CC BY
39
СТРУКТУРА ВЕЩЕСТВА И ТЕОРИЯ ХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
УДК 547.562:547.327
Ю. Н. Олудина, Е. Ф. Ахметова, Э. Д. Ибатуллина, Г. Н. Нугуманова, С. В. Бухаров
СИНТЕЗ 3,5-ДИ-ТРЕТ-БУТИЛ-4-ГИДРОКСИБЕНЗИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
ПАРА-СУЛЬФАНИЛАМИДА
Ключевые слова: пространственно затрудненный фенол, 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетат, сульфаниламид,
синтез, строение.
Осуществлен синтез производных пара-сульфаниламида с фрагментами пространственно затрудненного фенола. Структура полученных соединений установлена методами ЯМР 1Н, масс-спектроскопии (MALDI-TOF), ИК-спектроскопии, состав элементным анализом.
Keywords: sterically hindered phenol, 3,5-di-tret-butyl-4-hydroksybenzilacitate, sulfanilamide, synthesis, structure.
The synthesis of derivatives of para-sulfanilamide with sterically hindered phenols units was performed. The structures of synthesized compounds were characterized by NMR 1H, mass-spectroscopy (MALDI-TOF), IR-spectroscopy and elemental analysis.
Введение
Одной из современных тенденций медицинской химии является конструирование многофункциональных лекарственных препаратов широкого спектра действия [1]. Такие препараты характеризуются высокой эффективностью, широким спектром биологической активности по отношению к основным видам патогенной микрофлоры и низкой токсичностью. Они могут иметь меньше побочных эффектов и осуществлять направленный транспорт к очагу инфекции. Основными подходами к созданию таких лекарственных препаратов являются конструирование новых биологически активных веществ, содержащих в своей структуре две и более фармакофорные группы или введение дополнительной фармакофорной группы в молекулу известного лекарственного препарата. Такие соединения в последнее время называют гибридными, они характеризуются способностью к выполнению двух и более полезных функций.
Антиоксиданты, в том числе пространственно затрудненные фенолы, находят широкое применение для подавления свободно-радикального окисления липидов под действием активных форм кислорода, для коррекции окислительного стресса. Имеются данные об антибактериальной активности пространственно затрудненных фенолов [2], обусловленной их способностью влиять на ультраструктурную организацию инфекционного агента. Они обладают антивирусным [3], антиаллергическим [4], противовоспалительным [5,6] и ДНК - протекторным действием [7]. Это свидетельствует о широких возможностях для применения антиоксидантной терапии, а также для создания и изучения «гибридных» соединений на основе пространственно затрудненных фенолов и других биологически активных веществ.
Обсуждение полученных результатов
Ранее мы сообщали о синтезе «гибридных» соединений на основе производных салицилового
альдегида и гидразида 3(3'5'-ди-трет-бути-4'гидроксифенил)пропионовой кислоты [8], а также гидразида изоникотиновой кислоты (изониазида) и некоторых пространственно затрудненных фенолов [9]. Проведенные исследования показали, что введение указанных антиоксидантных фрагментов в молекулу изониазида приводит к многократному снижению его токсичности [9].
В настоящей работе осуществлен синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильных производных пара-сульфаниламида (белого стрептоцида).
nh2 2
=S=O
NH2 I
t-Bu + HO t-Bu
CH2-0
C CH3
I 3
O
II
III
t-Bu
OH + CH3C00H t-Bu
II
O
H2N—S O
t-Bu
OH + CH3COOH t-Bu
t-Bu J t-Bu OH
O
Строение соединений (III) и (IV) установлено методами спектроскопии ЯМР ХН, ИК-спектроскопии, хроматомасс - спектрометрии (MALDI TOF).
Рис. 1 - Фрагмен спектра ЯМР ^ (ДМСО-й6) соединения (III)
Рис. 2 - Фрагмент спектра ЯМР 1Н (ДМСО-й6) соединения (IV)
Рис. 3 - Масс-спектр (MALDI-TOF) соединения
(III)
Экспериментальная часть
Растворители и реагенты перед применением очищали по известным методикам.
Чистоту веществ контролировали методом ТСХ на пластинках "Silufol UV 254" с использованием ультрафиолетовой лампы. Спектры ЯМР'Н записывали на приборе Bruker MSL-400 с рабочей
частотой 400 МГц. В качестве стандартов использовали сигналы остаточных протонов дейтерирован-ных растворителей.
Синтез 4-[(3,5-ди-трет-бутил-4-
гидроксибензил)-амино]бензол-сульфонамида
(III). В раствор 2,41 г 4-аминобензолсульфаниламида (0,014 моль ) в 15 мл ДМФА добавляли 0,78 г (0,003 моль) 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата и 1-2 капли триэтиламина (в качестве катализатора), перемешивали при 70 0С в течение 7 часов. Теплую реакционную смесь выливали в воду, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе до постоянной массы. Сухой продукт растворяли в ацетоне. Не растворившийся избыток сульфаниламида I отфильтровывали, фильтрат упаривали, выделившийся продукт сушили на воздухе. Выход продукта-0,74 г (68%), осадок светло-желтого цвета, Т.пл. 145-147 0С. ИК-спектр, v/см-1: 3637 (OH), 3358 (NH), 3073 (ArH), 1598 (С=Саром), 1148 (SO2). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-da), S, м.д.: 1.37 с (18Н, СМе3), 4.16 с (2Н, СН2), 6.68 д (2H, H2, 3J=8.5 Гц), 6.73 уш.т. (1H, NH), 6.83 с (1H, OH), 6.88 с (2Н, NH2), 7.10 с(2H, ArH), 7.50 д (2H, H1, 3J=8.5 Гц). Найдено, %: С 63.91; Н 8.02; N 7.13. C21H30N2O3S. Вычислено, %: С 64.58; Н 7.74; N 7.17. Масс-спектр (MALDI), m/z: 413 [M+Na]+, 429 [M+K]+.
Синтез 4-[бис-(3,5-ди-трет-бутил-4-
гидроксибензил)-амино]бензол-сульфонамида
(IV). В раствор 0,23 г 4-аминобензол-сульфаниламида (1,34 ммоль) в 10 мл ДМФА добавляли 1,11 г (3,99 ммоль) 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата и 1-2 капли триэтиламина (в качестве катализатора), перемешивали при 70 0С в течение 9 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 200 мл 10% водным раствором NaCl, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе до постоянной массы, промывали гексаном. Выход продукта-0,63г (78%), желтые кристаллы, Т.пл. 198-200 0С (разложение). ИК-спектр, v/см1: 3599 (OH), 3419 (OH), 3295 (NH2), 3072 (ArH), 1597 (С=Саром), 1155 (SO2). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-dö), Ô, м.д.: 1.30 с (36Н, СМе3), 4.56 с (4Н, СН2), 6.78 c (2H, OH), 6.84 д (2H, H-2, 3J=9,0 Гц), 6.93 уш.с (4H, ArH), 6.93 уш.с (2H, NH2); 7.54 д (2H, H-1, 3J=9,0 Гц). Найдено, %: С 70.82; Н 9.09; N 4.38. C36H52N2O4S. Вычислено, %: С 71.96; Н 8.98; N 4.30. Масс-спектр (MALDI), m/z: 631.5 [M+Na]+.
Литература
1. E.Burlakova, E.Molochkina, G.Nikiforov. Chemis-try&Chemical Technology, 2, 3, 163-171 (2008)
2. М.Н.Овсянникова, В.Б.Вольева, И.С. Белостоцкая и др. Фенольные соединения: фундаментальные и прикладные аспекты. Материалы докладов VIII Международного симпозиума. Москва, 2-5 октября 2012 года, 137-140
3. Заявка 2721826 Франция, МКИА61К31/19. Использование препаратов, содержащих 2,6-ди-третбутилфенолы, замещенные в положении 4, для профилактики и лечения СПИД. Utilisation de composes 2,6-di-t-butylphenols substitues on position 4 dans le traitment et la prevention du
sida / vachy Robert, WichrowskiBogoslaw; Fileco SA. - № 9408062; Заявл. 30.06.94; Опубл. 05.01.96.
4. Пат. 5237070 США МКИ С07Д257/04, А61К31/41. За-мещенныеди-трет-бутилфенолы. Substituteddi-t-butylphenols / ScherrerRobertA.; Riker lab.Inc. - № 701676; Заявл. 16.05.91; Опубл. 17.08.93.
5. S. Rollas, S. Guniz Kugukguzel. Molecules, 12, 6, 19101932 (2007)
6. Y. Isomura, N. Ito, H. Homma, T. Abe, K. Kubo Chem.Pharm.Bull, 31, 9, P. 3168-3179 (1983)
7. П.А. Кузурман, В.А. Шарпатый. Химия высоких энергий, 33, 5, 347-353 (1999)
8. Р.Г. Тагашева, С.В. Бухаров, Ю.Н. Олудина, Е.Ф. Ахме-това. Вестник Казанского технологического университета, 16, 2, 42-44 (2013)
9. С.В. Бухаров, Р.Г. Тагашева, Г.Н. Нугуманова, Л.В. Мавромати. Вестник Казанского технологического университета, №8, С.23-27 (2010)
10. Ю.Н. Олудина, А.Д.Волошина, М.В.Кулик, В.В.Зобов, С.В. Бухаров, Р.Г. Тагашева, Г.Н. Нугуманова, А.Р. Бу-рилов, М.А. Кравченко, С.Н. Скорняков, Г.Л. Русинов. Химико-фармацевтический журнал, 48, 1, 8-10 (2014)
© Ю. Н. Олудина - асп. каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КНИТУ, ynoludina@mail.ru; Е. Ф. Ахметова - магистр той же кафедры; Э. Д. Ибатуллина - бакалавр той же кафедры; Г. Н. Нугуманова - к.х.н., доц. каф. технологии синтетического каучука КНИТУ; С. В. Бухаров - д.х.н., проф. каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КНИТУ.
