Синтез-пространственно-затрудненых фенольных соединений на основе производных индола Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547 751

Г. Н. Нугуманова, С. В. Бухаров, М. В. Курапова,

И. А. Башева, П. А. Гуревич, В. В. Сякаев,

Н. А. Мукменева, А. Р. Бурилов

СИНТЕЗ ПРОСТРАНСТВЕННО-ЗАТРУДНЕННЫХ ФЕНОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

Синтезирован ряд пространственно-затрудненных фенольных

производных индола, содержащих различные реакционноспособные группы, обусловливающие их потенциальную способность к полифункциональному действию в процессах стабилизации полимеров и органических сред.

Одним из интенсивно развивающихся направлений в химии стабилизаторов полимеров является разработка антиоксидантов, молекулы которых содержат комбинации нескольких реакционных центров, ингибирующих свободнорадикальные цепные окислительные процессы. Подобные полифункциональные стабилизаторы потенциально способны к проявлению «внутримолекулярного» синергического эффекта [1].

Производные индола известны как стабилизаторы полимерных материалов и органических сред. В частности, 2-арилиндолы являются стабилизаторами

поливинилхлорида и его сополимеров против действия тепла и УФ-света [2], а изатин и его производные - анилы и гидразоны - обладают ингибирующей активностью в полимерах и смазочных маслах, эксплуатируемых при высоких температурах [3]. Функционализация производных индола путем введения в молекулы фрагментов стерически затрудненного фенола, по-нашему мнению, позволит получить более эффективные полифункциональные стабилизаторы, обладающие эффектом «внутримолекулярного» синергизма. Более того, подобные функционализированные производные индола представляют значительный интерес с позиций их биологической активности, поскольку индивидуально используемые производные индола (в частности, изатины [3]), как и пространственно-затрудненные фенолы [4], являются компонентами лекарственных препаратов, пестицидов, стимуляторов роста растений и др. При этом литературные данные по синтезу пространственно-затрудненных фенольных производных индола неизвестны.

В настоящей работе проведен синтез пространственно-затрудненных фенольных производных триптофана и изатина.

Попытка синтезировать Ы-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилизатин (I) конденсацией изатина (II) с 2,6-ди-трет-бутилфенолом (III) с помощью формалина не увенчалась успехом: по данным спектроскопии ЯМР Н, после 15-часового кипячения в реакционной массе фиксируется лишь незначительное количество (7%) соединения (I).

157

O

OH

O

O

N

H

Эффективным бензилирующим агентом, позволяющим вводить 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные фрагменты в различные соединения, является 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетат (IV). В обзоре [5] описаны методы проведения реакций бензилацетата (IV) со слабыми нуклеофилами, основанные на генерировании из него реакционноспособных интермедиатов - 2,6-ди-трет-бутилметиленхинона (V) и

бензильного карбокатиона (А):

О

А

Триптофан (VI), обладающий достаточно выраженными нуклеофильными свойствами {рКа (NN2) 9.39 [6]}, реагирует с бензилацетатом (IV) в растворе ДМСО в мягких условиях:

CH2CHCOOH

NH +

ДМСО

IV

- MeCOOH

Нг

Нд

1

158

Строение соединения (VII) доказано методами одно- и двумерной спектрометрии 1 13

ЯМР Ни С. Наличие кросс-пиков между сигналами протонов Ar-CH2 -групп и

метиновым углеродом и соответственно между метиновым протоном и метиленовым углеродом Ar-CH2 -группы в 2D -спектре HSQC однозначно указывает на положение пространственно-затрудненного фенольного фрагмента в молекуле (VII).

Так же достаточно легко протекает реакция изатина (II) с бензилацетатом (IV) с образованием соединения (I). В этом случае активацию бензилацетата (IV) можно проводить как диполярными апротонными растворителями (ДМФА), так и кислотными агентами:

+ IV

Поскольку нуклеофильные свойства аминогруппы в изатине слабо выражены, можно предположить, что его реакция с метиленхиноном (V) в растворе ДМСО начинается с протонирования карбонильной группы метиленхинона (V) кислым NH-протоном. Как известно, бензилацетат (IV) в растворе диполярных апротонных растворителей легко взаимодействует с сероводородом [5].

Замещенный изатин (I) является удобным промежуточным продуктом для получения соответствующих гидразонов и тиосемикарбазонов, представляющих интерес в качестве полифункциональных стабилизаторов, а также для изучения их физиологической активности:

I + h2nnhr

- H2O

R = Ph (VIII), C(S) NH2 (IX)

Соединения (VIII) и (IX) получены кипячением спиртовых растворов реагентов по стандартной методике.

Реакция изатина (II) с ацилгидразином (X), содержащим пространственнозатрудненный фенольный фрагмент, приводит к образованию ацетилгидразона (XI), обладающего, как и соединения (VIII) и (IX), одновременно потенциальными свойствами ловушки пероксидных радикалов и комплексообразователя.

159

II + H2NNHC(O)CH2CH2- ^oh

t-Bu

X

t-Bu

Ацетилгидразон (XI) кристаллизуется в виде двух форм и XIб),

характеризующихся одинаковым элементным анализом, но различающихся

растворимостью, температурой плавления, имеющих различную RF в тонкослойной хроматографии.

Для ацетилгидразонов характерна пространственная изомерия, обусловленная заторможенным вращением вокруг связей C-N и N-N, а также геометрическая изомерия Z/E при двойной связи C=N [7]. Можно предположить, что две полученные кристаллические формы являются Z и E изомерами, каждый их которых существует в растворе в виде смеси пространственных изомеров, обусловленных заторможенным вращением вокруг связей и На это указывает зависимость положения сигналов

NH протонов в спектрах ЯМР И (рис. 1, табл. 1) от концентрации раствора и полярности растворителя, а также наличие двух триплетов метиленовых протонов соседних с карбонильной группой, соответствующих цис- (3.155 м.д.) и транс- расположению (2.738 м.д.) [8] Р-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этильного радикала относительно связи С-N ацетилгидразона (XIб).

160

3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (ХІб). CDCI3 , 400МГц

1

Таблица 1 - Положение сигналов NH-протонов в спектрах ЯМР Н соединения (XIa)

Растворител ь Хим. сдвиг NH-протонов, б, м.д.

NHe N^

CDCI3, разбавленный раствор 7.В10 12.400

CDCI3, насыщенный раствор 7.ВВ0 9.400

ДМСО^6 10.73В 11.00В

Таким образом, синтезирован ряд пространственно-затрудненных фенольных производных индола, содержащих различные реакционноспособные группы, обусловливающие их потенциальную способность к полифункциональному действию в процессах стабилизации полимеров и органических сред.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР1Н и ЯМР13С записаны на приборе Бгцкег М8Ь-400 с рабочими частотами 400МГц (1Н) и 100МГц (13С). В качестве стандартов использовали сигналы остаточных протонов дейтерированных растворителей.

/-(У 5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-/Н -индол-2,3-дион Раствор 1.47 г (0.01 моль) изатина (II), 2.06 г (0.01 моль) 2,6-ди-трет-бутилфенола (III), 1.5 мл 33%-ного формалина в 15 мл этанола перемешивали при кипячении в течение 20 часов. Реакционную смесь обрабатывали 150мл воды, выделившееся масло экстрагировали хлористым метиленом. После удаления растворителя получали 2.9 г (83%) темно-красного смолистого продукта, содержащего, по данным ЯМР1Н, 7% бензилированного изатина (I).

2-(У, 5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензиламино)-У-/Н-индол-У-ил)пропионовая кислота (V!) Раствор 2.04 г (0.01 моль) триптофана (VI) и 2.78 г (0.01 моль) 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата (IV) в 60 мл ДМСО перемешивали при 700С в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывали 200 мл 10%-ного водного раствора ЫаС1, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе до постоянной массы. Получали 4.09 г (97%) белого продукта (VII). ЯМР1Н (Сй30й) 5, м.д.: 1.357с (18И, СМе3); 3.200-3.250дд (1И, Ид1, /=15.3Гц, и3=8.8 Гц); 3.450-3.520дд (1И, Ид2, /=15.3 Гц, /=4.6 Гц); 3.770-3.820дд (1И, Не, /=8.8Гц, /=4.6Гц); 3.927с (2Н, СН2); 7.019т (1Н, Ив, /=8.2Гц); 7.028с (2Н, ЛгИ); 7.116т (1Н, Иб, и3=8.2Гц); 7.183с (1И, =СН); 7.367д (1И, Иа, J3=8.2 Гц); 7.604д (1И, Иг, и3=8.2 Гц). ЯМР13С (Сй30й) 5, м.д.: 28.00 (СИ2); 30.59 (СМе); 35.51 (СМе3); 51.87 (С^Ы); 62.50 (СИ1Ч); 109.33 (=С-СИ2); 125.14 (=СИ-ЫИ); 112.53, 119.33, 120.33, 122.87, 123.27, 127.38, 128.39, 138.34, 139.79, 156.27 (ЛгИ); 173.67 (С=0).

/-(У, 5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-/Н-индол-2, У-дион (!)

Раствор 1.47 г (0.01 моль) изатина (II) и 2.78 г (0.01 моль) 3,5-ди-трет-бутил-4-

гидроксибензилацетата (IV) в 25 мл ДМФА перемешивали при 700С в течение 3 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе до постоянной массы. Получали 1.32 г (36.3%) оранжевого кристаллического продукта (I). Из фильтрата выделяли

161

еще 1.91 г (52.4%) оранжевого продукта (I). Тпл. 245-2460С (после перекристаллизации из ацетона). ЯМР1Н (ОРОіз) б, м.д.: 1.402с (18Н, СМе3); 4.810с (2Н, СН2); 5.230с (1Н, ОН); 6.912д (1Н, На, и3=7.5Гц); 7.087 т (1Н, Нв, J3=7.2 Гц); 7.160 с (2Н, ДгН); 7.547 т (1Н, Нб, и3=7.5 Гц); 7.597д (1Н, Нг, и3=7.2 Гц). ЯМР13С (СйСІ3) б, м.д.: 30.45 (СМЄ3); 34.54 (СМЄ3); 44.61 (СН2); 111.18, 118.02, 123.83, 124.90, 125.51, 125.61, 136.86, 138.33, 151.45, 153.89 (Сдг); 158.50 (ЫС=О); 183.74 (С=О).

1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-/Н-индол-2,3-дион (!)

Раствор 1.47 г (0.01моль) изатина (II) и 2.78 г (0.01 моль) 3,5-ди-трет-бутил-4-

гидроксибензилацетата (IV) в 15 мл муравьиной кислоты и 15 мл ацетона перемешивали при 700С в течение 20 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе до постоянной массы. Получали 1.47 г (40.3%) оранжевого кристаллического продукта (I). Из фильтрата выделяли еще 1.6 г (43.8%) красного смолистого продукта, содержащего по данным ЯМР1Н 20% бензилированного изатина (I).

Тиосемикарбазон 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-/Н-индол-2,3-диона ЩХ)

Раствор 3.65 г (0.01 моль) бензилированного изатина (I), 1.53 г (0.012 моль) тиосемикарбазида солянокислого и 1.68 мл (0.012 моль) триэтиламина в 50 мл этанола перемешивали при кипячении в течение 4 ч. Образовавшийся при охлаждении осадок отфильтровывали, промывали этанолом и сушили на воздухе до постоянной массы. Получали 2.65 г (60.4%) желтого продукта (IX) с Тпл. 2350С (разл.). ЯМР1Н (бензол^) б, м.д.: 1.402с (18Н, СМе3); 4.955с (2Н, СН2); 6.109с (1Н, ОН); 7.128т (1Н, Нв, J3=7.3 Гц); 7.165д (1Н, На, J3=7,9Гц); 7.296с (2Н, ДгН); 7.402т (1Н, Нб, J3=7.9Гц); 7.712д (1Н, Нг, J3=7.3 Гц); 8.170с (1Н, ЫН2); 8.439с (1Н, ЫН2); 11.615с (1Н, ЫН). ЯМР13С (СйСі3)

б, м.д.: 30.45 (СМе3); 34.54 (СМе3); 44.19 (СН2); 110.38; 119.71; 121.09; 123.37; 124.99; 125.92; 128.57; 131.69; 136.71; 143.85 (ДгН); 153.84 (С=Ы); 161.27 (С=О); 180.36 (С=Б).

1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-3-(фенилгидразон)-1, 3-дигидроиндол-2-он (УИЩ) Раствор 3.65 г (0.01 моль) бензилированного изатина (I), 1.55 г (0.012 моль) фенилгидразина солянокислого и 1.68 мл (0.012 моль) триэтиламина в 50 мл этанола перемешивали при кипячении в течение 4 ч. Образовавшийся при охлаждении осадок отфильтровывали, промывали этанолом и сушили на воздухе до постоянной массы. Получали 3.89 г (85.4%) желтого продукта (VIII) с Тпл. 203-2050С. ЯМР1Н (СйСі3) б, м.д.: 1.408с (18Н, СМе3); 4.903с (2Н, СН2); 5.185с (1Н, ОН); 6.923д (1Н, На, J3=8,0Гц); 7.00-7.50м (7Н, ДгН); 7.169с (2Н, ДгН); 7.671д (1Н, Нг, J3=8.0Гц); 12.852с (1Н, ЫН). ЯМР13С (СйСі3) б, м.д.: 30.49 (СМе3); 34.55 (СМе3); 43.75 (СН2); 109.62, 114.61, 119.12, 121.69, 123.38, 124.68, 126.82, 127.29, 128.12, 129.66, 136.55, 140.87, 142.98 (СДг); 153.58 (С=Ы); 162.47 (С=О).

(2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиден)-гидразид 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)про-пионовойкислоты (XI)

Раствор 1.47 г (0.01 моль) изатина (II) и 2.92 г (0.01 моль) гидразида (X) в 50мл этанола кипятили в течение 4 часов. Образовавшийся при охлаждении осадок отфильтровывали, промывали этанолом и сушили на воздухе до постоянной массы. Получали 2.56 г (60.8%) желтого кристаллического продукта (Х!а) с Тпл. 214-2160С (после перекристаллизации из ацетонитрила). ЯМР1Н (СйСі3) б, м.д.: 1.453с (18Н, СМе3); 2.997т (2Н, СН2Дг, J3=7.8Гц); 3.214т (уширенный)

[2Н, СН2С(О)]; 5.070с (1Н, ОН); 6.966д (1Н, На, J3=7.7Гц); 7.081с (2Н, ДгН); 7.138т (1Н, Нв, J3=7.6Гц); 7.410т (1Н, Нб, J3=7.7Гц); 7.641с (уширенный) (1Н, Нг); 7.880с (1Н, ЫНд); 9.400с (1Н, ЫНе).

Из фильтрата выделяли 0,7 г (16,8%) желтого аморфного продукта (ХШ) с Тпл. 223-2240С (после перекристаллизации из ацетонитрила). ЯМР1Н (СйСі3) б, м.д.: 1.467с (18Н, СМе3); 2.738т (уширенный) [(0.5Н, СН2С(О); 3.007т (2Н, СН2Дг, J3=7.8Гц); 3.155т (1.5Н, СН2С(О), J3=7.8Гц)]; 5.092с (1Н, ОН); 6.936д (1Н, На, J3=7.8 Гц); 7.030-7.160 м (3Н, ДгН, Нв); 7.352т (1Н, Нб, J3=7.8Гц); 7.601д (1Н, Нг, J3=7.3Гц); 7.800с, 7.900с, 8.133с (1Н, ЫНд); 12.428с, 12.953с (1Н, ЫНе). ЯМР13С

1б2

(CDCl3) б, м.д.: 30.35 (CMe3); 30.50 (CH2Ar); 34.32 (CMe3); 34.52 [CH2C(O)]; 111.00, 120.59, 120.82,

123.20, 124.89, 131.13, 131.52, 132.91, 136.12, 140.93 (CAr); 152.19 (C=N); 162.62 (NH-C=O); 175.79

(C=O).

Литература

1. Эммануэль НМ, Бучаченко А Л. Химическая физика молекулярного разрушения и стабилизации полимеров. М.: Наука, 1988. С.258-259.

2. Глазунова НА, Маслова ИП, Кочина В.М. и др. Стабилизаторы поливинилхлорида и сополимеров винилхлорида: Тематич. обзор. М.: ЦНИИТЭХим., 1968. 96 с.

3. ЖунгиетуГИ, РехтерМА. Изатин и его производные. Кишинев: Штиинца, 1977. 225 с.

4. Ершов ВВ, Никифоров ГА, Володькин А.А. Пространственно-затрудненные фенолы. М.: Химия, 1972. С. 328-337.

5. Бухаров СВ, Нугуманова ГН, Мукменева НА. и др. Синтез пространственно-затрудненных фенольных соединений на основе 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата// ЖОрХ. 2004. Т.40. Вып. 3. С.327-334.

6. Химическая энциклопедия/ Под ред. НС. Зефирова М.: Изд-во Большой Росс. энциклопедии, 1999. Т.5. С.5.

7. Флегонтов С.А, Титова ЗС, Бузыкин Б.И и др. Гидразоны. Пространственное строение

бензоилгидразонов ароматических альдегидов// Изв. АН СССР. Сер. хим. 1976. № 3. С.559-565.

8. Pala G, Preden G, Domiano P. Conformational behaviour and E/Z izomerization of N-acil and N-aroylhidrazones// Tetrahedron. 1986. V. 42. № 13. P. 3649-3654.

© Г. Н. Нугуманова — канд. хим. наук, докторант, доц. каф. технологии синтетического каучука КГТУ; С. В. Бухаров — д-р хим. наук, проф. каф. технологии основного органического и неорганического синтеза КГТУ; И. А. Башева — студ. КГТУ; П. А. Гуревич — д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КГТУ; В. В. Сякаев - канд. хим. наук, ст. науч. сотр. ИОФХ КНЦ РАН; Н. А. Мукменева — д-р хим. наук, проф. каф. технологии синтетического каучука КГТУ; А. Р. Бурилов — д-р хим. наук, вед. сотр. ИОФХ КНЦ РАН.

1б3