CC BY
101
ИССЛЕДОВАНИЕ ИОДЦИКЛИЗАЦИИ S-АЛЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ З-МЕРКАПТО-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ
Е.С. Ильиных, Д.Г. Ким
Установлено, что взаимодействие S-аллильных производных 3-меркапто-
1.2.4-триазолов с иодом сопровождается образованием смеси нескольких продуктов иодциклизации (линеарное и ангулярное замыкание пяти- и шестичленных циклов). Структуры исходных и синтезированных соединений исследованы методами хромато-масс-спектрометрии и спектроскопии ЯМР ’Н.
Ключевые слова: З-аллилтио-1,2,4-триазол, 5-метил.-3-аллилтио-1,2,4-
триазол, 5-трет-бутил-3-аллилтио-1,2,4-триазол, 1-ацетт-5-метил-3-аллжтио-
1.2.4-триазол, иодциклизация, хромато-масс-спектрометрия, спектроскопия
ямр 7/.
Введение
1,2,4-Триазол-З-тионы и их производные остаются предметом широких научных исследований. Получение новых конденсированных гетероциклических соединений на основе 3-меркапто-
1,2,4-триазолов является актуальной задачей, поскольку эти соединения обладают широким спектром физиологической активности: анальгетической, сосудорасширяющей, противоопухолевой, бактерицидной, оказывают успокаивающее действие [1]; они используются как высокоэффективные добавки к фотоматериалам [2], а также в качестве ингибиторов коррозии цветных металлов и сплавов на их основе [3].
В литературе [4, 5] описана основно-катализируемая внутримолекулярная циклизация
S-фенацил- и этилтиоацетатных производных 4-амино-3-меркапто-1,2,4-триазолов, протекающая с образованием [1,2,4]триазоло[3,4-6][1,3,4]тиадиазинов, однако имеется мало сведений о циклизации S-аллильных производных 3-меркапто-1,2,4-триазолов. Ранее [6] было показано, что взаимодействие 3-аллилтио-5-фенил-1,2,4-триазола с иодом протекает с образованием четырех продуктов иодциклизации по атомам азота N-2 и N—4 (линеарное и ангулярное замыкание тиазоли-новых и тиазиновых циклов). В настоящей работе нами с целью синтеза новых представителей гетероциклических соединений на основе 3-меркапто-1,2,4-триазолов впервые изучено взаимодействие с иодом 3-аллилтио- (1а), 5-метил-3-аллилтио- (lb), 5-/ире»г-бутил-3-аллилтио- (1с) и 1-ацетил-5-метил-3-аллилтио-1,2,4-триазола (2).
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР !Н растворов веществ в ДМСО-с/6 записаны на спектрометре Bruker DRX-400 (400 МГц), внутренний стандарт ТМС. Масс-спектры сняты на ГХ/МС-ЭВМ фирмы Agilent Technologies, газовый хроматограф 6890N, масс-селективный детектор 5975.
З-Аллилтио-1,2,4-триазол (1а), 5-метнл-З-ал л илтио-1,2,4-триазол (lb), 5-/яре/я-бутил-3-аллнлтно-1,2,4-триазол (1с) и 1-ацетил-5-метил-3-аллилтио-1,2,4-триазол (2). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (1отн., %): 141 [М]+ (42), 126 [М-СН3]+ (100), 108 [M-SH]+ (40) (la); 155 [Mf (43), 140 [М-СН3]+ (100), 122 [M-SH]+ (39) (lb); 197 [M]+ (17), 182 [M-CH3]+ (52), 41 (100) (lc); 155 [М-43]+ (23), 140 (63), 122 (28), 41 (100) (2).
Общая методика иодирования соединений la-с и 2. К раствору 2 ммоль иода в 3 мл растворителя (ледяная уксусная кислота, эфир или хлороформ) добавляют раствор 1 ммоль аллил-сульфида (1а—с, 2) в 3 мл растворителя. Реакционную смесь выдерживают 6 сут при комнатной температуре (20-25 °С) и отделяют образовавшуюся смесь трииодидов. Выход смеси 43 % (За и 4а); 50 % (ЗЬ и 4Ь); 52 % (ЗЬ, 4Ь и 5); 49 % (4с и 6с); 50 % (7 и 8).
6-Иод-3-метил-6,7-дигидро-5//-[1,2,4]триазоло[3,4-й][1,3]тиазин (11) и 6-иод-2-метил-6,7-дигидро-5//-[!,2,4]триазоло[5,1-А|[1,3]тиазин (12). К раствору смеси трииодидов ЗЬ и 6Ь в 5 мл ацетона добавляют при охлаждении раствор 3,6 ммоль Na2S203-5H20 и 1,2 ммоль Na2C03 в 10 мл воды. Выпавшие кристаллы оснований 11 и 12 отделяют и сушат. Общий выход 48 %.
Il’inykh Elena Sergeevna - Postgraduate Student of Organic Chemistry Subdepartment, Chemistry Department, South Ural State University. 76, Lenin avenue, Chelyabinsk, 454080.
Ильиных Елена Сергеевна - аспирант кафедры органической химии, химический факультет, ГОУ ВПО «Южно-Уральский государственный университет». 454080, г. Челябинск, пр. им.
В.И. Ленина, 76.
E-mail: elena.ilinykh@mail.ru
Kim Dmitriy Gymnanovich - Dr. Sc. (Chemistry), Professor, Organic Chemistry Subdepartment, Chemistry Department, South Ural State University. 76, Lenin avenue, Chelyabinsk, 454080.
Ким Дмитрий Гымнанович - доктор химических наук, профессор, кафедра органической химии, химический факультет, ГОУ ВПО «Южно-Уральский государственный университет». 454080, г. Челябинск, пр. им. В.И. Ленина, 76.
E-mail: kim_dg48@mail.ru
Спектральные данные ЯМР 'Н исходных и полученных соединений приведены в таблице. Данные элементного анализа синтезированных соединений За, Ь, 4а-с, 5, 6Ь, с, 7 и 8 на углерод, водород, азот и серу соответствуют расчетным.
Спектральные данные ЯМР 1Н исходных и синтезированных соединений
Соединение Спектр ЯМР ]Н, 5, м.д. (./, Гц)
1а 3,78 (2Н, д, 8СН2, /=6,90); 5,07 (1Н, дт, =СН2, /=0,81, /=10,02); 5,23 (1Н, дк, =СН2, /=1,42, /=16,98); 5,92 (1Н, м, -СН=); 8,59 (1Н, с, Н-5)
1Ь 2,30 (ЗН, с, СН3); 3,70 (2Н, д, БСИ2, /=6,85); 5,06 (1Н, д.кв, =СН2, /=0,88, /=10,00); 5,22 (1Н, дк, =СН2, /=1,38, /=16,98); 5,91 (1Н, м, -СН=); 13,60 (1Н, уш. с, N11)
1с 1,40 (9Н, с, /-Ви); 3,76 (2Н, дт, 8СН2, /=1,12, /=7,02); 5,06 (1Н, д.кв, =СН2, /=0,64, /=9,99); 5,25 (1Н, дк, =СН2, /=1,32, /=16,95); 5,96 (1Н, м, -СН=)
2 2,37 (ЗН, с, СНз-5); 2,62 (ЗН, с, СН3); 3,88 (2Н, дт, 8СН2, /=1,01, /=7,00); 5,20 (1Н, дк, =СН2, /=0,99,/=10,12); 5,36 (1Н, дк, =СН2,/=1,31, /=17,00); 6,01 (1Н, м, -СН=)
За 3,63 (1Н, дд, БСНз,/=8,23,/=13,05); 3,71 (1Н, дд, 8СН2, /=2,99, /=12,96); 4,49 (1Н, дд, КСН2, /=7,52, /=13,52); 4,70 (1Н, дд, ЖШ2, /=3,81, /=13,47); 4,96 (1Н, м, СН1); 8,90 (1Н, с, Н-3)
ЗЬ 2,38 (ЗН, с, СН3); 3,59 (1Н, дд, 8СН2, /=8,85, /=12,88); 3,65 (1Н, дд, 8СН2, /=3,51, /=12,79); 4,30 (1Н, дд, ЖШ2, /=8,59, /=13,14); 4,56 (1Н, дд, ЫСН2, /=4,33, /=13,09); 4,87 (1Н, м, СШ)
4а 3,73 (1Н, д, СН21, /=3,56); 3,75 (1Н, д, СН21, /=2,03); 3,88 (1Н, дд, 8СН2, ./=6,03, /=11,62); 4,33 (1Н, дд, 8СН2, /=7,75, /=11,70); 5,05 (1Н, м, ЖШ); 8,98 (1Н, с, Н-2)
4Ь 2,60 (ЗН, с, СН3); 3,68 (1Н, дд, СН21, /=6,60, /=11,20); 3,72 (1Н, дд, СН21, /=3,78, /=11,34); 3,93 (1Н, дд, 8СН2, /=4,14, /=11,91); 4,42 (1Н, дд, 8СН2, /=8,02, /=11,91); 5,06 (1Н, м, N01)
4с 1,38 (9Н, с, /-Ви); 3,58 (1Н, дд, СН21, /=9,70, /=11,07); 3,68 (1Н, дд, СН21, /=2,84, /=13,14); 3,97 (1Н, дд, 8СН2, /=0,67, /= 11,85); 4,43 (1Н, дд, 8СН2, /=7,08, /=11,97); 5,10 (1Н, м, N05)
5 2,46 (ЗН, с, СН3); 3,72 (1Н, д, СН21, /=5,09); 3,74 (1Н, д, СН21, /=2,44); 4,19 (1Н, дд, НСН2, /=4,26, /=11,82); 4,40 (1Н, дд, ЖШ2, /=7,48, /=11,83); 4,99 (1Н,м, 8СН)
6с 1,38 (9Н, с, /-Ви); 3,42 (1Н, дт, 8СН2, /=1,52, /=11,17); 3,54 (1Н, дд, 8СН2, /=7,10, /=13,05); 4,46 (1Н, дд, ^Н2, /=7,05, /=13,85); 4,66 (1Н, м, N0^); 5,18 (1Н, м, СШ)
7 2,52 (ЗН, с, СН3-5); 2,58 (ЗН, с, СН3); 3,67 (1Н, дд, 8СН2, /=6,70, /=11,30); 3,70 (1Н, дд, 8СН2, /=3,83, /=9,12); 4,38 (1Н, дд, НСН2, /=8,65, /=12,88); 4,67 (1Н, дд, НСН2, /=4,28, /=13,29); 4,85 (1Н, м, СН1)
8 2,52 (ЗН, с, СНз-5); 2,58 (ЗН, с, СН3); 3,69 (1Н, дд, СН21, /=3,83, /=9,12); 3,76 (1Н, дд, СН21,/=3,07,/=13,44); 3,92 (1Н, дд, 8СН2,/=4,13,/=11,90); 4,42 (1Н, дд, БСНз, /=7,85, /=10,79); 5,05 (1Н, м, ЖН)
11 2,28 (ЗН, с, СН3); 3,53 (1Н, дд, 8СН2, /=8,16, /=12,91); 3,57 (1Н, дд, 8СН2, /=3,96, /=13,26); 4,24 (1Н, дд, ЖН2, /=8,45, /=13,03); 4,48 (1Н, дд, ЫСН2, .7=4,14, /=13,05); 4,87 (1Н, м, СШ)
12 2,18 (ЗН, с, СН3); 3,55 (1Н, дд, 8СН2, /=8,10, /=13,28); 3,63 (1Н, дд, 8СН2, /=2,54, /=13,23); 4,40 (1Н, дд, ЫОЬ, /=6,87, /=13,82); 4,64 (1Н, дд, N012, /=3,87, /=13,49); 5,04 (1Н, м, СН1)
Обсуждение результатов
Электрофильная гетероциклизация соединений I а- с и 2 теоретически может протекать по двум нуклеофильным центрам (атомам азота N-2 и N-4) с образованием смеси нескольких продуктов циклизации. Нами изучена иодциклизация соединений 1а с и 2 и методом ЯМР 'Н исследовано строение полученных продуктов.
Установлено, что взаимодействие с иодом незамещенного 3-аллилтио-1,2,4-триазола (1а) в хлороформе и в ледяной уксусной кислоте сопровождается ангулярным и линеарным замыканием тиазинового и тиазолинового циклов с образованием смеси двух продуктов иодциклизации -трииодидов 6-иод-6,7-дигидро-1Я,57/-[1,2,4]триазоло[3,4-6][1,3]тиазиния (За) и 6-иодметил-
5,6-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-й][1.2,4]триазолия (4а), которые под действием Ма1 в ацетоне превращаются в соответствующие иодиды. Соотношение соединений За и 4а составляет 1,08 : 0,28 (СНС13) и 1,00 : 0,07 (АсОН), соответственно. Ангулярное (по атому азота N-4) и линеарное (по атому азота К—2) замыкание тиазинового и тиазолинового циклов наблюдается и при иодциклизации 1-ацетил-5-метил-3-аллилтио-1,2,4-триазола (2): в данном случае образуется смесь трииодидов 6-иод-2-ацетил-3-метил-6,7-дигидро-5//-[1,2,4]триазоло[3,4-#][1,3]тиазиния (7) и 6-иодметил-1-ацетил-2-метил-5,6-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазолия (8) в соотношении 0,85 : 1,00.
у 12 /I \
Н I
N-№1
1а-с
О
N
Иодциклизация в-аллильных производных 1,2,4-триазол-З-тионов 1а-с и 2:
1, 3,4 а - Я = Н; 1, 3, 4, 6 Ь и 5 - Р = Ме; 1,4, 6 с - Я = Г-Ви
Иодирование 5-метил-3-аллилтио-1,2,4-триазола (1Ь) в хлороформе приводит к образованию смеси трииодидов 6-иод-3-метил-6,7-дигидро-1//,5//-[1,2,4]триазоло[3,4-/)][1,3]тиазиния (ЗЬ),
6-иодметил-2-метил-5,6-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-&][1,2,4]триазолия (4Ь) и 6-иодметил-З-метил-
5,6-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазолия (5). При этом следует отметить, что продукт 5 является неожиданным для реакции соединения 1Ь с иодом, поскольку образование тиазолотриазо-лиевых систем типа 5 характерно для иодирования М-аллильных производных 1,2,4-триазол-З-тионов [7, 8]. Присутствие трииодида 5 в смеси продуктов иодциклизации в данном случае может быть объяснено при рассмотрении механизма реакции.
Промежуточной структурой в реакции иодциклизации соединения 1Ь является иодониевый ион (9), который, вероятно, может претерпевать определенные структурные изменения, в результате чего образуются другие циклические интермедиаты. Одним из таковых является тиирание-вый ион (10), дальнейшая циклизация которого и объясняет появление неожиданного продукта 5 в реакции соединения 1Ь с иодом.
N-№1 N-N11 N-N11 N-N13
10
Механизм иодциклизации соединения 1Ь
{-+-
I
ЗЬ
Нами найдено, что при выдерживании раствора смеси трииодидов ЗЬ, 4Ь и 5 в ДМФА в течение длительного времени происходит увеличение содержания триазолотиазина ЗЬ, в результате чего соединение ЗЬ выделено нами в индивидуальном виде. На наш взгляд, это обусловлено ди-гидротиазин-тиазолиновой перегруппировкой, которая протекает через промежуточный тиира-ниевый ион [9]. В случае реакции иодирования соединения 1Ь в ледяной уксусной кислоте образуется смесь трииодидов ЗЬ и 4Ь с преобладанием (более 90 %) соединения ЗЬ. Однако при последующей обработке фильтрата раствором №12Н20 в ацетоне тиазолотриазол 4Ь также выделен как индивидуальное соединение в виде соответствующего иодида.
Установлено, что продукты иодциклизации соединения 1Ь в эфире - трииодиды ЗЬ и 6Ь -под действием водного раствора Ыа28203 и Ыа2С03 подвергаются дегидрогалогенированию с отщеплением сразу двух молекул Ш и образованием 6-иод-3-метил-6,7-дигидро-5//-[1,2,4]триазоло [3,4-й][1,3]тиазина (11) и 6-иод-2-метил-6,7-дигидро-57:/-[1,2,4]триазоло[5,1-£][1,3]тиазина (12), представляющих собой две отличные друг от друга кристаллические фазы. В спектрах ЯМР 'Н оснований 11 и 12 сигналы протонов находятся в более сильном поле по сравнению с сигналами протонов соответствующих трииодидов, что свидетельствует об исчезновении положительного заряда на атоме азота триазольного кольца вследствие дегидрогалогенирования. На хроматограмме, полученной для раствора соединения 11 в 2-пропаноле, имеется два пика молекулярных ионов (т!ъ 153) с близкими значениями времени удерживания (20,52 и 21,06 мин). По-видимому, эти сигналы соответствуют двум продуктам элиминирования Н1 от тиазина 11, представляющим собой изомеры с различным положением двойной связи в тиазиновом кольце. Кроме того, на хроматограмме имеется также пик исходного аллила 1Ь, свидетельствующий о разложении соединения 11 вследствие высоких температур (более 200 °С) в инжекторе.
Следует отметить, что в отличие от аллилсульфидов 1а, Ь и 2 взаимодействие с иодом 5-ш/?е«г-бутил-3-аллилтио-1,2,4-триазола (1с) протекает региоселективно и сопровождается замыканием циклов исключительно по атому азота N-2, что обусловлено, по-видимому, стериче-скими затруднениями, связанными с присутствием трет-бутильной группы в триазольном кольце.
В спектрах ЯМР ]Н полученных нами продуктов иодциклизации отсутствуют сигналы протонов аллильной группы, имеющиеся в спектрах исходных соединений 1 а с и 2. Подтверждением факта замыкания насыщенных шестичленных и пятичленных циклов является наличие в спектрах определенных наборов сигналов, характерных для данных спиновых систем. Так, кроме сигналов протонов заместителей в триазольном кольце, в спектрах имеется еще три группы сигналов: мультиплеты в слабом поле протонов Н-6, однопротонные дублеты дублетов протонов МСТЬ-группы (в тиазинах За, Ь, 6Ь, с и 7) и сигналы протонов группы -СН21 (в тиазолах 4а-с, 5 и 8) и группы -БСНг (в тиазинах За, Ь, 6Ь, с и 7). Один из наборов аналогичен сигналам в спектре ЯМР 1I I близких по структуре тиазолотриазолов [7, 8], поэтому отнесен к соединению 5. Соединения За, Ь, 4а-с, 6Ь, с, 7 и 8 идентифицированы на основании анализа и соотнесения данных ЯМР 'И со спектральными данными в работах [6, 8]. Следует отметить, что протоны группы -БСНг в тиазолотриазолах 4а-с и 8 в отличие от 8СН2-протонов в тиазиниевых системах расщепляются на два дублета дублетов, один из которых располагается в области 3,90-4,00 м.д., а другой - в более слабом поле (4,30-4,50 м.д.). Кроме того, мультиплеты протонов Н-6 тиазинового кольца в соединениях 6Ь, с находятся в более слабом поле, чем аналогичные протоны в продуктах циклизации по атому азота N-4 За, Ь и 7.
I
12
11
Дегидрогапогенирование продуктов иодциклизации соединения 1Ь
Заключение
Установлено, что 3-аллилтио-1,2,4-триазол, 5-метил-3-аллилтио-1,2,4-триазол, 5-трет-бутп-3-аллилтио-1,2,4-триазол и 1-ацетил-5-метил-3-аллилтио-1,2,4-триазол взаимодействуют с иодом с образованием смеси, как правило, двух продуктов иодциклизации - производных [ 1,2,4]триазоло[3,4-&] [ 1,3]тиазиния, [ 1,3]тиазоло[3,2-£] [ 1,2,4]триазолия, [ 1,3]тиазоло[2,3-с][ 1,2,4]триазолия и/или [ 1,2,4 |триазоло[5,1 -b)[ 1,3]тиазиния. В реакции иодирования 5-метил-3-аллилтио-1,2,4-триазола один из продуктов - трииодид 6-иодметил-3-метил-5,6-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-с] [1,2,4]триазолия - является неожиданным; его образование обусловлено механизмом реакции. Продукты иодциклизации в растворах могут претерпевать дигидротиазин-тиазолиновую перегруппировку, в результате чего их соотношение меняется.
Найдено, что взаимодействие с иодом 5-/и/>еот-бутил-3-аллилтио-1,2,4-триазола протекает ре-гиоселективно (по атому азота N-2) вследствие стерических затруднений.
Литература
1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - Харьков: Торсинг, 1998. -Т. 1.-С. 24-78.
2. Пат. 07 175157 (1995). Япония//С.А. 1996.-Vol. 124.-Р 71450т.
3. Пат. 09 25587 (1997). Япония // С.А. 1997. - Vol. 126. -Р 228400m.
4. Колодина, А.А. Внутримолекулярная циклизация S-алкилпроизводных 4-амино-З-меркапто-
1,2,4-триазолов как метод аннелирования тиадиазинового и тиадиазольного циклов / А.А. Колодина, А.В. Лесин // Журнал органической химии. - 2009. - Т. 45. - Вып. 1. - С. 142-146.
5. Мякушкене, Г. Синтез 4-амино-5-(4,6-дифенил-2-пиримидинил)-3,4-дигидро-2//-1,2,4-триазол-З-тиона и его взаимодействие с С-электрофилами / Г. Мякушкене, П. Вайнилавичюс // Химия гетероциклических соединений. - 2007. - № 7. - С. 1088-1094.
6. Шмыгарев, В.И. Неожиданное направление иодциклизации 3-аллилтио-5-фенил-4//-1,2,4-триазола / В.И. Шмыгарев, Д.Г. Ким // Химия гетероциклических соединений. - 2004. - № 9. -С. 1391-1395.
7. Мякушкене, Г. Синтез 6-[4-(аллил/фенил)-5-тиоксо-1,2,4-триазол-3-ил]пиримидин-2,4-дионов и их взаимодействие с С-электрофилами / Г. Мякушкене, П. Вайнилавичюс // Химия гетероциклических соединений. - 2006. - № 6. - С. 906-912.
8. Шмыгарев, В.И. Изучение продуктов иодциклизации 4-аллил-5-фенил-1,2,4-триазол-З-тиона / В.И. Шмыгарев, Д.Г. Ким // Химия гетероциклических соединений. - 2004. - № 8. —
С.1241-1245.
9. Химия органических соединений серы. Общие вопросы / под ред. Л.И. Беленького. - М.: Химия, 1988.-С. 227-229.
Поступила в редакцию 6 сентября 2010 г.
STUDY ON IODOCYCLIZATION OF S-ALLYL DERIVATIVES OF 3-MERCAPTO-1,2,4-TRIAZOLES
It was found that the interaction between S-allyl derivatives of 3-mercapto-l,2,4-triazoles and iodine resulted in a mixture of several products of iodocyclization being formed (linear and angular closure of five-and six-membered rings). The structures of original and synthesized compounds were examined by gas chromatography-mass spectrometry and *H NMR spectroscopy.
Keywords: 3-(allylthio)-l,2,4-triazole, 5-methyl-3-(allylthio)-l,2,4-triazole, 5-tert-butyl-3-(allylthio)-
1,2,4-triazole, 1 -acetyl-5-methyl-3-(ally lthio)-l,2,4-triazole, iodocyclization, gas chromatography-mass spectrometry, 1H NMR spectroscopy.
