CC BY
17
УДК 547-304.9-305 + 547.241 '298:615.213
И. А. Крутов, Р. Н. Бурангулова, Е. Л. Гаврилова, Р. И. Тарасова, А. И. Самигуллина, А. Т. Губайдуллин
МОДИФИКАЦИЯ ГИДРАЗИДА ДИФЕНИЛФОСФОРИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
ТИОСЕМИКАРБАЗИДНЫМ ФРАГМЕНТОМ
Ключевые слова: гидразид дифенилфосфорилуксусной кислоты, модификация, тиосемикарбазид, 1,2,4-триазол-3-тион/
Впервые синтезирован тиосемикарбазид дифенилфосфорилуксусной кислоты и его циклический аналог. Проведена функционализация полученного 1,2,4-триазол-3-тиона этилбромацетатом. Показано, что функционализация идет по атому серы и сопровождается гидролизом.
Keywords: diphenylphosphorylacetic acid hydrazide, modification, thiosemicarbazide, 1,2,4-triazole-3-thione/
First synthesized diphenylphosphorylacetic acid thiosemicarbazide and its cyclic analog. The functionalization of the obtained 1,2,4-triazole-3-thione by treatment with ethylbromoacetate was made. It was shown that the functionalization at the sulfur atom and is accompanied by hydrolysis.
Введение
Модификация структуры известных биологически активных веществ - лекарственных средств, природных соединений животного и растительного происхождения, а также эндогенных соединений, участвующих в процессах жизнедеятельности организма, по-прежнему является одним из основных подходов к созданию новых лекарственных средств.
Цель нашей работы - модификация лекарственного препарата Фосеназид 1 (гидразид дифенилфосфорилуксусной кислоты), рекомендованного для лечения нервно-психических заболеваний и алкоголизма, путем введения в его структуру таких фарма-кофорных фрагментов как тиосемикарбазидный и триазолтиольный.
Известно, что тиосемикарбазиды проявляют широкий спектр биологической активности, такие как антибактериальная, противовоспалительная, гипог-ликемическая и могут выступать как регуляторы роста растений [1]. С другой стороны, 1,2,4 - триа-золсодержащие системы проявляют антибактериальную [2-8], противогрибковую [5-9], антитуберку-люзную [10-12], анальгетическую [13,14], противовоспалительную [14-16], противораковую [17,18], антиконвульсивную [19,20], противовирусную [21,22], инсектицидную [23] и антидепрессивную [24] активности.
Для синтеза модифицированного в гидразидном фрагменте Фосеназида 1 было предложено два метода: взаимодействие метилового эфира дифенилфосфорилуксусной кислоты 2 с тиосемикарбазидом (А) и взаимодействие Фосеназида 1 с тиоцианатом калия (Б) (Схема 1).
В случаем метода А отсутствие сигналов в спектре ЯМР 1Н метоксильных протонов сложноэфир-ной группы, а также наличие сигналов групп М1Н и МН2 позволяет говорить об образовании продукта, однако выход не превысил 19% даже после длительного кипячения. В случае метода Б достигался количественный выход 3. Комплекс физико-химических методов анализа, а также элементный анализ показали идентичность структур синтезированных соединений в обоих методах. Строение по-
лученного тиосемикарбазида 3 подтверждено методом рештеноструктурного анализа.
o о
.-^ч и ii /nh nh2
" 'СН3 + h2n Y о - ксилол, 29 ч
s
o o
pC Л. .nh nh
nh '
s
HCl
nh2 +
kscn
- KCl
/o 0
p{ jl^ -nh nh2
^ nh y 2 s
Схема 1
Согласно полученным данным РСА соединение 3 кристаллизуется в виде кристаллосольвата с диме-тилсульфоксидом (DMSO) в стехиометрическом соотношении 1 к 2, так что в асимметрической части триклинной элементарной ячейки находятся одна молекула тиосемикарбазида 3 и две молекулы ДМСО, одна из которых разупорядочена по двум положениям с относительной заселенностью
0.51:0.49. Геометрия молекулы показана на рисунке
1. Длины связей в молекуле тиосемикарбазида 3 в пределах экспериментальных погрешностей соответствуют стандартным значениям.
3
Б
3
Анализ межмолекулярных взаимодействий в кристалле тиосемикарбазида 3 свидетельствует, что базовым супрамолекулярным фрагментом для них является центросимметричный Н-димер, образующийся за счет пары классических водородных связей Р=О...Н№ между атомом кислорода фосфо-рильной группы и атомом водорода аминогруппы. Остальные активные атомы водорода участвуют в классических водородных связях только с сольват-ными молекулами DMSO.
AcOH
=S Br
^N" + ^ "С "CH3
H
O^ /CH3
H,O/H+
Рис. 1 - Геометрия молекулы соединения 3 в кристалле с частичной схемой нумерации атомов. Неводородные атомы представлены эллипсоидами тепловых колебаний (р = 30%), атомы водорода - сферами произвольного радиуса. Соль-ватные молекулы DMSO не показаны.
При кипячении тиосемикарбазида 3 в 5-% р-ре №ОН был получен соответствующий 1,2,4-триазол-3-тион 4 (Схема 2):
.NH N NH ^
S
H
NaOH ,„„ N—N
O:
N H
Схема 2
Известно, что незамещенные 1,2,4-триазол-3-тионы подвержены тион-тиольной таутомерии [25], но отсутствие сигнала тиольного протона в спектре ЯМР 1Н говорит о том, что данный триазолтион 4 существует в тионной форме.
Наличие фрагмента в молекуле триазол-
тиона позволяет модифицировать его структуру по двум нуклеофильным центрам: экзоциклическому S и эндоциклическому N атомам [26]. Нами показано, что взаимодействие триазолтиона 4 с этилбромаце-татом в уксусной кислоте приводит к его S - функ-ционализации (Схема 3), о чем свидетельствует наличие в спектре ЯМР 1Н сигналов протонов S-CH2-, однако отсутствие сигналов групп протонов эфирной группы говорит о гидролизе эфира 5 в условиях синтеза с образованием кислоты 6 [26].
Схема 3 Экспериментальная часть
Спектры ЯМР ХН записаны на спектрометре Bruker Avance-600 c рабочей частотой 600 Hz с использованием Me4Si в качестве внешнего стандарта. Спектры ЯМР 31Р записаны на том же приборе с рабочей частотой 240 Hz с использованием 85-% H3PO4 в качестве внешнего стандарта. Все ЯМР спектры сняты в DMSO - d6. Кристаллы для рентге-ноструктурного анализа получены путем перекристаллизации в DMSO.
Рентгеноструктурный анализ монокристаллов соединения 3 проведен в федеральном спектроана-литическом центре коллективного пользования Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН на базе Лаборатории дифракционных методов исследования. Эксперименты выполнены на автоматическом рентгеновском дифрак-тометре Bruker Smart Apex II CCD (MoKa, графитовый монохроматор, Я 0.71073Ä, со-сканирование) при температуре 23оС.
Синтез 2-[(дифенилфосфорил)ацетил]гидра-зинкарботиоамида (3)
Метод А
К 1 гр (3 ммоль) метилового эфира дифенилфос-форилуксусной кислоты 2 в 35 мл о-ксилола добавляли 0.3 гр тиосемикарбазида и кипятили в течение 29 ч. Растворитель удаляли в вакууме водоструйного насоса, к остатку добавляли 10 мл хлористого метилена. Осадок отфильтровывали, сушили в вакууме водоструйного насоса. Выход 0.23 гр (19.1%), Тпл = 204 ОС. Спектр ЯМР 31Р, 5, мд.: 29.20. Спектр ЯМР 1H, 5, мд.: 3.57 д. (2H, PCH2, 13 Hz), 7.54 м. (4H, Шаром), 7.60 м. (2H, Старом), 7.80 м. (4H, Старом), 7.99 с. (2H, NH2), 9.39 с. (1H, NH), 10.14 с.
- ЕЮН
О
2
3
(1H, NH). Вычислено (C15H16N3O2PS) P = 9.29%, N = 12.61%; Найдено: P = 9.30-9.00%, N = 12.45-12.30%.
Метод Б
К 23.7 гр (86 ммоль) гидразида дифенилфосфо-рилуксусной кислоты 1 в 80 мл воды добавляли 10 мл 38-% соляной кислоты. После полного растворения 1 добавляли 15.5 гр (160 ммоль) тиоцианата калия и кипятили в течение 2-х часов. Осадок отфильтровывали, промывали водой (30 мл), спиртом (2 х 15 мл), сушили в вакууме водоструйного насоса. Выход 24.1 гр (84.3%)
Синтез 5-[(дифенилфосфорил)метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона (4).
Раствор 10 гр (30 ммоль) карбазида 3 в 40 мл 5-% NaOH кипятили в течение 4-х часов. Добавляли соляную кислоту при 5 0С до pH = 1, осадок отфильтровывали, промывали спиртом (2 х 10 мл), сушили в вакууме водоструйного насоса. Выход 8.3 гр (87.8%), Тпл = 278 ОС. Спектр ЯМР 31Р, 5, мд.: 26.41. Спектр ЯМР 1H, 5, мд.: 3.95 д. (2H, PCH2, 13 Hz), 7.54 м. (4H, С^ом), 7.60 м. (2H, CH^, 7.80 м. (4H, Шаром), 13.22 с. (2H, NH). Вычислено (C^H^NsOPS) P = 9.84%, N = 13.33%; Найдено: P = 9.81%, N = 12.00-11.90%.
Синтез ({5-[(дифенилфосфорил)метил]-Ш-1,2,4-триазол-3-ил}сульфанил)уксусной кислоты (6)
К 4 гр (12.7 ммоль) триазольтона 4 в 40 мл уксусной кислоты добавляли 2.12 гр (12.7 ммоль) этилбромацетата, кипятили в течение 30 мин. Реакционную массу выливали в 50 мл холодной воды, осадок отфильтровывали, промывали холодной водой (2 х 10 мл), ацетоном (2 х 10 мл), сушили в вакууме водоструйного насоса. Выход 2.66 гр (52.15%), Тпл = 210 ОС с разложением. Спектр ЯМР 31Р, 5, мд.: 26.23. Спектр ЯМР 1H, 5, мд.: 3.81 с. (2H, SCH2) 4.03 д. (2H, PCH2, 13.6 Hz), 7.51 м. (4H, Шаром), 7.57 м. (2H, Шаром), 7.80 м. (4H, Шаром). Вычислено (C17H16N3O3PS) P = 8.3 %, N = 11.25 %; Найдено: P = 7.25-7.15 %, N = 9.25-9.55%.
Литература
1. Sun, X. W., Liang, H. T., Zhang, Z. Y., Wang, Q., & Wang, F., Indian J. Chem., Sect B, 38, 679-683 (1999)
2. Demirbas, N., Demirbas, A., Karaoglu, S. A., & Celik, E., Arkivoc, 75-91 (2005)
3. Holla, B. S., Gonsalves, R., & Shenoy, S., Eur. J. Med. Chem., 35, 2, 267-271 (2000)
4. Shafiee, A., Sayadi, A., Roozbahani, M. H., Foroumadi, A., & Kamal, F., Arch. Pharm, 335, 10, 495-499 (2002)
5. Sharma, S., Gangal, S., Rauf, A., & Zahin, M., Arch. Pharm, 341, 11, 714-720 (2008).
6. Gülerman, N. N., Dogan, H. N., Rollas, S., Johansson, C., & Celik, C., IlFarmaco, 56, 12, 953-958 (2001)
7. Papakonstantinou-Garoufalias, S., Pouli, N., Marakos, P., & Chytyroglou-Ladas, A., II Farmaco, 57, 12, 973-977 (2002)
8. Turan-Zitouni, G., Kaplancikli, Z. A., Yildiz, M. T., Che-vallet, P., & Kaya, D., Eur. J. Med. Chem., 40, 6, 607-613 (2005)
9. Jalilian, A. R., Sattari, S., Bineshmarvasti, M., Shafiee, A., & Daneshtalab, M., Arch. Pharm, 333, 10, 347-354 (2000)
10. Küfükgüzel, I., Küfükgüzel, S. G., Rollas, S., & Kiraz, M., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 13, 1703-1707 (2001)
11. Zahajska, L., Klimesova, V., Koci, J., Waisser, K., & Kaustova, J., Arch. Pharm., 337, 10, 549-555 (2004)
12. Foroumadi, A., Kiani, Z., & Soltani, F., II Farmaco, 58, 11, 1073-1076 (2003)
13. Turan-Zitouni, G., Sivaci, M., Kilif, F. S., & Erol, K., Eur. J. Med. Chem., 36, 7, 685-689 (2001)
14. Tozkoparan, B., Küpeli, E., Ye^ilada, E., & Ertan, M., Bioorg. Med. Chem., 15, 4, 1808-1814 (2007)
15. Rabea, S. M., El-Koussi, N. A., Hassan, H. Y., & Ab-oul-Fadl, T., Arch. Pharm, 339, 1, 32-40 (2006)
16. Labanauskas, L., Udrenaite, E., Gaidelis, P., & Brukstus, A., II Farmaco, 59, 4, 255-259 (2004)
17. Holla, B. S., Veerendra, B., Shivananda, M. K., & Poo-jary, B., Eur. J. Med. Chem., 38, 7, 759-767 (2003)
18. Duran, A., Dogan, H. N., & Rollas, S., II Farmaco, 57, 7, 559-564 (2002)
19. Almasirad, A., Tabatabai, S. A., Faizi, M., Kebriaeezadeh, A., Mehrabi, N., Dalvandi, A., & Shafiee, A., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 24, 6057-6059 (2004)
20. Küfükgüzel, I., Küfükgüzel, G., Rollas, S., Ötük-Sani§, G., Özdemir, O., Bayrak, I. & Stables, J. P., II Farmaco, 59, 11, 893-901 (2004)
21. Kritsanida, M., Mouroutsou, A., Marakos, P., Pouli, N., Papakonstantinou-Garoufalias, S., Pannecouque, C., De Clercq, E., II Farmaco, 57, 3, 253-257 (2002)
22. Abdel-Aal, M. T., El-Sayed, W. A., El-Kosy, S. M., & El-Ashry, E. S. H., Arch. Pharm., 341, 5, 307-313 (2008)
23. Chai, B., Qian, X., Cao, S., Liu, H., & Song, G., Arkivoc, 141-145 (2003)
24. Varvaresou, A., Siatra-Papastaikoudi, T., Tsotinis, A., Tsantili-Kakoulidou, A., & Vamvakides, A., II Farmaco, 53, 5, 320-326 (1998)
25. Güzeldemirci, N. U., & Küfükbasmaci, Ö., Eur. J. Med. Chem., 45, 1, 63-68 (2010)
26. Rzhevskii, A. A., Gerasimova, N. P., Alov, E. M., Kozlo-va, O. S., Danilova, A. S., Khapova, S. A., & Suponitskii, K. Y., Russ. Chem. Bull., 61, 11, 2133-2136 (2012)
Работа выполнена при финансовой поддержке
Российского Научного Фонда (проект № 14-2300073)
© И. А. Крутов - асп., мл. науч. сотр. каф. органической химии КНИТУ, cat_the_chemist@mail.ru; Р. Н. Бурангулова - канд. хим. наук, доц. той же кафедры; Е. Л. Гаврилова - д-р хим. наук, проф. той же кафедры, gavrilova_elena_@mail.ru; Р.И. Тарасова - канд. хим. наук, вед. науч. сотр. той же кафедры; А. И. Самигуллина - канд. хим. наук, мл. науч. сотр. ИОФХ им.А.Е.Арбузова КазНЦ РАН; А. Т. Губайдуллин - д-р хим. наук, вед. науч. сотр. ИОФХ им.А.Е.Арбузова КазНЦ РАН, проф. каф. физической и коллоидной химии КНИТУ.
© 1 A. Krutov - PhD student, junior researcher of the Organic Chemistry Department of the KNRTU, cat_the_chemist@mail.ru; R. N. Burangulova - The candidate of chemical sciences, assistant professor of the Organic Chemistry Department of the KNRTU; E. L. Gavrilova - The Doctor of Chemistry, the professor of the Organic Chemistry Department of the KNRTU, gavrilova_elena_@mail.ru; R .I. Tarasova - The candidate of chemical sciences, the leading scientist of the Organic Chemistry Department of the KNRTU; A.I. Samigiillina - The candidate of chemical sciences, junior researcher of the A.E.Arbuzov's Institute of Organic and Physical Chemistry of Kazan scientific center of RAS; A. T. Gubaidullin - The Doctor of Chemistry, the leading scientist of the A.E.Arbuzov's Institute of Organic and Physical Chemistry of Kazan scientific Center of RAS; the professor of chair of physical and colloids chemistry of the KNRTU.
