8.79 ШИр.с (2Н, Нь); 9.05 с (Ж, OHc); 11.76 с (Ж, OHd); 12.15 с (Ж, NH).
Синтез (2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиден)гидразида 4-пиридинкарбоновой кислоты 10
Раствор 0,2 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты 1, 0,215 г (0,01 моль) изатина 5 и пять капель уксусной кислоты (в качестве катализатора) в 30 мл этанола перешивали при кипячении в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством этанола и сушили на воздухе до постоянной массы. Выход продукта 10 0,28 г (72,1%). Из фильтрата выделяли ещё 0,02 г (5,2%) соединения 10, т.пл. 2850С (с разложением). Спектр ЯМР 'Н (ДМСО-а6), 5, м.д.: 6.97 д (1Н, Нс, J3=7,7 Гц); 7.12 т (1Н, Нь, J3=7,7 Гц); 7.41 т (1Н, ^, J3=7,7 Гц); 7.61 с (Ж, ^); 7.79 д (2^ ^, J3=5,5 Гц); 8.87 д (2Н, Не, J3=5,5 Гц); 11.40 с (1Н, NH).
Синтез [1-(3 ’,5’-ди-трет-бутил-4’-гидроксибензил)-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиден] гидразида
4-пиридинкарбоновой кислоты 11
Раствор 0,2 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты 1, 0,533 г (0,01 моль) 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-1Н-индол-2,3-диона 6 и три капли уксусной кислоты (в качестве катализатора) в 45 мл этанола перешивали при кипячении в течение 5,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством этанола и сушили на воздухе до постоянной массы. Выход продукта 11 0,62 г (87,7%), т.пл. 206-2080С. Спектр ЯМР 1Н ДООД, 5, м.д.: 1.40 с (18^ CMe3); 4.87 с (2^ ^^); 5.22 с (Ж, OH); 6.94 д (Ж, ^, J3=7,9 Гц); 7.14 с (2^ ArH); 7.15 т (Ж, ^); 7.36 т (1Н, ^, J3=7,9 Гц); 7.75-8.00 м (3Н, Н КО; 8.85 д (2^ ^, J3= 7,9 Гц).
Синтез Ы,Ы-ди-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)гидразида 4-пиридинкарбоновой кислоты 14
0,2 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты 1, 0,812 г (0,02 моль) 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата 12 в 5 мл ДМФА растворяли при комнатной температуре. Оставляли на 20 часов, затем реакционную массу перемешивали при температуре 450С в течение 2 часов. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и выливали в 150 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе до постоянной массы. Осадок промывали горячим гептаном и получали 0,76 г (91%) продукта 14, т.пл. 166-1680С. Спектр ЯМР 1Н (бензол^), 5, м.д.: 1.47 с (32Н, СМЄ3); 4.53 с (4Н, СН2^; 5.06 с (2^ OH); 6.68 с (Ж, NH); 6.88 д (2К Ha, J3=5,8 Гц); 7.53 с (4^ ArH); 8.47 д (2^ ^, J3=5,8 Гц).
Работа выполнена в рамках реализации ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России 2009-2013 г.г.», гос.контракт № П837.
Литература
1. Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. - М.: Мир, 2003. - 192 с.
2. Rollas Sevim. Biological activities of hydrazone derivatives / Rollas Sevim, S. Guniz Kucukguzel // Molecules. - 2007. - №12. - С. 1910-1939.
3. Ершов, В.В. Пространственно-затрудненные фенолы/ В.В. Ершов, Г.А. Никифоров, А.А. Володькин. - М.: Химия, 1972. - 328 с.
4. Нугуманова, Г.Н. Синтез пространственно затрудненных фенольных соединений на основе производных индола/ Г.Н. Нугуманова, С.В. Бухаров, М.В. Курапова, И.А. Башева, П.А. Гуревич, В.В. Сякаев, Н.А. Мукменева, А.Р. Бурилов // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2005. №2. Ч. II. - С. 157-163.
5. Нугуманова, Г.Н. Стабилизация галобутилкаучуков пространственно затрудненными фенольными производными индола / Г.Н. Нугуманова, Р.Г. Тагашева, Д.А. Фаткулина, С.В. Бухаров, Н.А. Мукменева, П.А. Гуревич // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2009. - № 1. - С. 33-35.
© С. В. Бухаров - д-р хим. наук, проф. каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КГТУ; Р. Г. Тагашева - канд. хим. наук, асс. той же кафедры, іта[email protected]; Г. Н. Нугуманова - канд. хим. наук, доц. каф. технологии синтетического каучука КГТУ, [email protected]; Л. В. Мавромати - студ. КГТУ.
