CC BY
119
УДК 547.565.2
М. Н. Сайфутдинова, Н. И. Шаталова, Е. Л. Гаврилова,
Р. И. Тарасова, И. П. Пашина, И. И. Семина
СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА МОЛЕКУЛЯРНОГО
КОМПЛЕКСА НА БАЗЕ КАЛИКС[4] РЕЗОРЦИНА,
НЕСУЩЕГО ПАРА-ТОЛИЛЬНЫЙ РАДИКАЛ
ПО «НИЖНЕМУ» ОБОДУ МОЛЕКУЛЫ, И ФОСЕНАЗИДА
Ключевые слова: каликс[4]резорцин, фосеназид, комплексообразование по типу «гость
хозяин», фармакологическая активность.
Рассматривается взаимодействие каликс[4]резорцина, несущего пара-толильный радикал по «нижнему» ободу молекулы, с лекарственным препаратом «фосеназид», относящимся к классу гидразидов фосфорилуксусных кислот.
Keywords: calix[4]resorcinol, fosenazid, host-guest complexation, pharmacological activity.
Interaction between calyx[4]resorcinol, bearing p-tolyl radical on the lower rim of molecule, and medical product - fosenazid (derivative ofphosphorilacetic acid hydrazide) was studied.
Одним из успешно развивающихся направлений органической химии является химия супрамолекулярных соединений, и в частности, каликс[4]резорцинов [1,2]. Одна из важных особенностей этих соединений - способность образовывать комплексы по типу «гость -хозяин» с различными органическими веществами и ионами металлов. Синтез и исследование функционализированных каликс[4]резорцинов может дать принципиально новый толчок в развитии таких важных отраслей народного хозяйства как химическая промышленность, медицина, нефтедобывающая и нефтеперерабатывающая промышленность.
Раннее нами были получены N-функционализированные каликс[4]резорцины на базе каликс[4]резорцина, несущего пара-толильный радикал по «нижнему» ободу молекулы, и вторичных аминов [3]. В данной публикации представлены результаты взаимодействия каликс[4]резорцина (1) с фосфорилацетогидразидом (2).
H2N NH
V
/
O
-Ph
Ph
Каликс[4]резорцин 1
конформация конус
Фосеназид 2
Фосфорилацетогидразид (2) (фосеназид) рекомендован для широкого клинического применения в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства и, как дополнительно показано в клинике, обладает ноотропным и антидепрессивным действием [4].
Было найдено, что каликс[4]резорцин (1) взаимодействует с фосеназидом (2) по типу «гость-хозяин», приводя к образованию молекулярного комплекса. Процесс комплексо-образования изучался для следующих соотношений реагентов: 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3 и 1 : 4. При проведении реакции в соотношении 1:1 выделить индивидуального продукта не удалось. В остальных случаях, вне зависимости от соотношения исходных реагентов, выделяли молекулярный не растворимый в воде комплекс (3) состава каликс[4]резорцин (1) - фосеназид
(2) - 1 : 2. Сравнительное исследование полученного комплекса и исходных соединений методом порошковой дифрактографии подтверждает процесс комплексообразования.
В ЯМР 31Р спектре соединения (3) резонансный сигнал фосфора смещается в область сильных полей по сравнению с сигналом фосеназида (2) (5 Р=30,49) и проявляется при 26,02 м.д. В ПМР-спектре сигналы, относящиеся к каликс[4]резорцину, не претерпевают каких-либо существенных изменений. Сигналы метиленовых протонов группы РСН2 смещаются в область слабых полей на 0,33 м.д. Протоны фенильных колец фенилфосфо-рильной группы претерпевают сильнопольный сдвиг на 0,24 м.д., что, по-видимому, свидетельствует о нахождении протонов фенильных колец фенилфосфорильной группы в области экранирования ароматических колец каликс[4]резорцина. В ИК спектре соединения
(3) по сравнению с исходными соединениями (1, 2) происходят существенные изменения. Практически полностью исчезают полосы поглощения, характерные для валентных колебаний связи C=C(Ar) фосеназида. По-видимому, исчезновение сигналов связано с расположением бензольных колец фосеназида внутри полости каликс[4]резорцина, что приводит к п-п взаимодействию ароматических колец «гостя» и «хозяина». Полоса поглощения, характерная для колебаний группы С=О, смещается на 8 см-1 и становится менее интенсивной. Сильно уменьшается интенсивность полосы поглощения, соответствующей колебанию группы Р=О. В таблице 1 приведено отнесение ряда характеристических полос поглощения в ИК спектрах каликс[4]резорцина (1), фосеназида (2) и соединения (3) в интервале волновых чисел 838 - 3462 см-1 при температуре 25°С.
Таблица 1 - Некоторые характеристические полосы в ИК спектре ка-
ликс [4] резорцина, фосеназида и комплекса каликс[4]резорцина с фосеназидом
Группа 1 Частота, см"
Каликс[4]резорцин (1) Фосеназид (2) Соединение (3)
v ОН 3462 3447
v Р=О 1187 1544 1185
v С=С(Аг) 1509 1573 1510
1618 1591 1638 1614
v С=О v NH, v NH 1669 3213 3330 1661 3253 - 3385 уш
Совокупность полученных данных позволяет предположить, что фосеназид входит в полость каликс[4]резорцина дифенилфосфорильным фрагментом.
Кроме того, с целью доказательства строения соединения (3), проведено его ацили-рование уксусным ангидридом. Замена атомов водорода гидроксильных групп на ацильный фрагмент способствует разрушению водородных связей, стабилизирующих конформацию конус, и она переходит в конформацию раскрытый конус, следовательно, молекулы «гостя» должны покинуть молекулярную полость «хозяина». Предполагаемыми продуктами реакции должны быть ацилированные каликс[4]резорцин и фосеназид. Действительно, взаимодействие соединения (3) с избытком уксусного ангидрида приводит к образованию каликс[4]резорцина (4), несущего восемь ацильных фрагментов по «верхнему» ободу молекулы, и ацилированного фосеназида (5). Спектральные ЯМР 31Р и 1Н данные фосеназида (2) и его ацилированного производного (5) приведены в таблице 2.
ОАс
АсО , "
НО
ОН
СНз- < 10 >
СНз- С'
АсО
■ч
О Ас
8 часов
НзС—V
ЫН
ОАс
ЫН
2 о:
Рр
раскрытый конус
4
Ф - фосеназид Таблица 2 - ЯМР 1Н, 31Р гидразидов (2) и (5)
Соединение ЯМР 31Р (растворитель), 5 м.д. 1 * ЯМР Н ^-растворитель) , 5 м.д. (I Гц)
Р-Аг, ЫН2 РСН2, (ІИР Гц) ЫН со Н о
(2) (5) 30,49 (БЮН) 32,82 (СРС!з) 7,30 м (12 Н) 7,69 м (10 Н) 3,35 д (1ир 18.5) (2Н) 3,69 д (1ир 18.5) (2Н) 8,75 уш.с. (1Н) 10,40 уш.с. (1Н) и 9,46 уш. с. (1Н) 2,03 с (3Н)
ЯМР Н спектр соединения (2) записан в ДМСО-Ьб, соединения (5) - в СРС!3.
+
О
Соединение (3) было исследовано на фармакологическую активность в Казанском государственном медицинском университете на кафедре фармакологии фармацевтического факультета. Результаты испытаний показали соединение (3) является не токсичным. Изучено влияния соединения (3) на центральную нервную систему: способность улучшать процессы обучения (ноотропная активность); двигательную и исследовательскую реакцию (ориентировочная активность); анксиолитическую активность (психотропное действие) [5]. Препараты вводили в виде взвесей на 2 %-ной крахмальной слизи внутрибрюшинно за 40 минут до начала опыта в следующих дозах: каликс[4]резорцин 500 мг/кг, фосеназид 500 мг/кг и комплекс (3) 500 мг/кг. В качестве контрольной группы использовали 2 %-ный крахмальный раствор слизи. Результаты тестирования комплекса (3) представлены на рис. 1-3.
Скрининг ноотропной активности (рис. 1) указывает на то, что соединение (3) максимально приводит к увеличению латентного периода захода животного в темный отсек по сравнению с контрольной группой.
Условная реакция пассивного избегания
□ контроль(крахмал р-
Латентный период захода животныхв темный отсек
Рис. 1 -УРПИ
По результатам ориентировочной реакции (рис. 2) установлено, что соединение (3) вызывает в исследуемой дозе более выраженное угнетение исследовательской и двигательной реакции у мышей по сравнению с исходной субстанцией (фосеназидом).
Ориентировочная реакция
Исследовательская
активность
Рис. 2 - Ориентировочная реакция
Скрининг анксиолитической активности (рис.3) показал, что соединение (3) обладает большей психотропной (анксиолитической) активностью по сравнению с фосенази-дом.
Метод конфликтной ситуации с водной депривацией
Ш
5 -
6 ^ Л»
.0 н
S 8 § £
350
300
250
200
150
100
50
0
/ ■
А
г—■ 4=71
Ї ■ ■ І шШЩ
Число подходов к поилке Число пересеченных
линий
□ контроль(крахмал р-р)
□ каликс[4]резорцин
□ фосеназид
□ соединение 3
Рис. 3 - Анксиолитическая активность
Таким образом, впервые исследовано взаимодействие гидразида фосфорилуксусной кислоты, используемого в качестве лекарственного средства, с каликс[4]резорцином, несущим п-толильный радикал по «нижнему» ободу молекулы. Показано, что взаимодействие осуществляется по типу «гость-хозяин». Фармакологические исследования синтезированного молекулярного комплекса показали, что он обладает более выраженной ноотроп-ной и психотропной активностью по сравнению с исходной субстанцией.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометрах Tesla - 100, Bruker MSL-400 и Avance 600 (с рабочей частотой 400 МГц и 600 МГц, соответственно). Химические сдвиги определялись относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей. Концентрация анализируемых растворов составляла 3-5%.
Спектры ЯМР 31Р регистрировали на приборе Bruker MSL-400 (с рабочей частотой 166.93 МГц) относительно внешнего стандарта - 85%-ной H3PO4.
ИК спектры записаны на спектрофотометре Specord - 80 в интервале 400-3600 см-1 и на Фурье-спектрометре Vector 22 фирмы Bruker в интервале 400-4000 см-1. Кристаллические образцы исследовались в таблетках KBr.
Температуру плавления веществ определяли на нагревательном столике «Boetius».
Синтез 4,6,10,12,16,18,22,24-октагидрокси-2,8,14,20-тетракис(4-метил)фенил пентацикло [19.3.1.13'7.1д'13.115'19]октакоза-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-додекаен (1) - изомер «конус» был получен по методике [6].
Синтез [2-(дифенилфосфорил)ацетогидразид] (2) описан в работе [7].
Комплекс «гость-хозяин» (3) каликс[4]резорцина с фосеназидом
К раствору 0,0029 моль каликс [4]резорцина (1) в 960 мл EtOH при температуре 78°C и перемешивании добавляли 0,0058 моль фосеназида (2) в 50 мл EtOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре 78°C и оставляли при комнатной температуре в течение суток. Реакционную смесь концентрировали в вакууме водоструйного насоса, выпавший осадок отфильтровали и подвергали двукратной перекристаллизации из EtOH (50 мл х 2). Выделенный бежево-розовый порошок сушили в вакууме масляного насоса (3 часа, 80-90°С, 0,4 мм рт. ст.) до постоянного веса.
Выделено 2,68 г. (70,95 %) комплекса (3) с температурой плавления 220°С. Элементный анализ: Найдено, %: С 72,04; Н 5,02; N 4,05; Р 4,25; C84H78N4O12P2. Вычислено, %: С 72,20; Н 5,59; N 4,01; Р 4,44. Спектр ЯМР 31Р ((CD3)2SO), (5, м.д.),: 26,02. Спектр ЯМР 1Н ((CD3)2SO), (5, м.д.),: 2,49 с (12Н, Саром СНз), 3,68 д (4Н, РСН2), 5,10 с (4Н-СН), 6,10 с (4Н, о-СаН2), 6,23 д (4Н, м-СаН2), 6,55 д (4Н, м-СНаром, С6Н4), 6,75 д (4Н, о-СНаром, С6Н4), 7,40 м (20Н, Р(Аг)2), 8,50 с (8Н, ОН).
4,6,10,12,16,18,22,24-октаацетат-2,6,10,20-тетра(4-метил)фенилпента-цикло[19.3.1.13'7.19'13.115'19]октакоза-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-додекаен (4)
0,33г (0.00024 моль) соединения (3) в 15 мл уксусного ангидрида кипятили в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали. Выпавший осадок отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром, сушили в вакуум-эксикаторе в течение суток. Получили каликс[4]резорцин массой 0,167 г (66,8 %). ЯМР 1Н спектр (d6-DMSO), (5, м.д.): 2,24 с (12H, C^-CH), 2,42 c (23H(CH3C(O))), 5,52 c (4H,CH), 6,19 c (4H, О-^аром, C6H2), 6,4 c (4H, м-^аром, C6H2), 6,60 д (8H, м-^аром, C6H4), 6,9 д (8H, м-^аром, C6H4).
Ы-ацил-[2-(дифенилфосфорил)ацетогидразид] (5)
Фильтрат после выделения соединения (4) упарили, остаток промыли диэтиловым эфиром, сушили в вакуум-эксикаторе в течение суток. Получили ацилированный фосеназид (5) массой 0,12 г (80 %) с температурой плавления 105-106°С.
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых МК-64832.2010.3
Литература
1. Calixarenes 2001 / Eds. Z. Asfari, V. Bohmer, J. Harrowfield, J. Vicens. - Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001. - 683 p.
2. C.D. Gutsche. Calixarenes Revisited, Monographs in Supramolecular Chemistry. Royal Soc.Chem., Cambridge. - 1998.
3. Шаталова, Н.И. Синтез аминометилированных каликс[4]резорцинов / Н.И. Шаталова, Н.А. Сидоров, Е.Л. Гаврилова, Е.А. Красильникова // Вестник Казанского технологического университета. - 2007 - № 3-4 - С.41-43
4. Патент РФ 2141961. Эфиры фосфиновых кислот или их физиологически приемлемые соли, способ коррекции обменных процессов мозга / Тарасова Р.И., Семина И.И., Павлов В.А., Москва В.В., (1999); Бюл. изобрет., № 33 (2000).
5. Пошивалов, В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения. — Л.: Наука, 1986. — 174 с.
6. Miao, S. Structural conformers of symmetry substituted resorcin[4]arenas / S. Miao,R.D. Adams, D-S. Guo, Q.-F. Zhang // Journal of Molecular Structure. - 2003. - Vol. 659. - P. 119-128.
7. Разумов, А.И. Одностадийный способ получения гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты (гидифена) / А.И. Разумов, Р.И. Тарасова, А.С. Михеева, В.Г. Николаева, Р.Л. Яфарова //
Журн. прикл. химии - 1983. - Т.54 - № 2 - С. 342-344.
© М. Н. Сайфутдинова - асп. каф. органической химии КГТУ, shipova-marija@rambler.ru; Н. И. Шаталова - канд. хим. наук, доц. той же кафедры, nintos@inbox.ru; Е. Л. Гаврилова - канд. хим. наук, доц. той же кафедры, gavrilova_elena_@mail.ru; Р. И. Тарасова - канд. хим. наук, вед. науч. сотр. той же кафедры, tarasova_raisa@mail.ru; И. П. Пашина - асп. каф. фармакологии с курсами фармакогнозии и ботаники, КГМУ, fixtern@bk.ru; И. И. Семина - д-р мед. наук, декан факультета МВСО, проф. каф. фармакологии с курсами фармакогнозии и ботаники КГМУ.
