Синтез на основе метил-n-(4-ацетилфенил)карбамата новых азагетероциклических соединений с фенилкарбаматным фрагментом Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.495.1

В.А. Ионова, С.И. Темирбулатова, А.В. Великородов, О.Л. Титова, Д.А. Тихонов

СИНТЕЗ НА ОСНОВЕ МЕТИЛ-]]-(4-АЦЕТИЛФЕНИЛ)КАРБАМАТА НОВЫХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ФЕНИЛКАРБАМАТНЫМ ФРАГМЕНТОМ

(Астраханский государственный университет) e-mail: [email protected]

Конденсацией метил-М-(4-ацетилфенил)карбамата, безводного AcONH4, 2(4)-гидроксибензальдегидов с этилцианоацетатом и малононитрилом в 1-бутаноле получены, соответственно, метил N-{[4-(2(4)-гидроксифенил)-6-оксо-5-циано-1,6-дигидро-2-пиридинил]фенил}карбаматы и метил-М-{[4-(2-гидроксифенил)-6-имино-5-циано-1,6-дигидро-2-пиридинил]фенил}карбамат. Кипячением метил-Ы-(4-ацетилфенил)карбама-та с тозилгидразидом в этаноле получен метил-Ы-[4-(1{2-[(4-метилфенил)суль-фонил]гидразоно}этил)фенил]карбамат, конденсация которого с тиогликолевой кислотой в диоксане в присутствии ZnCl2 приводит к образованию метил-{4-[2-метил-3-(4-метилфенилсульфониламидо)-4-оксотиазолидин-2-ил]фенил}карбамата. Структура новых соединений подтверждена ИК, ЯМР1Н спектрами.

Ключевые слова: метил-К-(4-ацетилфенил)карбамат, реакции конденсации, производные ди-гидропиридина, 4-оксотиазолидина

Ароматические ^замещенные карбаматы являются ценными полупродуктами в синтезе широкого спектра азагетероциклических соединений [1-3]. Реакции гетероциклизации могут осуществляться как при непосредственном участии карба-матной группировки, так и за счет других функциональных групп, присутствующих в молекуле. К числу таких активных функций относится карбонильная группа ацилпроизводных ^арилкар-баматов.

Ранее нами изучены реакции конденсации ацетилпроизводных метил-К-фенилкарбамата с изатином в присутствии диэтиламина. Показано, что в случае 3- и 4-ацетилпроизводных альдольно-кротоновая конденсация приводит к получению соответствующих метил-К-{3(4)-[2-(2-оксо-2,3-дигидро- Ш-индол-3 -илиден)ацетил]фенил}карба-матов [4]. В аналогичных условиях конденсация метил-К-(2-ацетилфенил)карбамата с изатином приводит к образованию метилового эфира 2,4'-диоксо-1,2,3 ',4'-тетрагидро-1 '#-спиро[индол-3,2'-хинолин]-1'-карбоновой кислоты [5].

В настоящей работе нами приводятся результаты изучения возможности синтеза на основе метил ^(4-ацетилфенил)карбамата (1) некоторых азагетероциклических соединений с фенилкарба-матным фрагментом.

Кипячением в течение 7 ч эквимолярных количеств карбонильного соединения (1), этил-цианоацетата, салицилового альдегида или и-гид-роксибензальдегида и 8-кратного количества безводного AcONH4 в 1-бутаноле получен метил--К-{4-[4-(2(4)-гидроксифенил)-6-оксо-5-циано-1,6-

дигидро-2-пиридинил]фенил}карбаматы (2,3) с выходами 68-78%.

NHCO2Me

OH

COCH

'э

CHO

NCCH2CO2Et AcONH4

1-BuOH, A

O

CN 2,3

ЫИСОгМе 1

Ниже представлена вероятная постадийная схема процесса.

На первой стадии происходит конденсация гидроксипроизводных бензальдегидов с метилфе-нилкетоном (1) в присутствии основания с образованием халкона А.

NHCO2Me

CHO

AcO

A, - HO

COCH

O

AcO

A, - HO

MeO2CHN

A

Нуклеофильное замещение этоксигруппы на аминогруппу приводит к получению амида цианоуксусной кислоты.

+

AcONH

'4

AcOH + NH

N=CCH,CO,Et + NH,

n=c=ch2conh2

- EtOH

На заключительной стадии происходит взаимодействие халкона с амидом цианоуксус-ной кислоты, сопровождающееся гетероцикли-зацией промежуточного соединения В в производные (10, 11).

MeO2CHN

OH

ncch2conh2

MeO2CHN

AcONH

OH

4

h2n

MeO2CHN

-HO

~OH CH2(CN)2 AcONH4

1-BuOH, A

NHCO2Me

1

4

Нами изучена реакция конденсации соединения (1) с тозилгидразидом. На основании изучения структуры продукта реакции методами ЯМР :Н и ИК спектроскопии установлено, что продуктом реакции является метил-К-[4-(1{2-[(4-метилфенил)сульфонил]гидразоно}этил)фенил]-карбамат (5).

COMe Т^ NHTs

' TsNHNH2

EtOH, A

NHCO2Me NHCO2Me

1 5

Кипячение соединения (5) с 2-меркапто-уксусной кислотой в диметилформамиде в присутствии каталитического количества безводного хлорида сопровождается гетероциклизацией и образованием метил-{4-[2-метил-3-(4-метилфенил-сульфониламидо)-4-оксотиазолидин-2ил]фенил}-карбамата (6).

NHCO2Me

Me

м

NHTs

DMF, ZnCl2, A

NHTs

2,3

Взаимодействием эквимолярных количеств метил-К-(4-ацетилфенил)карбамата (1), ма-лононитрила, салицилового альдегида и 8-крат-ного избытка безводного AcONH4 в 1-бутаноле при кипячении получен метил-К-{4-[4-(2-гид-роксифенил)-6-имино-5-циано-1,6-дигидро-2-пи-ридинил]фенил}карбамат (3) с выходом 64%. ХНО

NHCO2Me

COCH3

Образование соединения (4) происходит, вероятно, по схеме, приведенной выше с участием образующегося из малонитрила и аммиака 2-ци-аноэтанимидамида.

Хорошо известна способность оснований Шиффа конденсироваться с 2-меркаптоуксусной кислотой с образованием производных тиазоли-динона [6,7].

о

Структура тиазолидинона (6) подтверждается данными ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

Вероятная схема превращений включает нуклеофильную атаку азометина по электроноде-фицитному атому углерода тиольной группой ти-огликолевой кислоты с образованием промежуточного соединения А, которое подвергается в условиях реакции внутримолекулярной циклизации в интермедиат В, претерпевающий далее элиминирование воды с получением конечного пр о-дукта реакции [8] (схема).

Таким образом, на основе метил-К-(4-ацетилфенил)карбамата с помощью реакций конденсации получены новые производные азотсодержащих гетероциклических соединений с фе-нилкарбаматным фрагментом. Согласно прогнозу спектра биологической активности по программе PASS, полученные соединения обладают широким спектром биологической активности.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР 'Н получены на спектрометре Bruker DRX-500 (500.13 МГц) в ДМСО-de, внутренний стандарт - ТМС. ИК спектры измерены на ИК Фурье-спектрофотометре InfraLUM FT-02 в интервале 4000-400 см"1 в KBr. Контроль за чисто-

O

O

в

HSCH2CO2H

NHCO2Me

5

6

той полученных соединении осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol ЦУ-254, проявление в парах иода.

о

TsNH^ + HS-, N

MeO2CHN

TsNH^-\ O

NH

MeO2CHN

OH

A

+

O OH„

TsNH

NHCO2Me

- ho

TsNH

NHCO2Me

Схема Scheme

Метил-N- {4- [4-(2-гидроксифенил)-6-оксо-1,6-дигидро-2-пиридинил]фенил}карбамат (2).

Смесь 0,39 г (0,002 моль) метил-К-(4-ацетил-фенил)карбамата (1), 0,23 мл (0.002 моль) этил-цианоацетата, 1,24 г (0,016 моль) безводного ацетата аммония и 0,21 мл (0,002 моль) салицилового альдегида в 10 мл бутанола-1 кипятили 5 ч, осуществляя контроль за ходом реакции методом тонкослойной хроматографии. Выпавший в ходе реакции осадок отфильтровывали после охлаждения реакционной массы, сушили на воздухе и пе-рекристаллизовывали из этанола. Получили 0.46 г (68%), кристаллы светло-желтого цвета, т.пл. 260261 °С (с разложением). Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.:3,71 с (3Н, OMe), 6,81 д (1Н, Наром., J 8,4 Гц),

6,90 с (1Н при С2), 7,18-7.62 м (6Н, Наром.), 7,78 д (2Н, Наром., J 7,9 Гц), 9,55 с (1Н, NHCO2Me), 9,75 c (1Н, NH), 11,25 с (1Н,ОН). ИК спектр, V, см-1: 3420 (ОН), 3340 (ЧН), 2218 (С=Ч), 1710, 1690 (C=O), 1610, 1585, 1560 (С—Саром.). Найдено, %: С 67,91; Н 4,74; N 8,12. Cl9H16N2O4. Вычислено, %: С 67,86; Н 4,76; N 8,33.

Метил-№- {4- [4-(4-гидроксифенил)-6-оксо-

I,6-дигидро-2-пиридинил]фенил}карбамат (3) получали по приведенной выше методике взаимодействием 0,39 г (0,002 моль) метил-Ч-(4-аце-тилфенил)карбамата (1), 0,23 мл (0,002 моль) этилцианоацетата, 1,24 г (0,016 моль) безводного ацетата аммония и 0,24 г (0,002 моль) 4-гидрокси-бензальдегида. Продукт реакции выделяли после концентрирования реакционной массы до 'Л объема. Получили 0,52 г (78%), кристаллы светло-желтого цвета, т.пл. 149-151 °С (из этанола). Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.:3,71 с (3Н, ОМе), 6,95-7,06 м (3Н, 2Нар0м., 1Н при С2), 7.62 д (2Н, Наром., J 7.9 Гц),7.80 д (2Н, Наром., J 7.9 Гц), 7.88-7.91 м (2Н, Наром), 9,54 с (Щ, ЧН^Ме), 9,80 с (1Н, ЧН),

II,94 с (1Н,ОН). ИК спектр, V, см-1: 3445 (ОН), 3330 (ЧН), 2216 (С=Ч), 1715, 1690 (С=О), 1610, 1585, 1560 (С—Саром). Найдено, %: С 67,84; Н 4,80; N 8,244. С^Н^Оф Вычислено, %: С 67,86; Н 4,76; N 8,33.

Метил-N- {4- [4-(2-гидроксифенил)-6-ими-но-5-циано-1,6-дигидро-2-пиридинил]фенил}-карбамат (4) получали по приведенной выше методике взаимодействием 0,97 г (0,005 моль) ме-тил-Ч-(4-ацетилфенил)карбамата (1), 0,3 г (0,005 моль) малонитрила, 3 г (0,4 моль) безводного ацетата натрия и 0,5 мл (0,005 моль) салицилового альдегида. Получили 1,16 г (64%) соединения (4), кристаллы желтого цвета, т.пл. 217-218 °С (из этанола). Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.: 3,71 с (3Н, ОМе), 6,84 с (1Н при С2), 7,00-7,7.6 м (2Н, Наром), 7,45-7,58 м (2Н, Наром ), 7,62 д (2Н, Наром., J 8,5 Гц), 8,02 д (2Н, Наром., J 8,5 Гц), 9,54 с (1Н, ЧН^Ме), 10,50 с (1Н, ЧН), 11,25 с (1Н, ЧН), 11,55 с (1Н, ОН). ИК спектр, V, см-1: 3410-3240 (ЧН, ОН), 2207 (С=Ч), 1710 (С=О), 1610, 1585, 1560 (С—Саром). Найдено, %: С 66,62; Н 4,23; N 15,41. С20НЛО3. Вычислено, %: С 66,67; Н 4,44; N 15,56.

Метил-N- [4-(1{2- [(4-метилфенил)сульфо-нил]гидразоно}этил)фенил]карбамат (5). Смесь 1,93 г (0,01 моль) метил-Ч-(4-ацетилфенил)-карбамата (1), 1,86 г (0,01 моль) тозилгидразида в 30 мл этанола кипятили 8 ч. Реакционную массу охлаждали, образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывали, промывали на фильтре 10 мл холодного этанола, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из этанола. Получили

5

B

о

н2о

6

3,54 г (98%) соединения (5), бесцветные кристаллы, т.пл. 208-209 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2,20 с (3Н, СН3-С=К), 2.50 с (3Н, СН3С6Н4), 3,71 с (3Н, ОМе), 7,39 д (2Н, Наром., J 8,5 Гц), 7,63 д (2Н, Наром., J 8,2 Гц), 7,85 д (2Н, Наром., J 8,5 Гц), 7,94 д (2Н, Наром., J 8,2 Гц), 9,54 с (1Н, NHCO2Me), 10,25 с (1Н, NH). ИК спектр, V, см-1: 3410, 3390 (КН), 1710 (С=0), 1615 (С=К), 1610, 1585, 1575 (С—Саром). Найдено, %: С 56,32; Н 5,12; N 11,45. ^7^9^048. Вычислено, %: С 56,51; Н 5,26; N 11,63.

Метил- {4- [2-метил-3-(4-метилфенилсуль-фониламидо)-4-оксотиазолидин-2ил]фенил}кар-бамат (6). Смесь 1,81 г (0,005 моль) имина (5) и 0,7 мл (0,01 моль) 2-меркаптоуксусной кислоты, 0,5 г безводного хлорида цинка в 30 мл диоксана кипятили 8 ч, реакционную массу охлаждали, выливали на измельченный лед, кристаллический продукт отфильтровывали, промывали на фильтре водой, сушили и перекристаллизовывали из диок-сана. Получили 1,7 г (82%) соединения (6), кристаллы светло-желтого цвета, т.пл. 177-178 °С. Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.: 1.98 с (3Н, СН3 при С2), 2.20 с (СН3С6Н4), 2.60 с (2Н, СН2), 3,71 с (3Н, ОМе), 6,84-7,95 м (8Н, Наром.), 8.55 с (1Н, N^02), 9,54 с (1Н, NHC02Me. ИК спектр, V, см-1: 3410. 3390 (КН), 1710, 1695 (С=0), 1610, 1590, 1575 (С—Саром). Найдено, %: С 52,24; Н 4,75; N 9,60. ^^N30582. Вычислено, %: С 52,41; Н 4,83; N 9,66.

Кафедра органической и фармацевтической химии

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ (грант № 01201259085)

ЛИТЕРАТУРА

1. Великородов А.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1998. Т. 41. Вып. 2. С. 98-103;

Velikorodov A.V. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 1998.V. 41. N 2. P. 98-103 (in Russian).

2. Великородов А.В., Мухин А.А., Черняева Е.А. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2001. Т. 44. Вып. 6. С. 22-23;

Velikorodov A.V., Mukhin A.A., Chernyaeva E.A. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2001. V. 44. N 6. P. 22-23 (in Russian).

3. Великородов А.В., Мухин А.А., Шинкарь Е.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. Т. 46. Вып. 2. С. 50-52;

Velikorodov A.V., Mukhin A.A., Shinkar' E.V. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2003. V. 46. N 2. P. 50-52 (in Russian).

4. Великородов А.В., Имашева Н.М., Куанчалиева А.К., Поддубный О.Ю. // ЖОХ. 2010. Т. 46. Вып. 7. С. 975978;

Velikorodov A.V., Imasheva N.M., Kuanchalieva A.K., Poddubnyiy O.Yu. // Zhum. Org. Chem. 2010. V. 46. N. 7. P. 975-978 (in Russian).

5. Великородов А.В., Куанчалиева А.К., Ионова В.А. //

ХГС. 2011. № 5. С. 780-781;

Velikorodov A.V., Kuanchalieva A.K., Ionova V.A. // Khim. Geterotsycl. Soed. 2011. N 5. P. 780-781 (in Russian).

6. Patel R.B., Desai P.S., Chikhalia K.H. // Indian J. Chem. 2006. V. 45B. N 3. P. 773-778.

7. Dave T.K., Purohit D.H., Akbari J.D., Joshi H.S. // Indian J. Chem. 2007. V. 46B. N 2. P. 352-356.

8. Cunico W., Gomes C.R.B., Vellasco W.T. // Mini-Rev. in Org. Chem. 2008. N 5. P. 336-344.

УДК 543.62

О.В. Хабарова, М.С. Данилова, В.В. Елина, Р.Р. Кушегалиева, А.В. Великородов, А.Г. Тырков ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕТРАЦИКЛИНА РЕАКЦИЕЙ С МОЛИБДЕНОМ И ЛЮМОГАЛЛИОНОМ

(Астраханский государственный университет) e-mail: [email protected]

Установлено, что оптимальной средой образования комплекса молибден - люмогал-лион - тетрациклин являются слабокислые растворы (рН 5). Максимальный выход комплекса в системе наблюдается при молярном соотношении 1:2:2. Выведено уравнение градуиро-вочного графика для определения тетрациклина y=[(0,221±0,01)+(0,442±0,01)x

Ключевые слова: тетрациклин, молибден, люмогаллион, комплексообразование, антибиотики, фармацевтический анализ

Качество лекарственного препарата опре- всех этих показателей составляет суть фармацев-

деляется установлением его подлинности, опреде- тического анализа [1-3]. К фармацевтическому

лением его чистоты и количественным содержа- анализу предъявляют высокие требования. Он

нием чистого вещества в препарате. Определение должен быть достаточно специфичен и чувствите-