CC BY
31
Известия Тульского государственного университета Естественные науки. 2011. Вып. 2. С. 308-314 Химия
УДК 547.565.2
Молекулярный комплекс на базе каликс[4]резорцина, несущего п-толильный радикал по нижнему «ободу» молекулы, и фосеназида *
Е. Л. Гаврилова, А. Т. Губайдуллин, М. Н. Сайфутдинова,
Н. И. Шаталова
Аннотация. Рассматривается взаимодействие каликс[4]резорци-на, несущего п-толильный радикал по нижнему «ободу» молекулы, с лекарственным препаратом фосеназид, относящимся к классу гидразидов фосфорилуксусных кислот.
Ключевые слова: каликс[4]резорцин, фосеназид, комплексообра-зование по типу «гость-хозяин», порошковая дифрактография, УФ спектрометрия.
Введение
Улучшение адресной доставки лекарственных веществ молекулам-мишеням с целью повышения эффективности и избирательности действия лекарства и снижения его токсичности для организма является одним из перспективных направлений, стоящих перед современной наукой. Одним из решений этой проблемы является использование нанокапсул, способных к самовключению лекарственных препаратов. Строительными блоками для построения нанокапсул могут быть различные супрамолекулярные системы, в частности каликс[4]резорцины. Каликс[4]резорцины — макроциклические тетрамеры, отличающиеся простотой получения и возможностью дальнейшей функционализации. Использование для построения нанокапсул функционализированных каликс[4]резорцинов с их уникальными способностями образования комплексов включения «гость-хозяин» может дать принципиально новый толчок в развитии направленного транспорта лекарственных средств клетке-мишени [1].
* Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых МК-64832.2010.3.
1. Основной результат
В статье представлены результаты взаимодействия по типу «гость-хозяин» каликс[4]резорцина (1) с фосеназидом (2) ([2-(дифенилфосфорил)а-цетогидразид]) [2] (рис. 1, 2), разрешенным к применению в практической медицине как «дневной транквилизатор» и средство для лечения алкоголизма.
сн3 сн3
Рис. 1. Каликс[4]резорцин 1 конформация конус
/
РЬ
Рис. 2. Фосеназид 2
Найдено, что каликс[4]резорцин (1) взаимодействует с фосеназидом (2) по типу «гость-хозяин», приводя к образованию молекулярного комплекса. Процесс комплексообразования изучался для следующих соотношений реагентов: 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3 и 1 : 4. При проведении реакции в соотношении 1 : 1 выделить индивидуального продукта не удалось. В остальных случаях, вне зависимости от соотношения исходных реагентов, выделяли молекулярный не растворимый в воде комплекс (3) состава каликс[4]резорцин (1) — фосеназид (2) — 1 : 2.
В ЯМР 31Р спектре соединения (3) резонансный сигнал фосфора смещается в область сильных полей по сравнению с сигналом фосеназида (2) (531Р = 30,49) и проявляется при 26,02 м.д. В ПМР-спектре
сигналы, относящиеся к каликс[4]резорцину, не претерпевают каких-либо существенных изменений. Сигналы метиленовых протонов группы РСН2 смещаются в область слабых полей на 0,33 м.д. Протоны фенильных колец фенилфосфорильной группы претерпевают сильнопольный сдвиг
на 0,24 м.д., что, по-видимому, свидетельствует о нахождении протонов фенильных колец фенилфосфорильной группы в области экранирования ароматических колец каликс[4]резорцина. В ИК спектре соединения (3) по сравнению с исходными соединениями (1, 2) происходят существенные изменения. Практически полностью исчезают полосы поглощения, характерные для валентных колебаний связи С=С(Аг) фосеназида. По-видимому, исчезновение сигналов связано с расположением бензольных колец фосеназида внутри полости каликс[4]резорцина, что приводит к п — п взаимодействию ароматических колец «гостя» и «хозяина». Полоса поглощения, характерная для колебаний группы С=О, смещается на 8 см-1 и становится менее интенсивной. Сильно уменьшается интенсивность полосы поглощения, соответствующей колебанию группы Р=О.
Совокупность полученных данных позволяет предположить, что фосеназид входит в полость каликс[4]резорцина дифенилфосфорильным фрагментом.
Для подтверждения факта комплексообразования было проведено сравнительное исследование методами порошковой дифрактографии и УФ-спектрометрии каликс[4]резорцина (1), фосеназида (2) и комплекса (3), полученного при взаимодействии каликс[4]резорцина (1) и фосеназида (2) в соотношении 1:2 (рис. 3, 4).
Рис. 3. Экспериментальные дифрактограммы для исследованных образцов: А — каликс[4]резорцин (1), Б — фосеназид (2), В — соединение
(3) (1:2)
Для чистого фосеназида (2) (кривая Б) характерно наличие на дифрактограмме отчетливых пиков, соответствующих этой кристаллической фазе, с наиболее интенсивным интерференционным пиком в области углов рассеяния 26 22-23°. Для образца чистого каликс[4]резорцина (1) (кривая А) наиболее интенсивный интерференционный пик наблюдается в угловом диапазоне 8-9°. На дифрактограммах всех исследованных образцов наблюдаются хорошо выраженные (хотя и уширенные) рефлексы, характерные для упорядоченных кристаллических структур, в которых реализуется дальний порядок. Для предполагаемого комплекса (3) (кривая В) наблюдается дифрактограмма, отличающаяся как по числу, так и положению интерференционных пиков от таковых для чистых компонентов. Таким образом, анализ совокупности полученных данных свидетельствует о том, что продукт механохимического активирования смеси фосфеназида (2) и каликс[4]резорцина (1) приводит не только к гомогенному распределению обеих компонент в массе (о чем свидетельствует отсутствие интерференционных пиков, характерных для чистых компонент), но и образованию нового кристаллического продукта, что указывает на факт образования их комплекса.
в
А N
Б
250 260 270 280 290 300 310 320 нм
Рис. 4. УФ — спектры исследованных образцов: А — каликс[4]резорцин (1), Б — фосеназид (2), В — соединение (3) (1:2)
В УФ спектре комплекса (3) наблюдаются существенные изменения по сравнению со спектрами исходных соединений. Три максимума в области 265-285 нм, по-видимому, свидетельствуют об эффективном взаимодействии каликс[4]резорцина (1) с фосеназидом (2).
Таким образом, впервые исследовано взаимодействие гидразида фосфорилуксусной кислоты, используемого в качестве лекарственного средства, с каликс[4]резорцином, несущим п-толильный радикал по нижнему
«ободу» молекулы. Показано, что взаимодействие осуществляется по типу «гость-хозяин».
2. Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1H записаны на спектрометрах Tesla — 1GG, Bruk-er MSL-4GG и Avance 6GG (с рабочей частотой 4GG МГц и 6GG МГц, соответственно). Концентрация анализируемых растворов составляла 3-5%. Спектры ЯМР 31Р регистрировали на приборе Bruker MSL-4GG (с рабочей частотой 166.93 МГц) относительно внешнего стандарта — 85%-ной H3PO4. ИК спектры записаны на на Фурье-спектрометре Vector 22 фирмы Bruker в интервале 4GG-4GGG см-1. Кристаллические образцы исследовались в таблетках KBr. Порошковые дифрактограммы получены на автоматическом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Advance, оборудованном приставкой Vario и линейным координатным детектором Vantec. Использовано Cu Ka излучение (Л 1.54G63 А), монохроматизированное изогнутым германиевым монохроматором Йохансона, режим работы рентгеновской трубки 4G kV, 4G mA. Эксперименты выполнены при комнатной температуре в геометрии Брэгг-Брентано с плоским образцом. Электронные спектры поглощения комплекса (3) записаны на спектрометре UV-Vis Lambda 35 в области 32G-25G см-1 (использованы кюветы из кварца толщиной 1.G см). Температуру плавления определяли на нагревательном столике «Boetius».
Синтез 4,6,10,12,16,18,22,24-октагидрокси-2,8,14,20-тетракис(4-метил) фенилпентацикло[19.3.1.13’7.19’13.115’19] октакоза-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),
15,17,19(26),21,23-додекаен (1) — изомер конус был получен по методике [3].
Синтез [2-(дифенилфосфорил)ацетогидразид] (2) описан в работе [4].
Комплекс «гость-хозяин» (3) каликс[4]резорцина с фосеназидом.
К раствору G,GG29 моль каликс[4]резорцина (1) в 96G мл EtOH при температуре 780C и перемешивании добавляли G,GG58 моль фосеназида (2) в 5G мл EtOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре 780C и оставляли при комнатной температуре в течение суток. Реакционную смесь концентрировали в вакууме водоструйного насоса, выпавший осадок отфильтровали и подвергали двукратной перекристаллизации из EtOH (5G мл x 2). Выделенный бежево-розовый порошок сушили в вакууме масляного насоса (3 часа, 80-900С, G,4 мм рт. ст.) до постоянного веса. Выделено 2,68 г. (7G,95 %) комплекса (3) с температурой плавления 2200С. Элементный анализ: ^йдено, %: С 72,04; H 5,02; N 4,05; Р 4,25; C84H78N4O12P2. Вычислено, %: С 72,20; H 5,59; N 4,01; Р 4,44. Спектр ЯМР 31Р ((CD3)2SO), (й, м.д.),: 26,02. Спектр ЯМР 1H ((CD3)2SO), (й, м.д.),: 2,49 с (12H, Саром- СЩ), 3,68 д (4H, РОТ2), 5,10 с (4H-GH), 6,10 с (4H, о-Се^), 6,23 д (4H, м-СеЩ), 6,55 д (4H, м-СЩром, СеЩ), 6,75 д (4H, о-ОТаром, СеЩ), 7,40 м (2GH, Р^гЪ), 8,50 с (8H, OH).
ИК-спектр, v/см-1: 1185 (P=O), 1510,1614 (С=Сар.), 1661 (C=O), 3253 -3385 уш (NH, NH2), 3447 (ОН).
Список литературы
1. Ravi Kumar M.N.V. Handbook of Particulate Drug Delivery. 2-Volume Set // American Scientific Publishers. 2008. P.750.
2. Тарасова Р.И., Москва В.В. Биологически активные производные фосфорилированных карбоновых кислот // Журн. Общ. Хим. 1997. Т.67, №9. С.1483-1496.
3. Structural conformers of symmetry substituted resorcin[4]arenas / S. Miao [et al]. Journal of Molecular Structure. 2003. V.659. P.119-128.
4. Одностадийный способ получения гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты (гидифена) / А.И. Разумов [и др] // Журн. прикл. химии. 1983. T.54, №2. С.342-344.
Гаврилова Елена Леонидовна (gavrilova_elena_@mail.ru), д.х.н., профессор, кафедра органической химии, Казанский национальный исследовательский технологический университет.
Губайдуллин Айдар Тимергалеевич (aidar@iopc.ru), д.х.н., профессор, кафедра физической и коллоидной химии, Казанский национальный исследовательский технологический университет.
Сайфутдинова Мария Николаевна (shipova-marija@rambler.ru), аспирант, кафедра органической химии, Казанский национальный исследовательский технологический университет.
Шаталова Нина Игоревна (nintos@inbox.ru), к.х.н., доцент, кафедра органической химии, Казанский национальный исследовательский технологический университет.
Molecular complex on the base of calix[4]resorcinol, dearing p-tolyl radical on the lower rim of molecular and fosenazid
E.L. Gavrilova, A.T. Gubaidullin, M.N. Saifutdinova, N.I. Shatalova
Abstract. Interaction between calyx[4]resorcinol, bearing p-tolyl radical on the lower rim of molecule, and medical product — fosenazid (derivative of phos-phorilacetic acid hydrazide) was studied.
Keywords: calix[4]resorcinol, fosenazid, host-guest complexation, X-ray diffraction data, UV spectroscopy.
Gavrilova Elena (gavrilova_elena_@mail.ru), doctor of chemical sciences, professor, department of organic chemistry, Kazan State Technological University.
Gubaidullin Aidar (aidar@iopc.ru), doctor of chemical sciences, professor, department of physical and colloid chemistry, Kazan State Technological University.
Saifutdinova Maria (shipova-marija@rambler.ru), postgraduate student, department of organic chemistry, Kazan State Technological University.
Shatalova Nina (nintos@inbox.ru), candidate of chemical sciences, associate professor, department of organic chemistry, Kazan State Technological University.
Поступила 21.10.2010
