Синтез новых s- и n- производных 5-(4-метилфенил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-тиона Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ЛИТЕРАТУРА 6.

1. Завадский А.Е. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2010. Т. 53. Вып. 3. С. 90-92;

Zavadskiy A.E. //. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. 7 Khim. Tekhnol 2010. V. 53. N 3. P. 90-92 (in Russian). .

2. Завадский А.Е. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. g 2003. Т. 46. Вып. 1. С. 46-49; . Zavadskiy A.E. // Izv Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.. 2003. V. 46. N. 1. P. 46-49 (in Russian).

3. Binias D., WJochowicz A., Binias W. // Fibres&Textiles in 9 East. Eur. 2004. V. 12. N 2(46). P. 58-62. .

4. Arai K., Negishi M. // J. Polym. Sci. Part A-1: Polym. Chem. 1971. V. 9. N 7. P. 1865-1877.

5. Freddi G., Tsukada M., Shiozaki H. // J. Appl. Polym. Sci. 1999. V. 71. N 10. P. 1573-1579.

Мартынов М.А., Вылегжанина К.А. Рентгенография полимеров. Л.: Химия. 1972. 96 с.;

Martynov M.A., Vylegzhanina K.A. X-ray analysis of

polymers. L.: Khimiya. 1972. 96 p. (in Russian).

Cao J., Billows C.A. // Polym. Intern. 1999. V. 48. N 10. P.

1027-1033.

Завадский А.Е. // Химические волокна. 2004. № 6. С. 28-32;

Zavadskiy A.E. // Khimicheskie volokna. 2004. N 6. P. 2832 (in Russian).

Вундерлих Б. Физика макромолекул. Т. 1. М.: Мир. 1976. 624 с.;

Wunderlikh B. Physics of macro molecules. V. 1. M.: Mir. 1976. 624 p. (in Russian).

НИИ термодинамики и кинетики химических процессов, кафедра химической технологии волокнистых материалов

УДК 547.792

А.А. Ржевский, Е.М. Алов, Н.П. Герасимова, Е.В. Жихарев, Е.А. Зайчикова, Г.А. Плотников

СИНТЕЗ НОВЫХ S- И N ПРОИЗВОДНЫХ 5-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2,4-ДИГИДРО-3#-1,2,4-

ТРИАЗОЛ-3-ТИОНА

(Ярославский государственный технический университет) е-шай: rzhevskiyaa@ystu.ru

Изучены реакции 5-(4-метилфенил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона с различными моноэлектрофилами и выбраны лучшие условия их проведения. На основе доступных реагентов синтезирован ряд новых производных 1,2,4-триазолтионов.

Ключевые слова: 1,2,4-триазол-3-тион, S-алкилирование, ^ацетилирование, реакция Манниха

Разработка методов получения новых производных 1,2,4-триазолтионов является актуальной задачей, так как эти соединения обладают широким спектром физиологической активности: анальгетической, сосудорасширяющей, противоопухолевой, бактерицидной, оказывают успокаивающее действие [1 - 3]. Эти соединения используются как высокоэффективные добавки к фотоматериалам [4], ингибиторы коррозии цветных металлов и сплавов на их основе [5]. Они обладают фунгицидными, инсектицидными и гербицид-ными свойствами [6, 7].

Ранее нами был разработан удобный метод синтеза 5-замещенных-1,2,4-триазол-3-тионов цик-лодегидратацией тиосемикарбазидов в щелочной среде [8]. Данная работа является продолжением

исследований [9], направленных на получение новых производных 1,2,4-триазолтионов с потенциальными практически полезными свойствами.

Как известно, в молекуле 1,2,4-триазол-3-тионов в зависимости от природы атакующего реагента и условий реакции в роли нуклеофильно-го центра могут выступать как экзоциклический атом серы, так и эндоциклические атомы азота. Выбрав в качестве модельного соединения 5-(4-метилфенил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тион I, мы исследовали его реакции с моноэлектрофилами типа На1-СН2^ (бромистым аллилом, хлористым бензилом, метиловым эфиром монохло-руксусной кислоты) и методами ЯМР Н и ИК спектроскопии показали, что при этом образуются только продукты S-алкилирования (схема 1).

R-

H

N—N

N

N H

+ R-CH2-Hal

R

N—N

N

N H

II (a-d)

s—ch-—r

R = 4-CH3C6H4;

I + h3C-

-R

R-

N—N

N H

III

S —CH

Hal = Br: R = CH=CH (a);

Hal = Cl: Rj = CH2C6H2 (b); Hal = Cl: Rj = CH2C(O)OCH (c).

Схема 1 Scheme 1

Первоначально мы проводили эти реакции в среде кипящего этанола при эквимолярном соотношении реагентов в течение 1 - 1,5 ч. В качестве оснований использовали едкий натр, триэти-ламин, пиридин. Ряд опытов был проведен в отсутствии оснований. На примере бромистого ал-лила было показано, что в присутствии едкого натра и триэтиламина S-алкилирование протекает с выходами 91 - 93 % и образующийся продукт не требует дополнительной очистки. При использовании пиридина выход составил 78 %, а в отсутствии основания - 66 %, причем в этих случаях была необходима очистка продукта перекристаллизацией.

В дальнейших опытах мы решили использовать воду как растворитель и едкий натр как основание. Триазолтион I растворяли в 5 - 10 %-ном водном растворе едкого натра, затем добавляли эквимолярное количество алкилирующего агента и нагревали реакционную массу до кипения. Было установлено, что для завершения реакции алкили-рования достаточно 45 - 60 мин. Целевые продукты II(a-c) были получены с выходами 92 % IIa, 87 % IIb, 72 % IIc. Таким образом, реакцию S-ал-килирования триазолтионов можно проводить в воде без ущерба для выхода и качества продуктов, сократив время ее проведения.

Для метилирования экзоциклического атома серы в различных азолтионах используют, как правило, йодистый метил. Реакцию проводят в среде метанола, этанола или диоксана при температуре кипения [10 - 12]. Алкилирование триазол-тиона I йодистым метилом мы осуществляли в кипящем метаноле при эквимолярном соотношении реагентов в присутствии едкого натра в течение 1 ч. Выход продукта S-метилирования III составил 92 % (схема 2).

R = 4-CH3C6H4;

R2 = I, C6H5SC>2O.

Схема 2 Scheme 2

Мы решили использовать в этой реакции вместо йодистого метила более дешевый и удобный реагент - метиловый эфир бензолсульфокис-лоты, а вместо органических растворителей - воду (аналогично синтезу соединений II(a-c)). Выход целевого продукта III - 90 %.

Взаимодействие триазолтиона I с п- и о-нитрохлорбензолом также происходит по атому серы (схема 3).

I + Cl

■R

R-

-N

IV (a, b)

R

R = 4-CH3C6H4;

R3 = NO, R4 = H (a);

R3 = H ,R4 = NO (b).

Схема 3 Scheme 3

В работе [13] сообщалось о проведении S-алкилирования 1,2,4-триазол-3-тионов, содержащих в 5-положении Н, С6Н5, 4-С1-СбН4, о-нитро-хлорбензолом. Реакцию проводили в среде ДМАА в присутствии К2СО3 при 80 - 90 °С в течение 26 ч. Целевые продукты получены с выходами 36 - 94 %. Нами было показано, что время реакции можно существенно сократить, если увеличить температуру реакции. Мы проводили реакцию взаимодействия соединения I с о- и п- нитрохлорбензолом в ДМФА в присутствии К2СО3 при 120 - 130 °С в течение 7 часов. При этом выходы IVa составили 86 %, а IVb - 77 %.

В отличие от рассмотренных выше реакций триазолтиона I, которые протекают с образованием C-S-производных, ацилирование соедине-

I

ния I уксусным ангидридом и его аминометили-рование (реакция Манниха) приводят к С-К продуктам (схемы 4, 5). Так, при кипячении триа-золтиона I в уксусном ангидриде в течение 30 мин образуется его ^ацетильное производное V с выходом 69 %.

O

V

СИ,

I + (CH3CO)2O

R = 4-СИ3С6И4

R-

N—N //

N И

V

S

Схема 4 Scheme 4

Соединение I легко вступает в реакцию Манниха (формалин; пиперидин, диэтиламин), давая с хорошим выходом аминометильные производные по атому азота (схема 5).

-NR,

N—N

ch o HNR,

r=4-CH3C5H6;

VII

NR = N

(a); N

(b).

Схема 5 Scheme 5

Основания Манниха VIa, b были также получены из вторичных аминов и оксиметильного производного VII, которое образуется при нагревании триазолтиона I с формальдегидом с выходом 83 %. Эти реакции, по-видимому, являются обратимыми. Так, при гидролизе соединения VIa 10 %-ной уксусной кислотой в течение 15 мин образовался продукт, который по данным ЯМР :Н, состоит из оксиметильного производного VII и исходного триазолтиона I в соотношении ~ 3 : 2.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР 1Н сняты на приборе Bruker AM - 300 (300 МГц) в ДМСО-de (внутренний стандарт ТМС). ИК спектры сняты на приборе ИК-Фурье «Spectrum RX1» («Perkin Elmer»).

Общая методика синтеза соединений II(a-c). К раствору 5 ммоль соединения I и 5 ммоль NaOH в 10 мл этанола или воды добавляли 5 ммоль алкилирующего агента. Реакционную массу кипятили 1 - 1,5 ч (этанол) или 45 - 60 мин (вода) с обратным холодильником. Затем спиртовой раствор выливали в воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали.

IIa 3-(4-метилфенил)-5 -(проп-2-ен-1 -илсуль-фанил)-4Н-1,2,4-триазол. Тпл=109,0 - 111,5 °С. Выход 92 %. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^), 5, м.д.: 2.38 (с. 3Н, -СНз), 3.80 (д. 2Н, -СН2-, J = 6.5 Hz), 5.08 (д. 1Н, =СН2, J = 9.9 Hz, 4"а - Н) 5.26 (д. 1Н, =СН2, J = 16.8 Hz, 4"b - Н), 5.96 (д. д. д. 1Н, -СН=, J2-3" = 7.2 Hz, J3"4"a = 9.9 Hz, J3"4"b = 16.8 Hz), 7.28 (д. 2Н, J = 7.8 Hz, 3, 5 - Н), 7.84 (д. 2Н, J = 7.8 Hz, 2, 6-Н), 14.24 (уш.с. 1Н, -ЯН-). ИК спектр, v, см-1 (в ваз. масле): 3141 (NH), 1573 (С=К), 930 (Ш=СЩ.

IIb 3-(бензилсульфанил)-5-(4-метилфенил)-4Н-1,2,4-триазол. Тл. = 141 - 143 °С (из ацетона). Выход 87 %. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^), 5, м.д.: 2.35 (с. 3Н, -СН3), 4.42 (с. 2Н, -СН2-), 7.19 - 7.47 (м. 7Н, Ar-H), 7.88 (д. 2Н, J = 7.9 Hz, 2, 6-Н), 14.34 (уш.с. 1Н, -ИН-). ИК спектр, v, см-1 (в ваз. масле): 3134 (NH), 1574 (С=К).

IIc метил{[5 -(4-метилфенил)-4Н-1,2,4-триа-зол-3-ил]сульфанил}ацетат. Тпл. = 140 - 142 °С (из изо-пропанола). Выход 72 %. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^6), 5, м.д.: 2.38 (с. 3Н, Аг-СН3), 3.68 (с. 3Н, -СН3), 4.02 (с. 2Н, -СН2-), 7.28 (д. 2Н, J = 7.4 Hz, 3, 5 - Н), 7.82 (д. 2Н, J = 7.4 Hz, 2, 6 - Н), 14.26 (с. 1Н, -ЫЙ-). ИК спектр, v, см-1 (в ваз. масле): 3145 (NH), 1574 (С=К).

III 3-(4-метилфенил)-5-(метилсульфанил)-4#-1,2,4-триазол. Метод А. К раствору 5 ммоль соединения I и 5 ммоль NaOH в 10 мл метанола добавляли 5 ммоль йодистого метила. Реакционную массу при перемешивании постепенно нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и кипятили в течение 1 ч. Затем раствор выливали в воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали и перекристаллизовывали из смеси вода : изо-про-панол = 3 : 1. Выход 92 %.

Метод Б. К раствору 5 ммоль соединения I и 5 ммоль NaOH в 10 мл воды добавляли 5 ммоль метилового эфира бензолсульфокислоты. Реакци-

I

онную массу кипятили 1 ч с обратным холодильником. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали и перекристалли-зовывали из смеси вода : изо-пропанол = 3 : 1. Выход 90 %.

Тпл. = 156 - 158 °С. Спектр ЯМР 'Н (ДМСО-аб), 5, м.д.: 2.35 (с. 3Н, Аг-СНз), 2.60 (с. 3Н, -СНз), 7.31 (д. 2Н, J = 7.8 3, 5 - Н), 7.85 (д. 2Н, J = 7.8 2, 6 - Н), 14.22 (уш. с. 1Н, -ЯН-). ИК спектр, V, см-1 (в ваз. масле): 3140 (КН), 1574 (С=К).

Общая методика синтеза соединений IV(a, Ь). К раствору 5 ммоль реагента (1) в 10 мл ДМФА добавляли 10 ммоль ммоль свежепрока-ленного К2С03 и 5 ммоль и-нитрохлорбензола или о-нитрохлорбензола. Реакционную массу перемешивали 7 ч при 120 - 130 °С. Затем охлаждали и выливали в 40 мл ледяной воды. Перемешивали в течение 2 ч и оставляли на ночь. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали и перекристаллизовывали из ацетона.

IVa 3-(4-Метилфенил)-5-[(4-нитрофенил)-сульфанил]-4#-1,2,4-триазол. Тш. = 230,0 - 231,5 °С. Выход 86 %. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-а6), 5, м.д.: 2.40 (с. 3Н, -СН3), 7.33 (д. 2Н, J = 8.1 Hz, 3, 5 - Н), 7.56 (д. 2Н, J = 8.1 2', 6' - Н), 7.90 (д. 2Н, I = 8.1 №, 2, 6 - Н), 8.16 (д. 2Н, J = 8.1 Hz, 3', 5'- Н), 14.83 (уш.с. 1Н, -NН-). ИК спектр, V, см-1 (в ваз. масле): 3130 ^Н), 1503, 1342 (N02).

^Ь 3 -(2-Нитро-фенилсульфанил)-5 -п-то-лил-4Н-[1,2,4]триазол. Т. пл. = 188 - 190 °С. Выход 77 %. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^), 5, м.д.: 2.37 (с. 3Н, -СН3), 7.16 (д. 1Н, J = 7.9 Hz, 5' - Н), 7.36 (д. 2Н, J = 8.1 Hz, 3, 5 - Н), 7.47 (т. 1Н, J = 7.2 не, 3' - Н ), 7.64 (т. 1Н, J = 7.2 Hz, 4' - Н), 7.92 (д. 2Н, J = 8.1 не, 2, 6 - Н), 8.27 (д. 1Н, J = 8.2 Hz, 2' - Н), -№Н- в обмене с водой. ИК спектр, V, см-1 (в ваз. масле): 3149 (КН), 1513, 1343 (Ш2).

V 3-(4-Метилфенил)-5-[(2-нитрофенил)суль-фанил]-4Я-1,2,4-триазол. Раствор 5 ммоль соединения I в 10 мл уксусного ангидрида кипятили 30 мин с обратным холодильником. Затем раствор выливали в воду и оставляли на ночь. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали и перекристаллизовывали из диоксана. Тпл. = 201 - 203 °С. Выход 69 %. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-а6), 5, м.д.: 2.39 (с. 3Н, Аг-СН3), 2.68 (с. 3Н, СН3), 7.28 (д. 2Н, J = 7.9 3, 5 -Н), 7.86 (д. 2Н, J = 7.9 Hz, 2, 6 - Н), 14.19 (с. 1Н, -ЯН-). ИК спектр, V, см-1 (в ваз. масле): 3146 (КН), 1719 (С=0), 1244 (С=8).

Общая методика синтеза соединений VI Ь). К раствору 5 ммоль реагента (1) и 6 ммоль пиперидина или диэтиламина в 15 мл этанола при 20°С прибавляли по каплям 8 ммоль формалина и

кипятили 10 мин с обратным холодильником. Затем часть растворителя отгоняли и оставляли на ночь. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали и перекристалли-зовывали из изо-пропанола.

Via 5 -(4-Метилфенил)-2-(пиперидин-1 -илме-тил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тион. Тпл. = = 208 - 209 °С. Выход 76 %. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-de), 5, м.д.: 1.35 (с. 2Н, -СН2-), 1.52 (с. 4Н, -СН2-), 2.38 (с. 3Н, -СН3), 2.70 (с. 4Н, -СН2-), 4.96 (с. 2Н, -СН2-), 7.29 (д. 2Н, J = 7.8 Hz, 3, 5-Н), 7.81 (д. 2Н, J = 7.8 Hz, 2, 6-Н), 13.81 (уш. с. 1Н, -NH-). ИК спектр, v, см-1 (в ваз. масле): 3152 (NH), 1275 (C=S).

VIb 2-[(Диэтиламино)метил] -5 -(4-метилфе-нил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тион. Тпл. = = 165 - 167 °С. Выход 74 %. Спектр ЯМР !Н (ДМСО-de), 5, м.д.: 1.10 (т. 6Н, -СН3, J = 7,0 Hz, 3', 5' - Н), 2.37 (с. 3Н, -СН3), 2.75 (к. 4Н, -СН2-, J = 7,8 Hz, J = 7,8 Hz, 2', 4' - Н), 5.05 (с. 2Н, -СН2-), 7.28 (д. 2Н, J = 8,0 Hz, 3, 5 - Н), 7.80 (д. 2Н, J = 8,0 Hz, 2, 6 - Н), 13.55 (уш. с. 1Н, -ЯН-). ИК спектр, v, см-1 (в ваз. масле): 3150 (NH), 1261 (C=S).

VII 2-(Гидроксиметил)-5-(4-метилфенил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тион. Раствор 5 ммоль соединения I в 15 мл формалина кипятили 3 ч с обратным холодильником. Затем раствор охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали и перекристалли-зовывали из изо-пропанола. Тпл. = 223,5 - 226,5 °С. Выход 83 %. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^6), 5, м.д.: 2.38 (с. 3Н, -СН3), 5.40 (д. 2Н, -СН2-, J = 7.3 Hz, 1' - Н), 6.75 (т. 1Н, J = 6.3 Hz, -ОН, 3' - H), 7.31 (д. 2Н, J = 8.1 Hz, 3, 5 - Н), 7.82 (д. 2Н, J = 8.1 Hz, 2, 6 - Н), 13.80 (с. 1Н, -ЯН-). ИК спектр, v, см-1 (в ваз. масле): 3354 (OH), 1241 (C=S).

ЛИТЕРАТУРА

1. Мазур И.А., Беленичев И.Ф., Колесник Ю.М. Патент РФ № 2370492.2008;

Mazur I.A., Belenichev I.F., Kolesnik Yu.M. RF patent N 2370492.2008 (in Russian).

2. Кныш Е.Г., Трубчанин Н.И. Патент РФ № 2144534. 2000;

Knysh E.G., Trubchanin N.I. RF patent. N 2144534. 2000 (in Russian).

3. Demirayak S., Zitouni C., Chevallet P., Erol K., Kilio F.C. // Farmaco. 1993. V. 48. P. 707.

4. Ishizaka Tatsuya, Kawamoto Hiroyuki, Yagihara Morio. Jpn. Pat. № 07175157. 1995.

5. Fukumura Kazunori, Fukumura Ioshihito. Jpn. Pat. N 0925587. 1997.

6. Гросжан-курнуае Мари-Клер, Гуо Жан-Мари. Патент РФ № 2362302.2009;

Groszhan curnuae Mari-Kler, Guo Zhan-Mari. RF

patent N 2362302.2009 (in Russian).

7. Jankulovska M., Soptrajanova L., Spirevska I. // Maced. J. Chem. Chem. Eng. 2010. V. 29. N 1. P. 43.

8. Головлева С.М., Москвичев Ю. А., Алов Е.М., Ко-былинский Д. Б., Ермолаева В.В. // ХГС. 2001. Вып. 9. С. 1201;

Golovleva S.M., Moskvichev Yu.A., Alov E.M, Kobylinskiy D.B., Ermolaeva V.V. // Khim. Hetercyclic. Soed. 2001. N 9. P. 1201 (in Russian).

9. Ржевский А.А., Власов А.С., Алов Е.М., Герасимова Н.П., Козлова О.С., Данилова А.С. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. Т. 54. Вып. 9. С. 107; Rzhevskiy A. A., Vlasov A. S., Alov E. M., Gerasimova N.P., Kozlova O.S., Danilova A.S. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2011. V. 54. N 9. P. 107 (in Russian).

10. Foks H., Czarnocka-Janowicz A., Rudnicka W., Trzeciak H. // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2000. V. 164. N 1. P. 67.

11. MaKymKeHe r., BaHHHaaBHHMC n. // XrC. 2007. Btm. 7. C. 1088;

Myakushkene G., Vaiynilavichyus P. // Khim. Hetero-cycloc. Soed. 2007. N 7. P. 1088 (in Russian).

12. Hayam H. Sayed, Eman M. H. Morsy, Eman M. Flefel. // Synth. Commun. 2010. V. 40. N 9. P. 1360.

13. Choong Eui Song, Ji-Sook Kim // Heterocycles. 1999. V. 51. N 1. P. 161.

Кафедра химической технологии органических веществ

УДК 547.239.2

С.В. Байков, Е.Р. Кофанов, В.В. Соснина, М.В. Карунная, Г.Г. Красовская, А.С. Данилова ОКИСЛЕНИЕ 3-АРИЛ-5-МЕТИЛ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛОВ

(Ярославский государственный технический университет) e-mail: chemist-baka@yandex.ru

Рассмотрено окисление 3-арил-5-метил-1,2,4-оксадиазолов. Продуктами реакции являются ароматические карбоновые кислоты и 3-арил-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-оны. Ме-тильная группа в 5-положении 1,2,4-оксадиазольного цикла устойчива к действию окислителей различной природы.

Ключевые слова: 1,2,4-оксадиазол-5-карбоновая кислота, 5-метил-1,2,4-оксадиазол, окисление

Процессы окисления играют важную роль в жизнедеятельности человека и животных, поэтому при разработке лекарственных средств необходимо учитывать окислительно-восстановительные свойства фармакофоров. При этом в 5-по-ложении некоторых биологически важных 1,2,4-оксадиазолов находятся какие-либо алкильные заместители: метил (Фасиплон, Таниплон) [1], этил (Либексин, Проксазол) [2], циклопропил (Па-надиплон, и-90042) [3-4], изопропил ^-8205) [5], циклогексил (Р8К-375963) [6], которые теоретически могут участвовать в окислительных процессах.

Однако в литературе имеется очень мало информации по влиянию окислительных систем на 1,2,4-оксадиазольный цикл и его 3,5-дизаме-щенные производные. В обзоре [7] сообщается об окислении 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолов ^-хлор-сукцинимидом, оксидом марганца (IV) и концентрированной азотной кислотой в хлористом метилене, приводящем к соответствующим 1,2,4-окса-

диазолам. Также имеются данные по озонолизу и селективному окислению винильных, гидрокси- и карбонильных групп, связанных с ароматическим кольцом [8-11].

С другой стороны, 1,2,4-оксадиазол-5-карбоновые кислоты и их производные являются не менее востребованными в медицинской химии. В работе [12] описан синтез и биологические испытания серии 1,2,4-оксадиазол-5-карбамидов -селективных ингибиторов киназы гликоген синта-зы 3 (GSK-3), ключевого регулятора, как дифференциации, так и пролиферации клеток.

Ключевыми соединениями в данном случае являются алкил-1,2,4-оксадиазол-5-карбокси-латы, которые обычно получают взаимодействием амидоксимов с хлорангидридом моноэфира щавелевой кислоты. Они служат прекурсорами в синтезе как самих 1,2,4-оксадиазолкарбоновых кислот, так и других их производных [12-14]. Примеры получения карбоновых кислот окислением 5-алкил-1,2,4-оксадиазолов в литературе отсутствуют.