CC BY
252. Mosti L., Menozzi G., Schenone P., Gaion R.M., Belluco P. // Farmaco. 1992. V. 47. P. 427-437.
3. Adsule S., Barve V., Chen D., Ahmed F., Dou Q.P., Pad-hye S. // J. Med. Chem. 2006. V. 49. P. 7242-7246.
4. Hojo M., Tanaka Y., Katayama O., Teramoto N. // Arz-neim. Forsch. 1993. V. 43. P. 847-851.
5. Swiatek P., Malinka W. // Acta. Pol. Pharm. 2004. V. 6. P. 98-101.
6. Vibhute A.Y., Junne S.B., Gurav V.M., Vibhute Y.B. // J. Chem. Pharm. Res. 2010. V. 2. N 2. P. 300-303.
7. Junne S.B., Kadam A.B., Zangade S.B., Shinde S.L., Vibhute Y.B. // Int. Multidiscip. Res. 2012. V. 2. P. 44-49.
8. Sayyed M.A., Nalwar Y.S., Mokle S.S., Vibhute, A.Y., Khansole S.V., Vibhute Y.B. // Int. J. Chem.Tech. Res. 2009. V. 1. N 3. P. 606-609.
9. Shreenivas M.T., Chetan B.P., Bhat A.R. // J. Pharm. Sci. Technol. 2009. V. 1. N 2. P. 88-94.
10. Etman H.A., Metwally H.M., Elkasaby M.M., Khalil A.M., Metwally M.A. // Am. J. Org. Chem. 2011. V. 1. N 1. P. 10-13.
11. Dicks A.P. // Green Chem. Lett. Rev. 2009. V. 2. N 1. P. 9-21.
12. Panda S.S., Jain S.C. // Monatsh. Chem. 2012. V. 143. P.1187-1194.
Кафедра органической и фармацевтической химии
УДК 547.834.3+543.422+541.63
Т.К. Искакова*, А.Е. Малмакова**, К.Д. Пралиев*, Т.М. Сейлханов***
СИНТЕЗ НОВЫХ 3,7-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.1]-НОНАН-9-ОНОВ
И ИХ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
(*Институт химических наук им. А. Б. Бектурова, **Казахстанско-Британский технический университет, ***Кокшетауский государственный университет им. Ш. Уалиханова) e-mail: tynyshtyk53@mail.ru
Двойной конденсацией по Манниху получены новые 3,7-дизамещенные 3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонан-9-оны, восстановлением последних по Хуан-Минлону получены соответствующие 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны. На основании анализа спектров ЯМР1Н доказано, что синтезированные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны и бицикло[3.3.1]-нонаны существуют в конформации «кресло-кресло».
Ключевые слова: 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны, биспидины, стереохимия
Среди многообразия производных гетеро-циклов можно выделить ряд таких, для которых вероятность обнаружения полезных биологических свойств столь высока, что позволяет даже говорить о фармакофорности их гетероциклических ядер. В качестве примера можно упомянуть об интенсивно развивающейся химии биспидина (3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана) [1-4]. Ранее нами был разработан метод синтеза З-алкоксиалкил-7-(алкоксиалкил-, гетероциклил-)замещенных бис-пидинонов, синтетическая модификация которых доказала перспективность плодотворного поиска среди соединений этого класса новых веществ с полезными свойствами и, в первую очередь, обладающих биологической активностью. Удачная комбинация теоретических прогнозов, направленного синтеза и фармакологических испытаний позволила синтезировать биологически активные соединения широкого спектра действия [5-11].
Для создания новых синтонов потенци-
ально фармакологически активных веществ мы использовали реакцию одновременной конденсации по Манниху. Изостерическая замена заместителей при атомах азота в молекуле биспидина осуществлена взаимодействием 1-(3-изопропокси-пропил)-4-оксопиперидина 1 с параформом и различными первичными аминами:
О
1-3, R=C3H6OCH(CH3)2;
/=N N=v
2, R1=CH2CH2CH2—N I ; 3, R,=CH2CH2-^^ .
Строение синтезированных 3,7-дизаме-щенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-9-онов (27) определено с помощью данных ИК и ЯМР 1Н и 13С спектроскопии.
В ИК спектрах 3,7-дизамещенных 3,7-ди-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов 2, 3 наблюдаются интенсивные полосы поглощения, характерные для валентных колебаний карбонильной группы в области 1735 см"1.
В спектре ЯМР 13С 3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-9-онов 2, 3 самый слабопольный синглет-ный сигнал при 214,3 и 214,8 м.д. относится к мостиковому атому Сэ, дублетный сигнал при 46,5 и 46,6 м.д. соответствует атомам углерода С^ би-циклической системы. Также однозначно определяются атомы углерода функциональных групп при атомах азота, химические сдвиги которых равны 22,2; 71,4 (71,3); 67,0, 27,8 (27,9), 52,3 (52,2) и 53,6 (53,4) м.д. и относятся к СН3; СН-О; 0-СН2; С-СН2*-С, СН2-Ы(3) 3 -изопропоксипро-пильного заместителя в соединениях 2 (3). Характерные для 7-(3-индолил)пропильного и 7-(2-пиридино)этильного заместителей сигналы атомов углерода проявляются при 119,0; 137,5; 129,3; 28,2; 58,7 и 123,3; 136,4; 121,2; 149,1 160,2, 36,0, 58,3 м.д. соответственно.
Пространственное строение бицикличе-ских кетонов 2 и 3 установлено на основании спектров ЯМР 1Н. анализ которых показал, что сигналы с химическими сдвигами 2,61; 2,71 и 2,86; 2,91 м.д. 2, а также 2,63; 2,71 и 2,93 м.д. 3 принадлежат аксиальным и экваториальным ме-тиленовым протонам диазабициклононанового фрагмента.
Следует отметить, что в спектре ЯМР 1Н биспидинонов 2, 3 метиленовые протоны биспи-динового цикла проявляются в виде дублетов дублетов с геминальной константой 10,8 и 11,0 и вицинальной 2,6 и 2,7 (экваториальные) и 5,0 и 6,0 Гц (аксиальные), а метиновые протоны при С^ наблюдаются в виде уширенного мультиплета с полушириной около 15 Гц. Согласно приведенным выше данным, можно заключить, что синтезированные 3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-9-оны 2, 3 в растворе СБС13 имеют «кресло-кресло» сочленение пиперидиновых колец.
Принимая во внимание тот факт, что 3,7-дизамещенные 3,7-диазабициклононаны обладают широким спектром фармакологического действия, была осуществлена реакция восстановления биспидинонов 2, 3 по Хуан-Минлону, заключающаяся в исчерпывающем восстановлении карбонильной группы гидразин-гидратом в присутствии КОН в среде триэтиленгликоля, что позволяло осуществить реакцию в достаточно мягких условиях.
Полноту декарбонилирования оценивали с помощью тонкослойной хроматографии. В результате получены соответствующие 3,7-диазабициклононаны 4 и 5. В ИК спектрах бицикличе-
ских аминов 4, 5 отсутствуют полосы поглощения карбонильной группы.
nh2nh2teg,koh.
/=N
2.4 R=C3H6OCH(CH3)2,R1=CH2CH2CH2-N=J .
N=v
3.5 R=C3H6OC(CH3)2, R!=CH2CH2 -\J .
В спектре ЯМР 13C соединений 4 и 5 отсутствовали сигналы углерода карбонильной группы и наблюдались сигналы, которые относились к метиленовой группе в положении Сэ. Сопоставление спектров исходных кетонов и бици-клононанов 4 и 5 показало, что сигнал Ci 5 после декарбонилирования сместился в сильнопольную область, что также является свидетельством образования целевых продуктов.
В спектре ЯМР 1Н присутствовало по два сигнала метиленовых протонов цикла, а также наблюдались дублеты дублетов, относящиеся к метиленовым протонам при Су. Анализ спектральных данных показал, что конформация двойного «кресла» пиперидиновых колец в молекулах 3,7-диазабициклононанов 4, 5 сохраняется.
Для создания на основе синтезированных соединений 4, 5 новых потенциальных лекарственных средств использовано комплексообразо-вание с р-циклодекстрином. Благодаря способности к образованию комплексов включения типа «гость-хозяин», возрос интерес к исследованиям (З-циклодекстрина, к неоспоримым достоинствам которого относятся низкая токсичность, биоразла-гаемость, дешевизна, хорошая растворимость в воде, возможность снижать токсичность, увеличивать биодоступность, растворимость, устойчивость, маскировать вкус и запах, пролонгировать действие введенного в комплекс активного вещества. Первичным фармакологическим скринингом выявлены вещества, обладающие обезболивающим действием.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ИК спектры записаны в тонком слое на спектрометре «Nicolet 5700» фирмы «Thermo Electron Corporation». Спектры ЯМР 'Н и 13С зарегистрированы на спектрометре JNM-ECA 400 «JEOL» (400 и 100,8 МГц соответственно) в CDCI3, внутренний стандарт - ГМДС.
3-(3-Изопропоксипропил)-7-(3-имидазоло-пропропш)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он 2.
В трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой деоксигенизируют 80 мл метанола под током азота. Через 30 мин вносят смесь 10,49 г (0,08 моль) 1-(3-аминопропил)имидазола, 9,6 г (0,64 моль) параформа, 4,2 мл концентрированной соляной кислоты, 6,0 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают в течение 15 мин в атмосфере азота. Добавляют по каплям раствор 14,0 г (0,08 моль) 1-(3-изопропоксипропил)пиперидин-4-она 1 и 6,0 мл ледяной уксусной кислоты в 21 мл метанола. После 10-ти часового нагревания реакционной смеси при 60-65°С добавляют второй эквивалент параформа и выдерживают еще 12 ч при той же температуре. В течение всей реакции реакционная смесь продувается током азота. Растворитель упаривают, остаток растворяют в 30 мл воды. Экстракцию нейтральных продуктов осуществляют диэтиловым эфиром. Водный слой при охлаждении подщелачивают NaOH до pH 12, экстрагируют хлороформом, сушат над MgS04. Растворитель упаривают, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на окиси алюминия III ст. активности, элюент бензол:диокеан, взятые в соотношении 5:1. Получают 15,34 г (62,7% от тео-рет.) 3 -(3 -изопропоксипропил) -7-(3 -имидазол о-пропропил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она 2 с Rf 0,44 (А120з, элюент - бензол: изопропанол, взятые в соотношении 6:1).
Найдено, %: С - 65,25; Н - 8,95; N - 16,63. C19H32N4O2.
Вычислено,%: С - 65,52; Н - 9,19; N - 16,09.
ПК спектр, v, см4: 1130, (С-О-С), 1735 (С=0).
Спектр ЯМР !Н (CDCI3, 5, м.д., J, Гц): 1,02 (д, ./=6,4, 6Н, СНз), 1,59 [квинтет, J= 6,9, 2Н, CH2-CH2*-CH2-N(7)], 1,74 (квинтет, ./ 6.4. 2Н, СН2-СН2*-СН2) i-PrOPr), 2,12 (т, ./ 6.4. 2Н, N(3)-CH2), 2,34 (т, J= 6,9, 2Н, N(7)-CH2), 2,45 [уш. с, 2Н, Н(1,5)], 2,61 (дд, 2J=11,0, 3J =5,0, 2Н, Н(2,4)ах), 2,71 (дд, 2J=10,8, 3J =6,0, 2Н, Н(6,8)ж), 2,86 (дд, 2J=11,0, 3J =2,7, 2Н, H(2,4)eq), 2,91 (дд, 2J=10,8, 3J =2,6, 2Н, H(6,8)eq), 3,33 (т, J= 6,4, 2Н, СН2-0), 3,41 (гептет, ./ 6.4. 2Н, О-СН), 3,89 (т, J= 6,9, 2Н, СН2-К-имидазол), 6,78 (т, /=1,0, N-CH=CH имидазол), 6,91 (т, 1Н,./ 1.0. СН=СН*-N имидазол), 7,36 (с, 1Н, N-CH=N имидазол).
Спектр ЯМР 13С (CDCI3, 5, м.д.): 22,2 (квартет, СН3), 27,9 и 28,2 (т, СН2-СН2*-СН2,), 46,5 (д, С1>5); 52,3 и 53,6 (т, CH2-N); 58,1 и 58,8 (т, С24и С68); 67,0 (т, СН2-0), 71,4 (д, О-СН); 119,0, 129,3 и 137,5 (д, имидазол), 214,3 (С=0).
3-(3-Изопропоксипропил)-7-(2-пиридино-этил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он 3. В трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой деоксигенизируют 80 мл метанола под током азота. Через
30 мин вносят смесь 8,53 г (0,08 моль) 2-(2-аминоэтил)пиридина, 9,6 г (0,64 моль) параформа, 4,2 мл концентрированной соляной кислоты, 6,0 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают в течение 15 мин в атмосфере азота. Добавляют по каплям раствор 14,0 г (0,08 моль) 1-(3-изопро-поксипропил)пиперидин-4-она 1 и 6,0 мл ледяной уксусной кислоты в 21 мл метанола. После 10-ти часового нагревания реакционной смеси при 60-65°С добавляют второй эквивалент параформа и выдерживают еще 12 ч при той же температуре. В течение всей реакции реакционная смесь продувается током азота. Растворитель упаривают, остаток растворяют в 30 мл воды. Экстракцию нейтральных продуктов осуществляют диэтиловым эфиром. Водный слой при охлаждении подщелачивают NaOH до pH 12, экстрагируют хлороформом, сушат над MgS04. Растворитель упаривают, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на окиси алюминия III ст. активности, элюент бензол: диоксан, взятые в соотношении 5:1. Получают 10,55 г (42,7% от теорет.) 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиридиноэтил)-3,7-ди-азабицикло[3.3.1]нонан-9-он 3 с Rf 0,42 (А1203, элюент - бензол : изопропанол, взятые в соотношении 6:1).
Найдено (%): С - 69,25; Н - 8,68; N - 12,23. С20Н31N3O2.
Вычислено (%): С - 69,57; Н - 8,99; N -
12,17.
ИК спектр, v, см4: 1130 (С-О), 1735 (С=0).
Спектр ЯМР !Н (CDCI3, 5, м.д., J, Гц): 0,99 (д, ./=6,4, 6Н, СНз), 1,51 (квинтет, J= 6,4, 2Н, СН2-СН2*-СН2), 2,23 (т ./ 6.4. CH2-N(3), 2,41 [уш. с, 2Н, Н(1,5)], 2,63 (дд, 2J=11,0, 3J =5,0, 2Н, Н(2,4)ах), 2,71 (дд, 2J=10,8, 3J =6,0, 2Н, Н(6,8)ж), 2,93 (дд, 2J=11,0, 3J =2,6, 4Н, H(2,4,6,8)eq), 3,29 (т, J= 6,4, 2Н, СН2-0), 3,38 (гептет, ./ 6.4. 2Н, О-СН), 6,97 (д, J= 6,0, 1Н, о), 7,45 (тд, J= 7,0, 2Н), 8,36 (д, 1Н, J=5,0, m-C=C-N).
Спектр ЯМР 13С (CDCI3, 5, м.д.): 22,2 (квартет, СН3), 27,8 (т, СН2-СН2*-СН2,), 46,5 (д, Ci,5); 52,2 и 53,4 (т, CH2-N); 58,2 и 58,3 (т, С2,4 и C6,g); 67,0 (т, СН2-0), 71,3 (д, О-СН); 121,2, 123,3, 136,4 и 149,1 (пиридин), 214,8 (С=0).
3-(3-Изопропоксипропил)-7-(3-имидазоло-пропропш)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан 4. К смеси из 4 г (0,0115 моль) 3-(3-изопропокси-пропил) -7-(3 -имидазолопропропил) -3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонан-9-она 2 и 1,84 г (0,0575 моль) гидразингидрата (99%-ный р-р) в 34 мл триэти-ленгликоля при 60 °С добавляют 7,98 г КОН. Реакционную смесь нагревают до 150 °С и перемешивают при этой температуре в течение 3-х часов. При температуре 190-200 °С отгоняют воду и избыток гидразина. После охлаждения реакционной
смеси до комнатной температуры добавляют 57,2 мл дистиллированной воды, экстрагируют диэти-ловым эфиром, сушат над MgS04. Растворитель упаривают, получают 2,75 г (71,6% от теории) 3-(3-изопропоксипропил)-7-(3-имидазолопропропил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 4 в виде светло-желтого масла с nD 1,4810, Rf 0,31 (А120з, элюент - бензол:изопропанол 7:1).
Найдено (%): С - 68,33; Н - 9,65; N - 16,83. C19H34N40.
Вычислено (%): С - 68,26; Н - 9,58; N - 16,77.
ИК спектр, v, см"1: 1130 (С-О).
Спектр ЯМР 1Я (CDC13, 5, м.д., J, Гц): 0,98 (д, ./=6,4, 6Н, СН3), 1,38 [м 2Н, Н(9)ах> eq], 1,61 [квинтет, J= 6,9, 2Н, CH2-CH2*-CH2-N(7)], 1,77 (квинтет, J= 6,4, 2Н, СН2-СН2*-СН2, i-PrOPr), 2,16 (т, J= 6,4, 2Н, N(3)-CH2), 2,34 (т, J= 6,9, 2Н, N(7)-CH2), 2,54 (дд, 2J=11,0, 3J =5,0, 2Н, Н(2,4)ах), 2,65 (дд, 2J=10,8, 3J =6,0, 2Н, Н(6,8)ах), 2,81 (дд, 2J=11,0, 3J =2,7, 2Н, H(2,4)eq), 2,86 (дд, 2J=10,8, 3J =2,6, 2Н, H(6,8)eq), 3,30 (т, J= 6,4, 2Н, СН2-0), 3,54 (гептет, J= 6,4, 2Н, О-СН), 3,87 (т,./ 6.9. 2Н, СН2-К-имидазол), 6,81 (т, ./ 1.0. N-CH=CH ими-дазол), 6,89 (т, 1Н, ./ 1.0. CH=CH*-N имидазол), 7,41 (с, 1Н, N-CH=N имидазол).
Спектр ЯМР 13С (CDCI3, 5, м.д.): 22,1 (квартет, СН3), 27,8 (т, СН2-СН2*-СН2,), 31,8 (д, Ci,5); 35,1 (т, С9), 53,0 и 52,8 (т, CH2-N); 57,6 и 58,4 (т, С2,4 и С6,8); 66,7 (т, СН2-0), 70,2 (д, О-СН); 119,4, 128,7, 137,2 и 149,1 (имидазол).
(3-Изопропоксипропил)-7-(2-пиридиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нинан 5. К смеси из 4 г (0,0116 моль) 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пири-диноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он 3 и 1,86 г (0,058 моль) гидразингидрата (99%-ный р-р) в 34 мл триэтиленгликоля при 60 °С добавляют 8,06 г КОН. Реакционную смесь нагревают до 150 °С и перемешивают при этой температуре в течение 3-х часов. При температуре 190-200 °С отгоняют воду и избыток гидразина. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 57,7 мл дистиллированной воды, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над MgSO4. Растворитель упаривают, получают 3,36 г (87,7% от теории) 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиридиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 5 в виде светло-желтого масла с nD 1,4905, Rf 0,29 (А1203, элюент - бензол : изопропанол 7:1).
Найдено (%): С - 72,37; Н - 10,04; N - 12,54. C2oH33N30.
Вычислено (%): С - 72,51; Н - 9,97; N -
12,69.
ИК спектр, v, см"1: 1130 (С-О), 1735 (С=0). Спектр ЯМР 1Я (CDCI3, 5, м.д., J, Гц): 1,04 (д, ./=6,4, 6Н, СН3), 1,61 (квинтет, J= 6,4, 2Н, СН2-СН2*-СН2), 2,15 (т, ./ 6.4. CH2-N(3), 2,78 (д, 2J=10,8, 2Н, 11(2,4,6,8)^, 2,89 и 2,91 (д, 2J=11,0, 4Н, H(2,4,6,8)eq), 3,32 (т, J= 6,4, 2Н, СН2-0), 3,46 (гептет, J= 6,4, 2Н, О-СН), 7,04 (д, ./ 6.0. 1Н, о), 7,49 (тд, J=7,0, 2Н), 8,39 (д, 1Н,./ 6.0. m-C=C-N).
Спектр ЯМР 13С (CDCI3, 5, м.д.): 22,2 (квартет, СН3), 27,7 (т, СН2-СН2*-СН2,), 29,8 (д, Ci,5); 33,2 (С9), 52,4 и 56,3 (т, С2,4 и С6,8); 59,6 и 61,2 (т, CH2-N); 66,3 (т, СН2-0), 71,5 (д, О-СН); 121,2, 123,6, 136,6 и 149,0 (пиридин), 214,8.
ЛИТЕРАТУРА
1. Garrison G.L., Berlin K.D., Scherlag B.J., Lazzara R., Patterson E., Fazekas T., Sangiah, S., Chen C. -L., Schu-bot F. D., van der Helm D. // J. Med. Chem. 1996. V. 39. P. 2559-2570.
2. Barlocco D. // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004. V. 5. N 10. P. 1094-1100.
3. Boss C., Brotschi C., Heidmann B., Sifferlen T. // WO2013050938. 2013.
4. Miyahara Y., Goto K., Inazu T. // Synthesis. 2001. N 3. P. 364-366.
5. Бачурин C.O., Гаврилова СИ., Григорьев В.В., Безноско Б.К., Зефиров И. С. Патент РФ № 2334514. 2008; Bachurin S.O., Gavrilova S.I., Grigoryev V.V., Beznosko B.K., Zefirov N.S. RF Patent N 2334514.2008 (in Russian).
6. Пралиев К.Д., Ю B.K., Жаксибаева ЖМ., Шин C.H. Искакова Т.К. Предварительный патент РК №14321. 2004;
Praliyev K.D., Yu V.K., Zhaksibaeva Zh.M, Shin S.N., Iskakova T.K. KZ preliminary Patent N 14321. 2004 (in Russian).
7. Жаксибаева ЖМ, Искакова Т.К., Пралиев К.Д, К) В.К., Шин С.Н., Берлин К.Д. Предварительный патент №11198 РК. 2002;
Zhaksibaeva Zh.M., Iskakova T.K., Praliev K.D., Yu V.K., Shin S.N., Berlin K.D. KZ preliminary Patent N 11198. 2002 (in Russian).
8. Пралиев К.Д., Искакова Т.К., Жаксибаева ЖМ. Предварительный патент РК №17363. 2006;
Praliev K.D., Iskakova T.K., Zhaksibaeva Zh.M KZ preliminary Patent N 17363. 2006 (in Russian).
9. Iskakova T.K. // The 9th Heterocyclic and Synthetic conference. Florida. USA. 2008.
10. Praliev K.D., Iskakova Т.К., Malmakova A.E., Togyz-baeva H.A., Tolysbaev E.B., Zhumash M.K.// Abstracts of XIX Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry. 2011. Volgograd. V. 1. P. 340.
11. Пралиев К.Д, Искакова T.K, Астафьев P.B., Кемель-беков У. С, Тогызбаева И.А., Ю В.К., Шин С.Н., Их-санова З.А. Инновационный патент РК №21464. 2009; Praliev K.D., Iskakova T.K., Astafev R.V., Kemelbekov U.S., Togyzbaeva N.A., Yu V.K., Shin S.N., Ikhsanova Z.A. KZ Innovational Patent N 21464. 2009 (in Russian).
Лаборатория химии синтетических и природных лекарственных веществ
