CC BY
58
УДК 542.913:547.854.6
Г. И. Рябухина, Л. А. Сидорова, И. И. Шавель Астраханский государственный технический университет
СИНТЕЗ СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОПИРИМИДИНОВ1
Введение
Многие сульфаниламидные препараты, обладающие мощным противомикробным действием, принадлежат к группе оксопиримидинов [1], производные которых применяются для лечения различных воспалительных процессов, а также при стимуляции и формировании защитных реакций организма [2]. Учитывая ведущую роль центральной нервной системы в регулировании воспаления, целесообразно вести создание веществ, потенциально способных ускорять течение анаболических процессов и одновременно обладающих антимикробными и нейропси-хотропными свойствами, в ряду сульфаниламидных производных оксопиримидинов.
Одним из перспективных методических подходов к модифицированию и одновременной защите активных первичных аминогрупп сульфаниламидов от инактивации является трансформация кислородных гетероциклов в азотистые гетероциклы при взаимодействии их с субстанциями сульфаниламидных препаратов, содержащих в качестве заместителей в бензольном кольце первичную аминогруппу. Этот подход был предложен ранее [3] для создания на основе солей пирилия, обладающих антимикробным и антивирусным действием, солей пиридиния. В настоящей работе этот подход был применён для конструирования 4-оксопиримидинов, близких по структуре к естественным метаболитам организма и содержащих в первом (нуклеозид-ном) положении сульфаниламидные группировки.
Синтез осуществляли кратковременным кипячением эквимольных количеств перхлоратов
4-оксо-1,3-оксазания (I, II) [4, 5] с субстанциями стрептоцида (III - пара-
аминобензолсульфамид) и сульфамонометоксина [IV - 4-(пара-аминобензолсульфамидо)-6-метоксипиримидин] в ледяной уксусной кислоте. Образующиеся перхлораты 4-оксопирими-диния (V, VII, VIII) представляют собой кристаллические вещества, сравнительно легко растворимые в этиловом спирте (табл. 1, 2).
О
I, II
III, IV
О
БО^Я3
X
КаНСО3
НХ
'СН3
БО2КН2
V- VII
IX
1 Исследования выполнены под руководством доктора химических наук Ю. И. Рябухина.
химия
где
II
II
I
IV
V
R1 = H, R2 = C6H5
R1 = 2-CH3OC6H4, R2 = H R3 = H
OCH3
R3=
N
N:
R1 = H, R2 = C6H5, R3 = H, X = ClO4
VI
VII
VIII
R1 = H, R2 = C6H5, R3 = H, X = Cl
R1 = H, R2 = C6H5, X = ClO4
OCH3
R3= К X
N
R1 = 2-CH3OC6H4, R2 = H, X =ClO4
OCH3
3 ^ R3= ( N
N
I
Перхлорат (V), незамещённый в положении 3 гетерокольца (Я1 = Н), при обработке водным раствором КаНС03 депротонируется с образованием 1,4-дигидро-4-оксопиримидина (IX), который обратимо превращается в перхлорат при обработке НС104 в ледяной уксусной кислоте или даёт соответствующий хлорид (VI) при действии спиртового раствора НС1.
Состав и строение полученных солей 4-оксопиримидиния (V-VIII) и 1,4-дигидро-4-оксопиримидина (IX) подтверждены данными элементного (С, Н, К, 8, С1) анализа, ЯМР 1Н-и ИК-спектроскопии.
Сравнение температур плавления и разложения полученных соединений указывает на снижение термической стабильности при переходе от 4-оксопиримидина (IX, Тпл 340 °С) к его хлориду (VI) (Тпл 318 °С) и далее к перхлорату (V) (Тш 264 °С).
Характеристичность ИК-спектров полученных соединений обеспечивается обратимым смещением высокоинтенсивной полосы поглощения валентных колебаний группы С=О при процессах депротонирования - протонирования, проявляющейся в солях 4-оксопиримидиния (V и VI при 1 720 и 1 710 см-1) и 4-оксопиримидина (IX при 1 640 см-1).
Экспериментальная часть
ИК-спектры синтезированных соединений получены на спектрофотометре UR-20 в виде суспензий в вазелиновом масле. Спектр ЯМР 'Н раствора перхлората (V) в трифторуксусной кислоте получен на приборе «Testa BS-487C» (80 МГц) при температуре 20 °С с гексаметилди-силоксаном в качестве внутреннего стандарта.
Перхлорат 1-(4-сульфамидофенил)-2,6-диметил-5-фенил-4-оксопиримидиния (V). Суспензию 8,20 г (27 ммоль) перхлората 2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,3-оксазиния (I) [1] и 4,64 г (27 ммоль) субстанции стрептоцида (III) в 20 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают и выливают в 200 мл диэтилового эфира; выделившееся масло закристаллизовывают переосаждением из ацетона диэтиловым эфиром и отфильтровывают. После перекристаллизации из этилового спирта получают 5,0 г (40 %) бесцветных кристаллов с Тпл 264 °С (с разложением).
Спектр ЯМР :Н (ОР3СООН), м. д.; 1,68 (3Н, с, 2-СН3); 2,30 (3Н, с, 6-СН3); 7,05 (5Н, с,
5-С6Н5); 7,55 и 8,05 (2Н, дуплеты, J = 5,5 Гц, фениленовые протоны).
Аналогично, взаимодействием перхлората (I) и 2,6-диметил-3-(2-метоксифенил)-4-оксо-
1,3-оксазания (II) с субстанцией сульфамонометоксина (IV), получают перхлораты 4-оксопиримидиния (VII и VIII, табл. 1, 2).
1-(4-Сульфамидофенил)-2,6-диметил-5-фенил-1,4-дигидро-4-оксопиримидин (IX).
Суспензию 0,42 г (1 ммоль) перхлората 4-оксопиримидиния (V) в растворе 2 г №НСО3 в 5 мл воды нагревают в течение 5 мин и оставляют при комнатной температуре на сутки. После фильтрования, сушки и перекристаллизации из этилового спирта получают 0,25 г (70 %) бесцветных кристаллов с Тпл 340 °С.
Таблица 1
Характеристика полученных соединений
Соедине- ние Выход, % Т °С Т пл» С Найдено, % Брутто- формула Вычислено, %
С Н N 8 С1 С Н N 8 С1
V 40 264 47,08 3,68 8,79 6,29 7,79 адлоуза 47,42 3,95 9,22 7,03 7,79
VI 80 318 54,85 4,38 9,83 7,37 9,06 С18Н18М3033С1 55,17 4,59 10,72 8,17 9,06
VII 40* 229 48,05 4,23 11,59 4,09 6,42 С23Н22М508ЗС1 48,97 3,90 12,42 5,60 6,29
VIII 35* 251 47,39 3,99 12,26 4,72 5,98 С24Н24М509$С1 48,52 4,04 11,79 5,39 5,98
IX 70 340 59,64 5,03 11,02 7,79 - ^^N3038 60,84 4,78 11,83 9,01 -
* Перекристаллизован из этилового спирта.
Таблица 2
Инфракрасные спектры полученных соединений
Характеристические полосы, см-1
Соединение NH2 с=о С=С С=С '-аром SO2NH СІО4-
V 3 400 3 300 1 720 1 650 1 580 1 360 1 290 1 100
VI 3 450 3 200 1 710 1 650 1 600 1 290 -
VII 1 710 1 620 1 600 1 400 1 290 1 100
VIII 1 750 1 630 1 600 1 390 1 300 1 100
IX 3 200 1 640 1 615 1 590 1 380 1300 -
Хлорид 1-(4-сульфамидофенил)-2,6-диметил-5-фенил-4-оксопиримидиния (VI). Раствор 2,50 г (6 ммоль) 1,4-дигидро-4-оксопиримидина (IX) в 50 мл этилового спирта насыщают осушенным НС1 в течение часа. Колбу плотно закупоривают и оставляют на ночь в холодильнике. После фильтрования, высушивания и перекристаллизации из этилового спирта получают 2,25 г (80 %) кристаллов светло-жёлтого цвета с Тпл 318 °С (с разложением).
В ИК-спектрах солей (V, VI) в области 3 450-3 200 см-1 присутствуют две характеристические полосы поглощения симметричных и асимметричных колебаний первичной аминогруппы, которые, однако, в 4-оксопиримидине (IX) проявляются одной широкой полосой поглощения с центром при 3 200 см-1.
Сульфаниламидная группировка в ИК-спектрах соединений ^—К) проявляется в виде двух полос, за исключением хлорида 4-оксопиримидиния (VI), в области 1 400-1 360 и 1 300-1 290 см-1.
В ИК-спектрах ароматическое поглощение проявляется в области 1 600-1 580 см-1.
Полоса поглощения связи С=С проявляется в области 1 650-1 615 см-1, причём высокочастотный сдвиг этой полосы до 35 см-1 свидетельствует об усилении двойной связи за счёт электроноакцепторного влияния атома азота, на котором локализован частичный положительный заряд.
В спектрах перхлоратов (V, VII, VIII) присутствует весьма характеристическая для перхлорат-аниона высокоинтенсивная уширенная полоса поглощения с максимумом при 1 100 см-1.
Сигналы 2- и 6-метильных групп перхлората 4-оксопиримидиния (V) в спектре ЯМР 1Н проявляются соответственно при 2,30 и 1,68 м. д. Слабопольный сдвиг, который испытывает сигнал метильной группы при мезо-углеродном атоме, обусловлен понижением электронной плотности на нём за счёт акцепторного влияния соседних атомов азота.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Русаков В. И., Катунцева Н. М., Волощенко О. И. Регуляция воспаления и регенерации в хирургии: Материалы симпоз. - Ростов н/Д., 1976. - С. 269-274.
2. Бенисович В. И., Идельсон Л. Н. Образование перекисей непредельных жирных кислот в оболочке эритроцитов при болезни Маркиафава - Микели // Вопросы медицинской химии. - 1973. - Вып. 19, № 6. - С. 596-599.
3. Дорофеенко Г. Н., Садекова Е. И., Корольченко Г. А. Противомикробная и противовирусная активность солей пиридиния // Химико-фармацевтический журнал. - 1982. - № 8. - С. 920-921.
4. Дорофеенко Г. Н., Рябухин Ю. И., Карпенко В. Д. Синтез солей 4(5Н)-оксазолония // Химия гетероциклических соединений. - 1977. - № 5. - С. 704.
5. Дорофеенко Г. Н., Рябухин Ю. И., Карпенко В. Д. Синтез солей 4-оксо-1,3-оксазиния и 4-пиримидонов // Журнал органической химии. - 1977. - Т. 13, № 11. - С. 2459.
Статья поступила в редакцию 11.09.2006
SYNTHESIS OF SULPHANYLAMIDIE DERIVATIVES
1,4-DIHYDRO-4-OXOPYRIMIDINES
G. I. Ryabukhina, L. A. Sidorova, I. I. Shavel'
The modified method of synthesis of 4-oxopyrimidins, contained sulphanylamidic groups in first (nucleosid's) position is described. The composition and construction of the received salts of 4-oxopyrimidins and 1,4-dihydro-4-oxopyrimidins are confirmed by data of the element (C, H, N, S, Cl) analysis, a nuclear magnetic resonance (NMR 1H) and IR-spectroscopy.
