CC BY
76
УДК 547.565.2
Е. Л. Гаврилова, М. Н. Сайфутдинова, Р. И. Тарасова
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ КОМПЛЕКС ПО ТИПУ «ГОСТЬ-ХОЗЯИН» НА ОСНОВЕ КАЛИКС[4]РЕЗОРЦИНА И НЕЙРОТРОПНОГО ПРЕПАРАТА КАПАХ
Ключевые слова: каликс[4]резорцин, гидразид фосфорилуксусной кислоты, комплекс по типу «гость-хозяин», нейротропная
активность.
Синтезирован молекулярный комплекс на базе каликс[4]резорцина, несущего п-толильный радикал по нижнему «ободу» молекулы и КАПАХа - (2-[4-(диметиламино)фенил]-[(2-хлорэтокси)фосфорил]ацетогидразида). Структура комплекса исследовалась методами ЯМР, ИК, УФ спектроскопии, состав подтверждался данными элементного анализа.
Keywords: calix[4]resorcin, phosphorylacetic acid hydrazide, «host-guest» complex, neurotrophic activity.
The molecular complex «host-guest» type was synthesized on the base of calix[4]resorcin bearing p-tolyl radical on the low rim of molecular and CAPAH - (2-[4-(dimethylamino)phenyl]-[(2-chloroethoxy)]acetohydrazide).The structure of the complex was studied by the methods of NMR, IR, UV spectroscopy, the composition was proved by elemental analysis.
На кафедре органической химии Казанского государственного технологического университета с 60-х гг. XX века под руководством профессора А.И. Разумова систематически исследовались производные фосфорилированных карбоновых кислот, положившие начало нейротропным средствам на основе этих соединений. Одними из наиболее интересных представителей этого ряда оказались фосеназид 1 ([2-(дифенилфосфорил)ацетогидразид]) и КАПАХ 2 (2-[4-(диметиламино)фенил]-[(2-хлорэтокси) фос-
форил]ацетогидразид). Фосеназид рекомендован для широкого клинического применения в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства, и, кроме того, обладает ноотропным и антидепрессив-ным действием. КАПАХ на стадии экспериментального изучения проявил свойства нейропротектора и способность улучшать память, что свидетельствует о перспективности его использования в качестве ноотропа с антидепрессивным компонентом [1, 2].
С целью разработки способов адресной доставки нейротропных препаратов в центральную нервную систему (ЦНС) нами предлагается метод инкапсулирования гидразидов фосфорилуксусных кислот (ГФУК) с помощью каликсрезорциновой матрицы. Ранее [3-5] нами были опубликованы работы по синтезу молекулярных комплексов «гость-хозяин» на базе каликс[4]резорцинов 3а-в в конформации конус и фосеназида 1 и его хлоргидрата. В данной работе приводятся данные по синтезу молекулярного комплекса по типу «гость-хозяин» для каликс[4]резорцина 3а и КАПАХа 2.
H,N—NH
nH \//
//
P—Ph
Ph
Фосеназид 1
NH
м
конус X = H; R = CH3 X = H; R = (C^^HN+Cl" X = CH2NEt2; R = CH3
При взаимодействии спиртового раствора каликс[4]резорцина 3а и КАПАХа 2 было выделено соединение 4 с резонансным сигналом ядра фосфора в области 37.45 м.д. Данные элементного анализа свидетельствуют, что в комплексе 4 соотношение КАПАХа и каликс[4]резорцина 1:1.
С целью изучения характера взаимодействия процесс комплексообразования КАПАХа 2 и каликс[4]резорцина 3а исследовался методом УФ спектроскопии. Записывали УФ спектры полученных растворов при длине волны 281 нм, в которой наблюдается максимум поглощения, обусловленный электронными переходами в ароматическом кольце заместителя при атоме фосфора [6].
На графике зависимости оптической плотности А от концентрации с КАПАХа (рис. 1, II) отсутствует линейность.
концентрация с, моль/л
II
Рис. 1 - УФ спектр (I) и график зависимости оптической плотности А от концентрации с КАПАХа 2 в этаноле (II)
УФ спектр раствора КАПАХа с ка-ликс[4]резорцином 3а (рис. 2, I), записанный при длине волны 281 нм, не отличается от УФ спектра несвязанного КАПАХа. Следовательно, нет оснований говорить о комплексах с переносом заряда. Однако, симбатность зависимостей оптической плот-
I
Cl
HC
O
N
H3C
КАПАХ 2
ности от концентрации КАПАХа с ка-
ликс[4]резорцином 3а и свободного КАПАХа указывает на процесс комплексообразования, который, по всей видимости, обусловлен водородным связыванием между «хозяином» и «гостем» (рис. 2, II).
Таблица 1 - Спектральные и аналитические данные КАПАХа и соединения 4
II
Рис. 2 - УФ спектр (I) и график зависимости оптической плотности А от концентрации с (II): а) исходного КАПАХа 2 в этаноле; б) КАПАХа 2 с каликс[4]резорцином 3а в этаноле
По литературным данным [6] в ИК спектрах валентные колебания vС=О КАПАХа проявляются в области 1685 см-1, валентные колебания vР=О представлены двумя полосами поглощения в области 1190 и 1215 см-1.
При сравнении ИК спектра КАПАХа с ИК спектром комплекса 4 (рис. 3) наблюдается изменение в областях, относящихся к характеристическим полосам поглощения (уС=О и vР=О), а именно происходит их смещение в низкочастотную область. Изменения характеристических полос приведены в табл. 1. Данный факт указывает, что комплексооб-разование осуществляется с участием карбонильной и фосфорильной групп КАПАХа.
I
II
Рис. 3 - Фрагменты ИК спектров КАПАХа 2 (I) и комплекса 4 (II) в области 1000-2000 см-1
Сравнение ИК спектров каликс[4]резорцина 3а и комплекса 4 в области 3250-3750 см-1 (рис. 4) обнаруживает изменение характера полосы поглощения гидроксильных групп резорцинольных колец, что говорит в пользу участия этих групп в процессе водородного связывания.
Соед. vС =О vР =О 5 31Р, м. д. (ДМСО)
КАПАХ 1685 1190 1250 38.52
4 1620 1160 1207 37.45
Элементный анализ
О4 О Я е ч о Л т Найдено, % % ,о н е ч о Л т Найдено, % % ,о н е ч о Л т Найдено, %
Соед.
N N P p а а
КАПАХ 13.20 13.20 9.70 9.68 11.10 11.13
4 3.60 3.62 2.66 2.62 3.06 3.10
• я- г-
8- и- Л А ?■
«• 2». \ /ч ?
^ /її І». 1 8 / і*
]> . Г
■ я- \ • я- Уй
и , *' . V - * 1 -
г ' к . *'
I
II
III
Рис. 4 - Фрагменты ИК спектров ка-
ликс[4]резорцина 3а (а), комплекса 4 (б) и КАПАХа 2 (в) в области 3250-3750 см-1
Предполагаемый структурный фрагмент комплекса 4 приведен на схеме 1.
Схема 1 - Предполагаемый структурный фрагмент комплекса 4
Молекулярный комплекс 4 прошел фармакологическое исследование в Казанском государственном медицинском университете на кафедре фармакологии фармацевтического факультета (выполнено Пашиной И.П.).
Скрининг нейротропной активности соединения 4 указывает на то, что КАПАХ в комплексах проявляют большую нейротропную активность по сравнению с индивидуальной субстанцией.
I
СІ
-N4
НС
НС
ОН
Экспериментальная часть
1
Спектры ЯМ? H записаны на спектрометрах Tesla-100 и Bruker MSL-400 с рабочей частотой 400 МГц.
31
Спектры ЯMP P регистрировали на приборе Bruker MSL-400 (с рабочей частотой 166.93 МГц) относительно внешнего стандарта - S5% H3PO4.
ИК спектры записаны на Фурье - спектрометре Vector 22 фирмы Bruker в интервале 400 -4000 см-1 . Кристаллические образцы исследовались в таблетках KBr.
УФ спектры в записаны на спектрометре UV-Vis Lambda 35 в области 400-220 см-1 (использованы кюветы из кварца толщиной 1.0 см).
Температуру плавления веществ определяли на нагревательном столике «Boetius».
Соединение 4 - комплекс по типу «гость - хозяин»
КАПАХа 2 с каликс[4]резорцином За
К раствору 0.50 г (0.6 ммоль) каликс [4]резорцина За в 500 мл этанола при перемешивании добавляли по каплям 70 % этанольный раствор 0.19 г (0.6 ммоль) КАПАХа 2. Pеaкционную смесь выдерживали 12 часов при температуре 700C, затем 24 часа при комнатной температуре. Paствор концентрировали в вакууме (10 мм рт. ст.), выпав-
ший осадок отфильтровали. Продукт подвергали трехкратной перекристаллизации из этанола, сушили в вакууме масляного насоса над P2O5 до постоянного веса. Выделили 0.62 г (90 %) соединения 4 в виде светло-коричневого порошка. Тпл 1700C. Спектр ЯMP 31P ((CD3)2SO), (5, м.д.) 37.45. ИК спектр (v, см-1): 1160, 1207 (P=O); 1509, 1600 (C=CAr); 1620 (С=О); 3459 (NH,OH). Спектр Я]^ 1H (ДМСО - da), (5, м.д.): 2.24 (с, 12H, Саром-СН); 3.05 (с, 6H, N(CH3)2); 3.10 (д, 2H, PCH2); 3.S0 (т, 2H, CH2Cl); 4.13 (м, 2H, POCH2); 5.60 (с, 4H, CH); 6.20
(с 4H м-СНаром C6H2); 6.63 (уш. ^ о-СНаром С6Н4);
6.70 (уш. д, 4Н, м-СНаром, CaH2); 7.57 (м, 4Н, PCaH4); S.60 (уш.с, SH, ОН). Найдено (%): Cl 3.10; N 3.62; P 2.62. Ca8Ha3ClO11N3P. Вычислено (%):Cl 3.06; N 3.60; P 2.66.
Литература
1. P.K Тарасова, Журн. общ. химии, 67(9), 14S3 - 1496 (1997)
2. I. Semina, Phosphorus, Sulfur et Silicon, 144 - 146, 753 -756 (1999)
3. M.H. Сайфутдинова, Вестник Казанского технологического университета, 7, 294 - 299 (2010)
4. Н.И. Шаталова, Вестник Казанского технологического университета, 8, 2S - 34 (2011)
5. М.Н. Сайфутдинова, Вестник Казанского технологического университета, 11, 127 - 130 (2011)
6. P.K Тарасова,ХФЖ, 41(2), 11 - 14 (2007)
© Е. Л. Гаврилова - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КНИТУ, gavrilova_elena_@mail.ru; М. Н. Сайфутдинова - канд. хим. наук, асс каф. органической химии КНИТУ; Р. И. Тарасова - канд. хим. наук, вед. науч. сотр. каф. органической химии КНИТУ.
