CC BY
23УДК 547.495.1
В.А. Ионова, A.B. Великородов, Е.А. Мелентьева, H.H. Степкина, М.А. Мокляк
СИНТЕЗ ОСНОВАНИЙ ШИФФА С ФЕНИЛКАРБАМАТНЫМ ФРАГМЕНТОМ И СПИРОСОЕДИНЕНИЙ С 4-ОКСОТИАЗОЛИДИНОВЫМ ЦИКЛОМ
(Астраханский государственный университет) e-mail: [email protected]
Взаимодействием эквимольных количеств бензил-1Ч-(4-аминофенил)карбамата с изатином в воде при комнатной температуре и непрерывном перемешивании в течение 8ч и 11Н-индано[1,2-Ь]хиноксалин-11-оном при кипячении в этаноле в течение 6ч в присутствии каталитического количества ледяной уксусной кислоты получены соответствующие основания Шиффа с карбаматной функцией. Кипячением иминов с меркап-тоуксусной кислотой в воде получены спиросоединения с 4-оксотиазолидиновым циклом. Строение новых соединений подтверждено методами ИК, ЯМР 'Н, 13С спектроскопии, масс-спектром етрии и элементным анализом.
Ключевые слова: бензил-М-(4-аминофенил)карбамат, гетероциклические кетоны, реакции конденсации, спирогетероциклические соединения, производные 4-оксотиазолидина
Основания Шиффа обладают значительным потенциалом фармакологической активности. Среди них найдены соединения с антиконвульсивной [1], кардиотонической [2], антипролифера-тивной [3], противогрибковой [4], противоопухолевой [5], противомикробной [6] активностью. Они также служат полупродуктами в синтезе различных биологически активных соединений, в частности, производных тиазолидинона, азетиди-нона, формазона, арилацетамида и многих других [7—9]. В этой связи, синтез новых функционально замещенных азометинов, в частности, с карбаматной функцией, а также синтез на их основе спиро-гетероциклических соединений представлялись важной задачей.
В последнее время в органическом синтезе наметилась тенденция проведения разнообразных реакций в «зеленых» растворителях, к числу которых принадлежит вода [10,11].
С целью синтеза оснований Шиффа с фе-нилкарбаматным фрагментом нами изучено взаимодействие эквимольных количеств изатина (1) с бснзил-Ы-(4-амино(|)снил)карбаматом (2) в воде при комнатной температуре и непрерывном перемешивании в течение 8 ч и кетоном (3) при кипячении в этаноле в течение 6 ч в присутствии каталитического количества ледяной уксусной кислоты.
Отметим, что 11//-индано[1,2-й]хинокса-лин-11-он (3) получали по методике, приведенной в работе [12].
PhCH,O,CHNL
PhCH,O,CHNL
NHCO2CH2Ph
С помощью методов ИК, ЯМР 1Н спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа установлено, что продуктами этих реакций являются соответствующие основания Шиффа (4,5).
В масс-спектрах соединениий 4,5 присутствуют малоинтенсивные пики молекулярных ионов с m/z 371 и 456 соответственно.
Нами изучено взаимодействие полученных иминов (4,5) с меркаптоуксусной кислотой. Реакцию осуществляли кипячением эквимольной смеси реагентов в воде в течение 5-6 ч. Продукт реакции после охлаждения реакционной массы отфильтровывали и перекристаллизовывали из водных растворов этанола или диоксана.
Методами ИК, ЯМР 1Н. 13С спектроскопии и элементного анализа установлено, что продуктами реакций являются соответствующие спирогетероциклические соединения (6,7):
NHCO2CH2Ph
NHCO,CH,Ph
NHCO2CH2Ph
NHCO,CH,Ph
NH
O
2
HO
COH
н,о. Д
6
NHCOnCHnPh
CO H
O
NH
2
O
HO
5
7
DMSO-dS.....................TMS
10.5 10.0 9.5 9.0
5 6.0 7.5 7.0 6.S 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
Рис. 1. Спектр ЯМР бензил N-[4-(l 1//-индено[1,2-6]хиноксалин-11-илиденамино)фенил]карбамата (5) Fig. l^H NMR spectrum of benzyl N-[4-(l l//-indeno[l,2-6]quinoxalin-l l-ylidenamino)phenyl] carbamate (5)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 WO ISO 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 310 320 330 340 350 360 370 380 390 400 410 420 430 440 450 460
Рис. 2. Масс-спектр бензил N-[4-(l 1//-индено[1,2-6]хиноксалин-11-илиденамино)фенил]карбамата (5) Fig.2. Mass-spectrum of benzyl N-[4-(n#-mdeno[1,2-6]qumoxalm-n-ylidenamino)phenyl]carbamate (5)
В спектрах ЯМР lR протоны CH2 - группы ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
4-тиазолидинонового цикла проявляются в виде Спектры ЯМР 'Н получены на спектро-
двух дублетных сигналов в области 4.02-4.04 и метре Bnjker DRX_500 (500 13 МГц) в дМСО-4.
4.18-4.19 м.д. а в спектрах ЯМР С сигнал этого внутренний стандарт - ТМС. Спектры ЯМР 13С
атома углерода находится при 32,7-32,8 м.д., что регистрировали На приборе Bruker DRX-500
не противоречит литературным данным [12].
(125,76 МГц) в ДМСО-dr, при полном подавлении
спин-спинового взаимодействия С-Н. ИК спектры измерены на ИК Фурье-спектрофотометре InfraLUM FT-02 в интервале 4000-400 см"1 в КВг. Контроль чистоты полученных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254, проявление в парах иода.
Бензил 4-(2-оксоиндолин-3-илиденами-но)фенилкарбамат (4). Смесь 0,147 г (1 ммоль) изатина (1), 0,242 г (1 ммоль) бсн>,ил-Ы-(4-аминофенил)карбамата (2) в 10 мл воды перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Образующийся продукт желтого цвета отфильтровывали, промывали на фильтре водой, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из этанола. Получили 0,36 г (96%) имина (4), т. пл. 150-153 °С. Rf 0,64 (хлороформ - диэтиловый эфир, 1:2). ИК спектр, v, см4: 3430-3330 (NH), 1710, 1680, (С=0),1630 (C=N), 1615, 1580, 1575 (С^Саром.). Спектр ЯМР 1Я (ДМСО-й?6), 5, м.д: 5,18 с (2Н,СНгРЬ), 6,75 д (1Н, Наром, J 7,8 Гц), 7,22 т (1Н, Наром, J 7,8 Гц), 7,25-7,29 м (6Н, Наром), 7,46-7,49 м (2Н, Наром), 7,64-7,72 м (ЗН, Наром), 9,78 уш. с (1Н, NHC02CH2Ph), 10,68 с (1Н, NHCO).
Найдено, %: С 71,35; Н 4,47; N 11,20. C22H17N3O3. Вычислено, %: С 71,16; Н 4,58; N 11,32. М371.
Бензил 4-(11//-1Ш/1С110 [1,2-Ь] хиноксалин-11-илиденамино)фенилкарбамат (5). Смесь 0,232 г (1 ммоль) 11//-индано[1,2-0]хиноксалин-11-она (3), 0,242 г (1 ммоль) амина (2) в 5 мл абсолютного этанола, содержащем 2 капли ледяной уксусной кислоты кипятили 5 ч, охлаждали, осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 5 мл холодного этанола и перекристаллизовывали из диоксана. Получили 0,41 г (89%) соединения (5) в виде красных перламутровых пластинок, т.пл. 196-198 °С. R/ 0,52 (хлороформ - диэтиловый эфир, 1:2). ИК спектр, v, см4: 3330 (NH), 1715 (С=0),1628 (C=N), 1610, 1575 (С^Саром.). Спектр ЯМР 1Я (ДМСО-с1б), 5, м.д: 5,20 с (2Н, СШРЬ), 7,28-7,39 м (8Н, Наром ), 7,55 д (2Н, Наром , J 8,7 Гц), 7,60 д (2Н, Наром, J 8,7 Гц), 7,74-7,87 м (4Н, Наром), 7,97 д (1Н, Наром, J 7,7 Гц), 9,74 уш. с (1Н, NHC02CH2Ph).
Найдено, %: С 76,28; Н 4,37; N 12,08. C29H20N4O2. Вычислено, %: С 76,32; Н 4,39; N 12,28. М456.
Бензил 4-(2,4'-даоксоспиро[индолин-3,2'-тиазолидин]-3'-ил)фенилкарбамат (6). Смесь 0,371 г (1 ммоль) имина (4), 0,07 мл (1,2 ммоль) меркантоуксусной кислоты в 10 мл воды кипятили 5 ч. Реакционную массу охлаждали, избыток кислоты нейтрализовали гидрокарбонатом натрия, осадок отфильтровывали, промывали на фильтре
водой, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из 70 % водного этанола. Получили 0,39 г (88%) соединения (6) в виде кристаллов светло-желтого цвета, т.пл. 80-82 °С. Rf 0,42 (диоксан - диэтиловый эфир, 1:1). ИК спектр, v, см4: 3310, 3445 (NH), 1715, 1689 (С=0), 1610, 1575 (С^Саром.). Спектр ЯМР 1Я (ДМСО-с1б), 5, м.д: 4,04 д (1Н, СН2, J 15,5Гц), 4,19 д (1Н, СН2, J 15,5 Гц), 5,20 с (2Н, СНгРЬ), 6,92-7,02 м (ЗН, Наром), 7,28-7,39 м (8Н, Наром), 7,58 т (1Н, Н,1КЛ1. J 7,8 Гц), 7,84 д (1Н, Н„1КЛ1. J 7,7 Гц), 9,54 уш. с (1Н, NHC02CH2Ph), 10, 78 с (1Н, NHCO). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-rf,). 5, м.д.: 32,80 (СН2), 67,02 (CH2Ph), 87,59 (спироатом), 112,21, 115,55, 118,98, 121,45, 123,19, 127,05, 127,70, 127,86, 135,21, 135,43, 136,54, 142,02 (Сдг), 152,90 (NHC02CH2Ph), 162,79 (NHCO), 169,85 (С=0 тиа-золидинона).
Найдено, %: С 64,68; Н 4,25; N 9,38. C24H19N304S. Вычислено, %: С 64,72; Н 4,27; N 9,44.
Бензил 4-(4'-оксосииро [индено [1,2-6] хин-оксалин-11,2'-ти^олидин]-3'-ил)фенилкарба-мат (7). Смесь 0,41 г (0,9 ммоль) имина (5), 0,06 мл (1,1 ммоль) меркаптоуксусной кислоты в 10 мл воды кипятили 6 ч. Реакционную массу охлаждали, избыток кислоты нейтрализовали гидрокарбонатом натрия, осадок отфильтровывали, промывали на фильтре водой, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из 80% водного диоксана. Получили 0,44 г (92%) соединения (7) в виде кристаллов оранжевого цвета, т.пл. 175-178 °С. Rf
0.32 (диоксан - диэтиловый эфир, 1:1). ИК спектр, V, см"1: 3330 (NH), 1715, 1690 (С=0), 1610, 1575
(С^Сар0м.)- Спектр Я MP 1Я (ДМСО-ßfc), 5, м.д.: 4,02 д (1Н, СН2 J 15,6 Гц), 4,18 д (1Н, СН2, J 15,8 Гц), 5,21 с (2Н, CHzPh), 7,05 д (2Н, Наром, J 8,7 Гц), 7,17 д (2Н, Наром, J 8,7 Гц), 7,19-7,28 м (6Н, Наром ), 7,53 т (2Н, Наром , J 8,9 Гц), 7,63 т (1Н, Наром , J 6,7 Гц), 7,74-7,82 м (2Н, Наром ), 7,89 д (1Н, Наром, J 8,9 Гц), 8,10 д (1Н, Наром, J 7,2 Гц), 9,54 уш. с (1Н, NHC02CH2Ph). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-й?6), 5, м.д: 32,70 (СН2), 67,02 (CH2Ph), 87,62 (спироатом), 116,55, 118,96, 123,56, 125,30, 126,41, 127,59, 127,78, 128,19, 130,15, 131,30, 131,53, 134,69, 136,32, 136,71, 137,25, 137,72 (Сдг), 145,73, 146,85 (C=N), 152,90 (NHC02CH2Ph), 170,89 (С=0 тиазо-лидинона).
Найдено, %: С 69,98; Н 4,16; N 10,49. C3iH22N403S. Вычислено, %: С 70,19; Н 4,15; N 10,57.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kelley J.L., Koble C.S., Davis R.G., McLean M.S., Soro-ko F.E.B., Cooper R. // J. Med. Chem.1995. V. 38. P. 4131-4134.
2. Mosti L., Menozzi G., Schenone P., Gaion R.M., Belluco P. // Farmaco. 1992. V. 47. P. 427-437.
3. Adsule S., Barve V., Chen D., Ahmed F., Dou Q.P., Pad-hye S. // J. Med. Chem. 2006. V. 49. P. 7242-7246.
4. Hojo M., Tanaka Y., Katayama O., Teramoto N. // Arz-neim. Forsch. 1993. V. 43. P. 847-851.
5. Swiatek P., Malinka W. // Acta. Pol. Pharm. 2004. V. 6. P. 98-101.
6. Vibhute A.Y., Junne S.B., Gurav V.M., Vibhute Y.B. // J. Chem. Pharm. Res. 2010. V. 2. N 2. P. 300-303.
7. Junne S.B., Kadam A.B., Zangade S.B., Shinde S.L., Vibhute Y.B. // Int. Multidiscip. Res. 2012. V. 2. P. 44-49.
8. Sayyed M.A., Nalwar Y.S., Mokle S.S., Vibhute, A.Y., Khansole S.V., Vibhute Y.B. // Int. J. Chem.Tech. Res. 2009. V. 1. N 3. P. 606-609.
9. Shreenivas M.T., Chetan B.P., Bhat A.R. // J. Pharm. Sci. Technol. 2009. V. 1. N 2. P. 88-94.
10. Etman H.A., Metwally H.M., Elkasaby M.M., Khalil A.M., Metwally M.A. // Am. J. Org. Chem. 2011. V. 1. N 1. P. 10-13.
11. Dicks A.P. // Green Chem. Lett. Rev. 2009. V. 2. N 1. P. 9-21.
12. Panda S.S., Jain S.C. // Monatsh. Chem. 2012. V. 143. P.1187-1194.
Кафедра органической и фармацевтической химии
УДК 547.834.3+543.422+541.63
Т.К. Искакова*, А.Е. Малмакова**, К.Д. Пралиев*, Т.М. Сейлханов***
СИНТЕЗ НОВЫХ 3,7-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.1]-НОНАН-9-ОНОВ
И ИХ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
(*Институт химических наук им. А. Б. Бектурова, **Казахстанско-Британский технический университет, ***Кокшетауский государственный университет им. Ш. Уалиханова) e-mail: [email protected]
Двойной конденсацией по Манниху получены новые 3,7-дизамещенные 3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонан-9-оны, восстановлением последних по Хуан-Минлону получены соответствующие 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны. На основании анализа спектров ЯМР1Н доказано, что синтезированные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны и бицикло[3.3.1]-нонаны существуют в конформации «кресло-кресло».
Ключевые слова: 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны, биспидины, стереохимия
Среди многообразия производных гетеро-циклов можно выделить ряд таких, для которых вероятность обнаружения полезных биологических свойств столь высока, что позволяет даже говорить о фармакофорности их гетероциклических ядер. В качестве примера можно упомянуть об интенсивно развивающейся химии биспидина (3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана) [1-4]. Ранее нами был разработан метод синтеза З-алкоксиалкил-7-(алкоксиалкил-, гетероциклил-)замещенных бис-пидинонов, синтетическая модификация которых доказала перспективность плодотворного поиска среди соединений этого класса новых веществ с полезными свойствами и, в первую очередь, обладающих биологической активностью. Удачная комбинация теоретических прогнозов, направленного синтеза и фармакологических испытаний позволила синтезировать биологически активные соединения широкого спектра действия [5-11].
Для создания новых синтонов потенци-
ально фармакологически активных веществ мы использовали реакцию одновременной конденсации по Манниху. Изостерическая замена заместителей при атомах азота в молекуле биспидина осуществлена взаимодействием 1-(3-изопропокси-пропил)-4-оксопиперидина 1 с параформом и различными первичными аминами:
О
1-3, R=C3H6OCH(CH3)2;
/=N N=v
2, R1=CH2CH2CH2—N I ; 3, R,=CH2CH2-^^ .
Строение синтезированных 3,7-дизаме-щенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-9-онов (27) определено с помощью данных ИК и ЯМР 1Н и 13С спектроскопии.
