СИНТЕЗ 1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОПИРИМИДИНОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ N-АЦИЛ-α-ФЕНИЛ-β-ОКСОАМИДОВ С ПЕРВИЧНЫМИ АРИЛАМИНАМИ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.854.2

Т. В. Ковалёва, И. В. Ведерникова*,

Г. И. Рябухина , А. А. Бурлинов , Ю. И. Рябухин

Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета Институт фармацевтической химии Антверпенского университета, Бельгия Астраханский государственный технический университет

СИНТЕЗ 1.4-ДИГИДРО-4-ОКСОПИРИМИДИНОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ И-АЦИЛ-а-ФЕНИЛ-Р-ОКСОАМИДОВ С ПЕРВИЧНЫМИ АРИЛАМИНАМИ

Оксопиримидины относятся к одному из важнейших классов гетероциклических соединений. Именно их представители (урацил, тимин, цитозин) обеспечивают функции рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислот и проявляют высокую фармакологическую активность [1, 2].

1,4-Дигидро-4-оксопиримидины ранее были практически не доступными соединениями [3, 4]. Известны лишь единичные синтезы их некоторых представителей. Взаимодействием амидов замещённых атроповых кислот, диметилацеталя диметилформамида и метил(этил)амина получены 1-метил-5-арил-1,4-дигидро-4-оксопиримидины [5]. Циклизацией с дезаминированием формамидинов, полученных конденсацией амида цианук-сусной кислоты с форманилидами и диметилформамидом, синтезированы 1-арил-5-циано-1,4-дигидропиримидины [6]. Циклоприсоединением суль-фоксиамидинов с дифенилциклопропеноном получены 1,2-замещённые 5,6-дифенил-1,4-дигидро-4-оксопиримидины [7].

Ранее [8, 9] нами сообщалось о рациональных подходах к синтезу

1,4-дигидро-4-оксопиримидинов, которые проявили высокую психотропную активность и на базе которых в рамках логико-структурного подхода «строение - фармакологическая активность» был создан оригинальный препарат «триметидон» анксиолитического типа действия с активирующим (антидепрессивным) компонентом [10, 11].

В настоящей работе описан способ получения 1-арил-2,6-диметил(этил)-5-фенил-1,4-дигидро-4-оксопиримидинов (III) взаимодействием К-ацил-а-фенил-Р-оксоамидов (II) с первичными ароматическими аминами (анилином, и-анизидином, о- и и-хлоранилинами, «-иод-, бром-и фторанилинами, м- и и-фенилендиаминами, К,К-диметил-«-фенилендиамином, о- и м-аминобензойными кислотами и их метиловыми эфирами, и-аминобензойной кислотой и её метиловым, этиловым и н-бутиловым эфирами). Выход оксопиримидинов 31-100 %.

Исходные К-ацил-а-фенил-Р-оксоамиды (II а, б) были получены с выходом 90 и 78 % соответственно по модифицированной нами методике [12] бис-(С, К)-ацилированием а-фенилацетамида (I) четырёхкратным количеством уксусного или пропионового ангидрида в избытке диацетата трёхфтористого бора, с последующим нагреванием реакционной смеси с водным раствором ацетата натрия.

Синтезы оксопиримидинов осуществляли аналогично [8] кипячением эквимольных количеств исходных веществ в ледяной уксусной кислоте, которая служит не только растворителем, но, очевидно, и катализатором процессов конденсации и гетероциклизации.

о о

РЬ.

\

о

А

+ (ЯСО^О

1. 2СН3СООН • ББз

2. Н2О / N1 з^11*1 Ка

КН

РЬ

О' Я

РЬ

А.

Я N Я

III

РЬ

N

к

ДГч

N О

Я КННО Я

Я у КН

РЬ

О я

2

2

О

О

Я

Я

II а: Я = СНз, б: Я = С2Н5;

III: Я = СНз, С2Н5, Я' = К(СНз)2, КН2, СН3О, Н, I, Вг, С1, Б, СООЯ'', Я' = Н, СНз, С2Н5, Н-С4Н9 (табл. 1).

Синтезированные оксопиримидины представляют собой бесцветные кристаллические вещества, индивидуальность которых установлена хроматографически на пластинах 8Иийэ1. Состав и строение подтверждены данными элементного (С, Н, К, Оа1) анализа, ЯМР 1Н и ИК-спектрами, а также масс-спектрометрическим определением молекулярной массы ок-сопиримидина Шс.

Выходы и некоторые характеристики полученных оксопиримидинов приведены в табл. 1, 2.

В ИК-спектрах оксопиримидинов (табл. 1) присутствует характерная интенсивная полоса поглощения в области 1 650-1 611 см1, обусловленная валентными колебаниями группы С=О. Нечувствительность этой полосы к эффекту орто-, мета- и «ара-замещения свидетельствует об отсутствии заметного сопряжения между К-арильным и оксопиримидиновым фрагментами молекулы, а следовательно, о большой степени их акопла-нарности относительно друг друга.

В ИК-спектрах оксопиримидинов в области 1 бз0-1 560 см-1 имеются полосы поглощения, обусловленные колебаниями циклической связи С=С и связей ароматических колец, а также полоса поглощения в области 1 570-1 520 см-1, отнесённая нами, на основе данных работы [8], к поглощению циклической связи С=К

Таблица 1

Характеристика 1,4-дигидро-4-оксопиримидинов (III)

Соеди- нение я Я' Тпл. °С Растворитель для перекристалл изации Выход, % Найдено, % Брутго- формула Вычислено. % ИК-спектр, см 1

С Н N Оа1 С Н N Оаі СОСЖ" с=о с=си С=Х с=саром.

а СНз Л->)(СНз)2 226 Этилацетат, Диметилформ -амид 31 75.24 6.60 13.40 С20Н2іХзО 75.23 6.58 13.17 1 630 1 600 1 586 1 530 1 500

б1 Ї/-І ь\ 163 Хлороформ + гексан 76 74.28 5.92 14.80 С^Н^зО 74.23 5.84 14.43 1 630 1 600 1 550

в1 л-№Ъ 180 50 74.25 5.80 14.70 1 635 1 613 1 600 1 520

г с2н. л-СНзО 234 Хлороформ + петролейний эфир 99 75.19 6.90 8.09 С211122\2( )2 75.45 6.59 8.38 1 630 1 615 1610 1 590 1 570

Д СНз Н 181 Бензол 99 78.25 5.86 10.19 Сі8Ні,х2о 78.55 5.45 10.18 1 640 1 605 1 595

е л-1 228 Ацетонитрил 47 53.35 4.21 7.21 31.01 Сі8Ні<№ОІ 53.60 3.97 6.95 31.51 1 613 1 593 1 583 1 560 1 520

ж л-Вг 225 93 61.29 4.80 7.68 22.02 Сі8Ніб№>ОВг 60.67 4.49 7.86 22.47 1 611 1 596 1 583 1 560 1 520

3 о-С1 197 62 68.98 5.43 8.68 11.62 Сі8Ніб№>ОС1 69.34 5.14 8.98 11.40 1 627 1 603 1 573 1 533

и л-С1 233 90 69.70 5.41 8.69 11.33 1 620 1 583 1 527

к л-1’ 238 Изопропанол 62 73.08 5.19 9.81 6.56 СіДЛОБ 73.22 5.42 9.48 6.44 1 613 1 587 1 527

л о-СООН 279 Этанол 76 71.17 4.89 8.73 Сі9Ні<№Оз 71.25 5.00 8.75 1 705 1 645 1 605 1 580 1 525 1 500

м ж-СООН 254 Ацетонитрил 39 71.22 5.01 8.68 1 710 1 640 1 605 1 595 1 530 1 500

н л-СООН 314 Этанол 100 71.22 5.20 8.73 1 710 1 630 1 590 1 530 1 505

о о-СООСНз 150 Бензол, хлороформ + петролейний эфир 81 71.96 5.47 8.39 С2оНі8Х2Оз 71.86 5.39 8.38 1 720 1 630 1 600 1 580 1 545

п с2н. о-СООСНз 158 Этанол 40 72.90 6.12 7.83 С22І І22\2( >з 72.93 6.08 7.73 1 690 1 625 1 610 1 580 1 520

р СНз ж-СООСНз >240 Бензол 65 71.88 5.29 8.29 С2оНі8Х2Оз 71.86 5.39 8.38 1 720 1 630 1 600 1 590

с2 л-СООСНз 240 Бензол, этанол 75 72.10 5.34 8.39 1 720 1 625 1 590 1 580 1 535 1 500

т с2н. л-СООСНз 218 Бензол 40 73.04 6.30 7.61 С22І І22\2( >з 72.93 6.08 7.73 1 730 1 650 1 630 1 600 1 580 1 550

У СНз л-СООС2Н, 160 Этилацетат 36 72.09 6.00 7.69 С2іН20Х2Оз 72.41 5.75 8.05 1 700 1 630 1 590 1 560 1 540 1 505

ф л-СООС4Н9 164 Изопропанол 92 73.48 6.60 7.40 С2зН24Х2Оз 73.40 6.38 7.45 1 725 1 645 1 630 1 590 1 580 1 530

Примечания: 1. В соединении III б поглощение группы N112 проявляется при 3 260 см в соединении III в - при 3 400 и 3 300 см .

2. Молекулярная масса (М = 335), определённая масс-спектрометрически, соответствует вычисленной.

ШЭИ 1812-9498. ВЕСТНИК АГТУ. 2006. № 6 (35)

В ИК-спектрах оксопиримидинов III л-ф, полученных на основе ароматических аминокислот и их эфиров, дополнительно присутствует высокоинтенсивная полоса карбонильного поглощения группы СООН или СООА1к в области 1 730-1 690 см-1.

В спектрах ЯМР 1Н оксопиримидинов (табл. 2) в области 2,0-2,5 и 1,3-1,8 м. д. соответственно проявляются сигналы 2- и 6-метильных групп. Слабопольный сдвиг, который испытывает метильная группа в по-ложениии 2 пиримидинового цикла, обусловлен понижением электронной плотности на мезо-углеродном атоме за счёт электроноакцепторного влияния соседних атомов азота.

Таблица 2

Спектры ЯМР 1Н 1,4-дигидро-4-оксопиримидинов (III)

Соеди- нение Раство- ритель 6-СНз (с, зН) 2-СНз (с, зН) R' ArH

а СFзСООH 1,8 2,1 3,G [с, бН, N(СHз)2l б,б-7,1 [дублет дублетов (J = 8 Гц), 4Н, ArH], 7,3 (с, 5Н, СбН5)

г СDСlз G,6 и 1,1 [(т, 3Н, т, 3Н), 2,2 (м, 4Н), 2,б-ди-СН2СНз1 3,7 (с, 3Н, ОСНз) б,8-7,5 (м, 9Н)

д СHзОD 1,б 2,2 7,G (с, 5Н, СбН5), 7,3 (с, 5Н, N-СбH5)

л СDСlз 1,б 2,G 7,3 (с, 5Н, СбН5) 7,8-8,1 (4Н, ArH)

м 1,б 2,1 б,8-7,5 (м, 9Н)

н 1,7 2,G б,9-7,б (м, 9Н)

о СHзОD 1,5 2,1 3,б (с, 3Н, СООСНз) б,9-8,1 (м, 9Н)

р 1,б 2,G 3,7 (с, 3Н, СООСНз) б,9-7,б (м, 9Н)

с (СНз^СНО 1,3 2,2 4,G (с, 3Н, СООСНз) 7,G (с, 5Н, СбН5), 7,4 и 8,1 [дублет дублетов (J = 8 Гц), 4Н, ArHl

у СFзСООH 1,8 2,5 1,1 и 4,2 (т, 3Н, к, 2Н, СООСН2СН3) 7,G-7,1 (м, 5Н, СбН5), 7,4 и 8,G [дублет дублетов (J = 8 Гц), 4Н, ArHl

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н растворов полученных соединений зарегистрированы при комнатной температуре на спектрометрах "Tesla BS-487C" (8G МГц) и "Varian EM-36G A" (6G МГц) с гексаметилдисилоксаном или тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта.

ИК-спектры синтезированных соединений получены в виде их суспензий в вазелиновом масле или таблеток с бромидом натрия на спектрофотометрах "Specord 71 IR" или "Acculab 4".

Температуры плавления определены на электротермическом цифровом аппарате или на соответствующем приборе в капилляре.

N-Ацетиламид a-фенилацетоуксусной кислоты (II а). К перемешиваемой суспензии 13,5 г (G,1 моль) a-фенилацетамида (I) в 37,5 мл (G,4 моль) уксусного ангидрида добавляют по каплям в течение 1G мин 4G мл (G,27 моль) диацетата трёхфтористого бора и смесь выдерживают, перио-

дически перемешивая или встряхивая, в течение 48 часов. Затем реакционную смесь нейтрализуют раствором 80 г ацетата натрия в 240 мл воды и нагревают в течение часа в водяной бане. Выделившийся после охлаждения осадок отфильтровывают, промывают водой (3 раза порциями по 100 мл), сушат и перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 19,7 (90 %). Тпл 118-119 °С.

ИК-спектр, см-1: 3 360 (1Ж), 1 735 и 1 720 (СО1ЧНТО), 1 700 (С=О).

Спектр ЯМР 'Н (СБС13), м. д.: 2,1 (с, 3Н, СН3); 2,2 (с, 3Н, СН3);

7,2 (с, 5Н, С6Н5).

^Пропиониламид а-фенил-Р-оксопентановой кислоты (II б).

Получают аналогично с выходом 78 % при взаимодействии а-фенилацетамида с пропионовым ангидридом. Тш 108-109 °С (из хлороформа).

Найдено, %: С 67,75; Н 6,55; N 5,36. С^п^.

Вычислено, %: С 68,02; Н 6,88; N 5,67.

ИК-спектр, см-1: 3 295 (1Ж), 1 745 и 1 725 (^N^0), 1 700 (С=О).

Спектр ЯМР :Н (СБСЬ), м. д.: 1,0 [т (У = 7,6 Гц), 3Н, СН^СШ;

1,1 [т (У = 7,0 Гц), 3Н, СН СН1; 2,5 [к (У = 7,0 Гц), 2Н, СН2СН3]; 2,5 [к (У = =7,6 Гц), СН2СН3]; 7,3 (с, 5Н, С6Н5).

1,4-Дигидро-4-оксопиримидины (III) (общая методика). Раствор 10 ммоль ^ацил-а-фенил-Р-оксоамида (II а или II б) и 10 ммоль первичного ароматического амина в 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение часа, затем реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН 8. Выделившийся оксо-пиримидин отфильтровывают, промывают водой (до нейтральной реакции фильтрата), высушивают и перекристаллизовывают (табл. 1).

При получении оксопиримидинов III п, с, т с использованием метиловых эфиров о- и «-аминобензойных кислот реакционную смесь после охлаждения разбавляют диэтиловым эфиром, осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром.

1-[я-^^Диметил)аминофенил]-1,4-2,6-диметил-5-фенил-дигид-ро-4-оксопиримидин (III а). К 2,09 г (10 ммоль) ^^диметил-«-фенилендиамина в 20 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1,64 г (20 ммоль) безводного ацетата натрия. Через 10 минут суспензию фильтруют и к фильтрату добавляют 2,19 г (10 ммоль) ^ацетил-а-фенилацетоацетамида (II а). Смесь кипятят 1 час, охлаждают и разбавляют диэтиловым эфиром. Выход оксопиримидина 1,0 г (31 %).

1-(^-Аминофенил)-2,6-диметил-5-фенил-1,4-дигидро-4-оксопи-римидин (III б). Суспензию 1,09 г (5 ммоль) ^ацетил -

а-фенилацетоацетамида (II а), 0,9 г (5 ммоль) дигидрохлорида

м-фенилендиамина и 0,82 г (10 ммоль) безводного ацетата натрия в 5 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 1 час, охлаждают, разбавляют водой и нейтрализуют содой. Выделившееся масло растворяют в хлороформе, раствор сушат сульфатом натрия и упаривают, маслообразный остаток растирают в петролейном эфире до кристаллизации. Выход оксопирими-дина 1,13 г (76 %).

Аналогично из и-фенилендиамина получают оксопиримидин III в.

Оксопиримидины III е-к получают двухчасовым кипячением экви-мольных количеств N-ацетил-а-фенилацетоацетамида (II а) и галоидзаме-щённых анилинов в ледяной уксусной кислоте. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Дополнительное количество оксопиримидинов выделяют при разбавлении фильтрата диэтиловым эфиром или водой.

Аналогично из N-пропиониламида а-фенил-Р-оксопентановой кислоты (II б) и и-анизидина получают оксопиримидин III г.

СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ

1. Каркищенко Н. Н., Хайтин М. И., Страдомский Б. В. Основы клинической фармакологии. Пиримидины. - Ростов-на-Дону, 1985. - 131 с.

2. Русаков В. И. Регуляция воспаления и регенерации в хирургии. - Ташкент: Медицина, 1970. - 376 с.

3. Пиримидины. Таблицы соединений пиримидинового ряда. 1957-1965 гг. -Новосибирск, 1973. - С. 518-522.

4. Пиримидины. Таблицы соединений пиримидинового ряда. 1966-1972 гг. -Новосибирск, 1973. - С. 725-730.

5. Beck J. R., Gajewski R. P. Synthesis of 1-Alkyl-5-phenyl-4(1H)pyrimidines // J. Heterocycl. Chem. - 1976. - Vol. 13, N 3. - Р. 605-606.

6. Ершов Л. В., Киселёв С. С., Граник В. Г. Енаминоамиды в синтезе производных пиримидина // ХГС. - 1984. - № 4. - С. 538-542.

7. The cycloaddition reaction of N-imidoyl sulfoximides with diphenylcyclopropenone to yield pyrimidinone or pyrrolinone derivatives / H. Yoshida, S. Sogame, Y. Taki-shita et al. // Bull. Chem. Soc. Japan. - 1983. - Vol. 56, N 8. - P. 2438-2441.

8. Синтез и психотропная активность 4-оксо-1-[гидрокси(ацетокси)фенил]-

1,4-дигидропиримидинов / Ю. А. Жданов, И. В. Ведерникова, Ю. Н. Симкина и др. // Хим.-фарм. журнал - 1989. - № 5. - С. 557-561.

9. Syntese еt identification des 4-oxo-1,4-dihydropyrimidines en vue des applications pharmacologiques / I. V.Vedernikova, Yu. I. Ryabukhin, M. I. Haitin, Yu. N. Simkina // Bull. Soc. Chim. Belg. European section. - 1991. - Vol. 100, N 6. - Р. 487-492.

10. Синтез и химико-фармацевтическое исследование нейропсихотропных 4-оксопиримидинов рециклизацией солей 4-оксо-1,3-оксазиния / Ю. И. Рябухин, Т. В. Ковалёва, А. А. Бурлинов и др. // Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности: Междунар. конф. по орг. хим. - СПб., 2006. -С. 115-116.

11. Рябухин Ю. И., Соколов В. П., Бурлинов А. А. Количественное определение субстанции и возможных примесей в фармакологическом препарате «триметидон» потенциометрическим титрованием // Вестн. Астрахан. гос. техн. ун-та. - 2005. -№ 6 (29). - С. 66-74.

12. Wolfe J. F., Eby Ch. J., Hauser Ch. R. C- and N-Acetylation of Phenylacetamide with Acetic Anhydride by Boron Trifluoride. Conversion of Phenylacetonitrile to Diacetyl Derivative of Phenylacetamide // J. Org. Chem. - 1965. - Vol. 30, N 1. - P. 55-58.

Получено 31.10.2006

SYNTHESIS 1,4-DIHYDRO-4-OXOPYRIMIDINES REACTION N-ACYL-A-PHENYL-B-OXOAMIDES WITH PRIMARY ARYLAMINES

T. V. Kovaleva, I. V. Vedernikova,

G. I. Ryabukhina, A. A. Burlinov, Yu I. Ryabukhin

There is description of method of getting of unknown early 1 -aril-2,6-dimethyl(ethyl-5-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-pyrimidines by interaction of N-acyl-a-phenyl-P-oxoamides and aromatic amines (aniline, ^-anisidine, o-and ^-chloranilines, ^-iodine-, bromine- and fluoroanilines, m- and ^-phenylenediamines, N,N-dimethyl-^-phenylenediamine, o- and m-aminobenzoic acids and them methyl ethers, ^-aminobenzoic acid and her methyl, ethyl and n-butyl ethers) by means of boil in chill acetic acid. Exit of oxopyrimidines is 31-100 %. Composition and structure of oxopyrimidines were confirm by means of element analyze (C, H, N, Gal), AMR and IR-rays, weight-spectrometer determination of molecular mass.