Научная статья на тему 'Гидразид N-морфолинилуксусной кислоты – синтон для получения новых биологически активных веществ'

Гидразид N-морфолинилуксусной кислоты – синтон для получения новых биологически активных веществ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

CC BY
359
95
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ГИДРАЗИД N-МОРФОЛИНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ / ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ / БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Аннотация научной статьи по химическим наукам, автор научной работы — Фазылов С. Д., Нуркенов О. А., Животова Т. С., Бакирова Р. Е., Сатпаева Ж. Б.

Представлены данные по синтезу, свойствам и механизмам образования некоторых представителей из разного класса производных гидразида N-морфолинилуксусной кислоты. Большое внимание уделяется описанию доказательства структуры синтезированных соединений (ЯМР 1Н-, ИК-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ). Приводятся данные о биологической активности некоторых синтезированных веществ. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности и перспективности поиска высокоэффективных биологически активных веществ среди новых полифункциональных производных на основе гидразида N -морфолинилуксусной кислоты.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по химическим наукам , автор научной работы — Фазылов С. Д., Нуркенов О. А., Животова Т. С., Бакирова Р. Е., Сатпаева Ж. Б.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

GYDRAZIDE N-MORPHOLINYLACETIC ACID – SINTON FOR RECEIVING OF NEW BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES

Synthesis, properties and mechanisms of hydrazide N-morpholinylacetic acids derivatives formation are discussed. Much attention is given to the proof of the synthesized substances structure (NMR 1Н-, IR-spectroscopy, X-ray crystal analysis). The biological activity data of some synthesized substances are provided. The received results testify that the search of highly effective biologically active substances among new multifunctional derivatives on a basis of gydrazide N-morpholinylacetic acids is expedient and prospective.

Текст научной работы на тему «Гидразид N-морфолинилуксусной кислоты – синтон для получения новых биологически активных веществ»

УДК 547.234

ГИДРАЗИД N-МОРФОЛИНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ - СИНТОН ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

С.Д. Фазылов1, О.А. Нуркенов1, Т.С. Животова1, Р.Е. Бакирова2, Ж.Б. Сатпаева1, Г.М. Исабаева1

Институт органического синтеза и углехимии РК,

Республика Казахстан, 100008, г. Караганда, ул. Алиханова, 1, [email protected].

2Карагандинский государственный медицинский университет,

Республика Казахстан, 100008, г. Караганда, ул. Гоголя, 40, [email protected].

Представлены данные по синтезу, свойствам и механизмам образования некоторых представителей из разного класса производных гидразида N-морфолинилуксусной кислоты. Большое внимание уделяется описанию доказательства структуры синтезированных соединений (ЯМР 1Н-, ИК-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ). Приводятся данные о биологической активности некоторых синтезированных веществ. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности и перспективности поиска высокоэффективных биологически активных веществ среди новых полифункциональных производных на основе гидразида N-морфолинилуксусной кислоты. Ил. 3. Библиогр. 24 назв.

Ключевые слова: гидразид N-морфолинилуксусной кислоты; химическая модификация; биологические свойства.

GYDRAZIDE N-MORPHOLINYLACETIC ACID - SINTON FOR RECEIVING OF NEW BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES

S.D. Fazylov1, O.A. Nurkenov1, T.S. Zhivotova1, R.E. Bakirova2, Z.B. Satpaeva1, G.M. Isabaeva1

Institute of Organic Synthesis and Coal Chemistry of Kazakhstan Republic, 1, Alichanov St., Karaganda, 100008, Republic of Kazakhstan, [email protected]. 2Karaganda State Medical University,

40, Gogol St., Karaganda, 100008 Republic of Kazakhstan [email protected].

Synthesis, properties and mechanisms of hydrazide N-morpholinylacetic acids derivatives formation are discussed. Much attention is given to the proof of the synthesized substances structure (NMR 1Н-, IR-spectroscopy, X-ray crystal analysis). The biological activity data of some synthesized substances are provided. The received results testify that the search of highly effective biologically active substances among new multifunctional derivatives on a basis of gydrazide N-morpholinylacetic acids is expedient and prospective. 3 figures. 24 sources.

Keywords: hydrazide N-morpholinylacetic acids; chemical modification; biological properties.

ВВЕДЕНИЕ

Соединения, содержащие в своей структуре гидразидный фрагмент, широко используются в различных отраслях науки, техники и медицины, являясь достаточно хорошо изученными. Несмотря на большое число публикаций по синтезу различных гидразидных производных, их свойствам и строению, они и в настоящее время перспективны для дальнейшего изучения и усовершенствования.

Особый интерес представляют гидразиды карбоновых кислот и их производные, представляющие собой широкий спектр биологически активных веществ и медицинских препаратов. В последнее время гидразиды карбоновых кислот и их производные нашли применение в медицинской практике в качестве противо-

туберкулезных, противомикробных, противовирусных, противоопухолевых, психотропных (ноотропов и антидепрессантов) и других веществ [1,2].

Обзор литературных данных по имеющимся противотуберкулезным средствам показывает, что большинство используемых в медицинской практике противотуберкулезных препаратов содержит в своей структуре гидразидный фрагмент [3-7]. Особое место занимает ярко выраженное противотуберкулезное действие гидразида изоникотиновой кислоты и его производных. Из этих же источников [3-7] следует, что по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) туберкулез остается одним из самых распространенных и опасных

заболеваний. В настоящее время им инфицирован каждый третий житель земли, т.е. более 2 млрд человек. Ежегодно активной формой туберкулеза заболевает 8 млн человек, 2 млн умирает. Более 90% заболеваний регистрируется в развивающихся странах. При этом в числе заболевших 75% трудоспособного населения. Таким образом, профилактика и лечение туберкулеза является важной политической, экономической, социальной задачей любого государства.

В продолжение исследований по изысканию возможностей получения новых высокоэффективных противотуберкулезных, антимикробных и других биоактивных производных с гидразидным фрагментом, нами осуществлена химическая модификация гидразида Ы-морфолинилуксусной кислоты. Морфолиновый фрагмент, как известно, также является структурным звеном многочисленных природных и синтетических биоактивных веществ. Совмещение в одной молекуле гидразидного и морфолинового фрагментов может привести к усилению или к появлению нового вида биоактивного действия.

ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ГИДРАЗИДА 1М-МОРФОЛИНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Гидразиды - это реакционноспособные нуклеофильные агенты, которые способны реагировать с разнообразными электрофиль-ными реагентами, образуя большое количество всевозможных веществ. Они взаимодействуют с карбоновыми кислотами, хлорангидридами, ангидридами, эфирами, галоидалкилами (ари-лами), альдегидами и кетонами, легко присоединяются к соединениям с ненасыщенными связями, образуя различные азотсодержащие гетеро-циклы [8,9].

Синтез гидразида Ы-морфолинилуксусной кислоты проводили в две стадии. Вначале был осуществлен синтез этилового эфира ^морфо-линилуксусной кислоты, а затем взаимодействием его с гидразингидратом в этаноле получен гидразид ^морфолинилуксусной кислоты (1) с выходом 85% [10].

/ \ 1ЧН,]ЧШ н,о

°\^'~СН2СООС2Н5 -с^он»

о 1Ч-СН2СГ

\_/ 1\Н1\(Н2

(1)

Синтезированный гидразид ^морфоли-нилуксусной кислоты (1) представляет собой прозрачные чешуйчатые кристаллы белого цвета, растворимые в полярных органических растворителях.

В ИК-спектре гидразида (1) присутствуют полосы поглощения валентных колебаний Nн2 группы в области 3310-3260 см-1, NH группы в области 3180-3162 см-1, карбонильной С=О группы в области 1685-1680 см-1.

Конденсацией гидразида ^морфолинилук-сусной кислоты (1) с альдегидами (л-фтор-бензальдегид, 5-бромсалициловый альдегид, анисовый альдегид) синтезированы и охарактеризованы ^арилиденгидразоны ^морфолинил-уксусной кислоты (2-4).

р К.-С

р "н /—\ р

О 1Ч-СН2С -6 /ч-сн2с'

(1)

Синтезированные ^арилиденгидразоны N морфолинилуксусной кислоты (2-4) представляют собой мелкокристаллические вещества молочного цвета, растворимые в органических растворителях.

Известно [11,12], что некоторые гидразиды вступают в конденсацию с дикарбонильными соединениями с образованием производных пиразола и пиразолона. Комбинация в структуре гетероциклических соединений других, не менее важных физиологически активных группировок, может привести не только к усилению биологической активности, но и к появлению других, новых видов биологической активности [7]. В этом плане значительный интерес представляет модификация гидразида Ы-морфолинилуксусной кислоты с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром.

Конденсацию гидразида N-морфолинилук-сусной кислоты (1) с ацетилацетоном проводили в спиртовой среде при эквимольных соотношениях реагентов по схеме.

о о

/ \ АЗ СН3-Й-СН2-С-СН,

о 1У-СН2-С^ —----

(1)

О^Л-СН2<"° СНз О \_/ гт-п-с-св,-с

осн.

(А)

-С2Н,ОН

(5)

н,с

Выход 1 -(3,5-диметил-1-пиразол-1-ил)-2-морфолиноэтанона (5) составил 64%. Синтезированное соединение (5) представляет собой кристаллический порошок белого цвета, растворимое во многих органических растворителях.

В ИК-спектре синтезированного соединения (5) имеются полосы поглощения амидной группы с(0)ЫН в области 1690 и 1675 см-1, а также валентных колебаний связи C=N при 1580 см-1, карбонильной С=О группы в области 16851680 см-1.

В спектре ЯМР Н 1-(3,5-диметил-1-пиразол-1-ил)-2-морфолиноэтанона (5) сигналы метиле-

новых протонов морфолинового фрагмента прописываются в виде двух триплетов в области с центром 2,52 м.д. и 3,56 м.д. с КССВ J-i = 4,66 Гц, J2 = 4,65 Гц. Метиленовые протоны NCH?

- фрагмента проявляются в области 3,39 м.д. в виде уширенного синглета. В области 1,75 м.д. и 1,95 м.д. присутствуют интенсивные узкие синг-леты почти эквивалентных метильных протонов пиразольного кольца. Синглет в области 6,21 м.д. принадлежит метиленовым протонам СН3-СН2-СН3

- фрагмента. Соотношение интегральных интен-сивностей отвечает структуре (5).

При нагревании в 2-пропаноле гидразида N-морфолинилуксусной кислоты (1) с ацето-уксусным эфиром, образующийся на первой стадии гидразон ацетоуксусного эфира, как промежуточный продукт реакции, распадается с образованием циклического 3-метил-1-(2-морфо-линоацетил)-1Н-пиразол-5-она (6) по схеме

сГЛ1-снг

о о

СН3-ё-СН2-й-ОС2Н5

(1)

(/~Л-СН2-С?0 ™э „о \_/ NH-N=C-CH,-d

ОС2Н5

(A) J

_.. пг~л нго Jb

(б)

Синтезированное соединение (6) представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, растворимое во многих полярных и неполярных органических растворителях.

В спектре ЯМР -Н 3-метил-1-(2-морфо-линоацетил)-1Н-пиразол-5-она (6) сигналы мети-леновых протонов морфолинового фрагмента прописываются в виде двух триплетов в области с центром 2,47 м.д. и 3,59 м.д. с КССВ J1 = 4,79 Гц, J2 = 4,62 Гц. Метиленовые протоны NCH2 - фрагмента проявляются в области 3,00 м.д. в виде узкого синглета. В области 2,09 м.д. присутствует интенсивный узкий синглет метиль-ного протона пиразольного кольца. Синглет в области 9,06 м.д. принадлежит метиленовым протонам СН3-СН?-С(О)-фрагмента. Соотношение интегральных интенсивностей отвечает структуре (6).

С целью дальнейшей модификации гидразида N-морфолинилуксусной кислоты (1), а также попытки получения на его основе 1,3,4-оксадиазола была проведена его конденсация с ортомуравьиным эфиром. Ортомуравьиный эфир широко применяется в органической химии для синтеза разнообразных гетероциклических систем [13]. В частности, в [14] описывается применение ортомуравьиного эфира при синтезе 1,3,4-оксадиазолов из гидразидов карбоновых кислот.

Образование 2-замещенного 1,3,4-оксадиа-зола (7) происходит при взаимодействии гидра-зида N-морфолинилуксусной кислоты (1) с трехкратным количеством ортомуравьиного эфира при

кипячении реакционной смеси в течение 8-10 ч по следующей схеме.

N_/

N-CH,-Cf

Р

4NHNH,

СН(ОС2Н5)з

</ V—I N_/

сн-

(1)

if У*

N—N

(7)

Образование 2-замещенного 1,3,4-оксадиазо-ла (7), вероятно, протекает через формирование интермедиата (А) при присоединении эфирного реагента к р-атому гидразогруппы, отщеплении двух молекул этилового спирта и переходе атома водорода от а-азота этой же группы на карбонильный кислород. Реакционным центром в этом ин-термедиате для дальнейших превращений является положительно заряженный атом углерода в азометиновой группировке. Следовательно, карбонильный атом углерода интермедиата (А) является более предпочтительным реакционным центром для атаки нуклеофильного реагента - атома кислорода гидроксильной группы, и прохождения последующей циклизации с образованием пяти-членного продукта (7)

,KJ

R-C^ . 4NHNH,

CH(OC2Hs)3

R-cl ^ s") -N-N=CHOC2H5

(A)

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что многие лекарственные препараты проявляют высокую токсичность и оказывают ряд побочных действий, что препятствует широкому использованию их в медицинской практике [15]. Введение углеводных остатков в структуру биологически активных соединений приводит к резкому снижению их токсичности, что позволяет рекомендовать метод гликозили-рования как один из возможных путей получения малотоксичных физиологически активных веществ. Гликозилирование также приводит к увеличению водной растворимости препаратов.

С целью получения углеводсодержащих производных Ы-морфолинилуксусной кислоты (1) была проведена реакция взаимодействия гидра-зида (1) с 1-дезокси-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-й-глюкопиранозилизотиоцианатом. Показано, что гликозилизотиоцианат легко реагируют с гидра-зидом (1) и образует с 80% выходом морфолино -Ы-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-й-глюкопиранозил)-тио-карбамид (8).

СН2ОАс 1 N-C-S

</ N-CH2-Cf° — \_! WHNH,

АсОН:С ÎOAc

S О ,--

qHN—è-Nmra-i-CHj-N^_jp

W

(1) ОАс (8)

Синтезированное соединение (8) представляет собой кристаллический порошок белого цвета, растворимый во многих полярных и неполярных органических растворителях.

Присоединение гидразидов к изотиоциана-там является одним из удобных методов синтеза тиосемикарбазидов, являющихся важным классом серосодержащих органических соединений, которые находят широкое применение, как в органическом синтезе, так и на практике - в промышленности, сельском хозяйстве, медицине. Производные тиосемикарбазидов обладают широким диапазоном биологического действия: противосудорожным, гипогликемическим, противовоспалительным, антибактериальным и др. [2]. Кроме того известно [14,16], что присутствие атома серы в молекулах органических соединений обуславливает не только их высокую физиологическую активность, но, зачастую, приводит к снижению токсичности.

В продолжение исследований по синтезу новых тиосемикарбазидных производных на основе гидразида N-морфолинилуксусной кислоты (1) нами изучена реакция конденсации аллил-, фенил-, бензоил-, 4-бромбензоилизотиоциона-тов с гидразидом N-морфолинилуксусной кислоты (1) в спиртовой среде при эквимольных соотношениях реагентов. Синтез новых тиосемикарбазидов (9-12) осуществлен в две стадии, первая из которых предполагает синтез соответствующего изотиоцианата методом in situ (без выделения) при нагревании бромистого аллила и бензоилхлоридов с роданистым калием в среде ацетона и, далее, по следующей схеме:

S

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

/-\ „О /-ч ,о

о' К-СН2-С* + !5=С=1*—и —»► С( к-сн2-< А

\_/ 1\Н1МН2 \_/ лшчнсгшы

(1) (9-12)

И = СН2=СН-СН2- (9); С^- (10); С^ССО)- (И); 4-Вг-С6Н4С(0)- (12)

Выходы соответствующих тиосемикарбазидов (9-12) составляют 59-95%. Синтезированные тиосемикарбазидные производные (9-12) представляют собой кристаллы белого цвета, растворимые в полярных органических растворителях.

В ИК-спектрах синтезированных соединений (9-12) проявляется полоса поглощения в области 1140-1240 см-1, характерная для NH-CS группы тиосемикарбазидного фрагмента, полосы поглощения амидной группы С(О^Н появляются в области 1690-1675 см-1 и NH группы в области 3390-3360 см-1.

В спектре ЯМР 1Н Ы-аллилтиосемикарба-зида Ы-морфолинилуксусной кислоты (9) сигналы метиленовых протонов морфолинового фрагмента прописываются в виде двух триплетов в области с центром 2,45 м.д. и 3,59 м.д. Метиленовые протоны ЫСН2 фрагмента проявляются в области 3,01 м.д. узким синглетом. Метиленовые протоны аллильного фрагмента проявляются уширенным триплетом при 4,09 м.д. Метиновый протон винильного фраг-мента проявляется в виде сложного мультиплета в

области 5,82 м.д. Метиленовые протоны того же винильного остатка проявляются двумя расщепленными дублетами в области 5,04 м.д. и 5,13 м.д. c КССВ J-I = 10,3 Гц, J2 = 17,3 Гц. Амидные и тиоамидные NH протоны выписываются в области слабых полей в виде трех синглетов в области 9,65 м.д., 9,20 м.д. и 7,98 м.д. Соотношение интегральных интенсивностей отвечает структуре (9).

Осуществлен также синтез монозамещен-ного тиосемикарбазидного производного (13) взаимодействием гидразида N-морфолинилук-сусной кислоты (1) с роданидом калия по схеме:

/ \ ,р о N-CH2C' + K-S-CHN \_/ NHNH,

(1)

HCl, 95 °С J \ Р _

SN -5-О' N-CHj-C^ S

\-/ NHNHCNHj

(13)

Реакцию проводили в кислой среде (разб. раствор HCl) при 95 оС в течении 4-х часов. Продукт реакции (13) получен с выходом 57%.

В ИК-спектре соединения (13) присутствуют полосы поглощения валентных колебаний NH2 группы в области 3305-3240 см-1 и полоса поглощения в области 3210 см-1, характерная для NH группы. В области 1660 см-1, 1270 см-1 присутствуют полосы поглощения карбонильной C=O и тиокарбонильной C=S групп соответственно.

Тиосемикарбазиды широко используются в органической химии в качестве исходных синто-нов в синтезе многих азотсодержащих гетероциклических соединений [17,18]. Используя разнообразные реагенты и меняя условия проведения реакции можно направить циклизацию в сторону образования 1,3,4-оксадиазолов, 1,3,4-тиа-диазолов или 1,2,4-триазолов. В литературе имеются сведения о подобных циклических соединениях [19-21], многие из которых применяются в фармакологии [22-24] и сельском хозяйстве [24,25].

В связи с этим нами была изучена возможность конденсации гидразида N-морфолинилук-сусной кислоты (1) в производное 1,3,4-тиадиа-зола при взаимодействии (1) с сероуглеродом в щелочной среде.

(ГЛ-\_/

CH2-Cf + CS2 T4HNH2

(1)

кон^

EtOH

w

N-C -(

H H

u

•f N:=s

(14)

SK

Образующаяся на первой стадии калиевая соль гидразинодитиоморфолинилуксусной кислоты (14) под действием концентрированной серной кислоты при пониженной температуре претерпевает циклизацию в 5-(морфолинометил)-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-тион (15).

5-(Морфолинометил)-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-тион (15) относится к гетероциклическим соеди-

Рис. 1. Пространственное строение молекулы (9)

нениям и, кроме того, способен к таутомерным тионтиольным превращениям. Такого рода соединения, как правило, в кристаллическом состоянии представляют собой тионы, что подтверждается ИК-спектрами. В области 27002450 см-1 не наблюдаются полосы валентных колебаний 8И-группы, но обнаруживаются отчетливые полосы в области 3300-3100 см-1 и при 1350 см-1, характерные для ЫИ и 0=8 групп соответственно.

н,

-Jf

(14)

н н

n-ns h2s04 0 °с н2 у-т

c=s ——i-». о n—с —с .c=s

¿к W

(15)

При взаимодействии калиевой соли гидра-зинодитиоморфолинилуксусной кислоты (14) с гидразингидратом в присутствии гидроксида калия с последующим подкислением соляной кислотой до нейтральной среды (рН 7) получен 4-амино-5-(морфолинометил)-2Н-1,2,4-тиазоло-3 тион (16).

Продукт реакции (16) представляет собой хорошо кристаллизующееся вещество, с т.пл. 203-205 оС, выход соединения составляет 60,74%.

\_/

н2

n-c -с

Н Н

Ä-A

о

(14)

c=s ¿к

n2h4*h2o,-oh

„ n-nh

„. . Н2 // \ о n—с —с c=s \_/

(16)

nh,

С целью установления пространственного строения соединений (9), (15) и доказательства тионной структуры соединения (15) проведен их рентгеноструктурный анализ.

Так, при рентгеноструктурном исследовании соединения (9) установлено, что N-аллил-тиосемикарбазид N-морфолинилуксусной кислоты (9) при перекристаллизации образует соответствующий моногидрат, общий вид которого представлен на рис. 1. Длины связей и валентные углы в соединении (9) близки к обычным. Морфолиновый цикл принимает конформацию

3 4 5

почти идеального кресла (ACS = 0,9° и ДС2 ' = = 0,6°).

На рис. 2 представлено пространственное строение 5-(морфолинометил)-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-тиона (15).

С целью расширения числа новых потенциально биологически активных веществ внутримолекулярной гетероциклизации подвергли тиосе-микарбазидные производные (9, 10).

Циклизация тиосемикарбазидных производ-

Рис. 2. Пространственное строение молекулы (15)

013 С14

Рис. 3. Пространственное строение молекулы (17)

ных была проведена в водно-щелочной среде при нагревании реакционной среды до 80-85 оС. В присутствии щелочи Ы-аллил(фенил)тиосеми-карбазиды Ы-морфолинилуксусной кислоты (9, 10) переходят в тиолаты и при дальнейшем их подкислении образуются 5-(морфолинометил)-4-аллил(фенил)-1,2,4-триазол-3-тионы (17, 18).

Механизм внутримолекулярной гетероцик-лизации тиосемикарбазидных производных (9, 10) представлен на схеме и может быть объяснен следующим образом. Тиосемикарбазиды являются слабыми SH-кислотами, однако в растворе в основном присутствует тионная форма. Действие щелочи основывается на том, что при ее высоких концентрациях практически полностью данные соединения переходят в тиолаты, в результате чего электронное равновесие смещается, и создаются условия для внутримолекулярной циклизации за счет атаки нуклеофиль-ным атомом азота электронодефицитного атома углерода карбонильной группы с образованием стабильной гетероциклической системы.

/ \ ,р

о гч-с-с -

\_/ Н2 ^ШЩЩ-ГШ-Н

(9,10)

/ \ н2 г° н О N-0 -С-N

N=0 +

/ \

\_ н2 \\ //

- N—N

(А)

К: -СН=СН-СН2 (9,17);

н+/н2о /—\ -/

Б

А

тч-с-с с^ н, \\ /

2 N—N11 (17,18)

-С«Н5(10,18)

Однако, при проведении внутримолекулярной гетероциклизации, нами было выделено не ожидаемое соединение (А), а продукт его гидролиза - 5-(морфолинометил)-4-аллил(фе-нил)-1,2,4-триазол-3-тион (17, 18).

Синтезированные соединения (17, 18) представляют собой белые кристаллические вещест-

ва растворимые во всех органических растворителях.

В ИК-спектрах синтезированных соединений (17, 18) в области 3300-3100 см-1 проявляются полосы поглощения, характерные для ЫН группы, в области 1300 см-1 - для C=S группы.

В спектре ЯМР 1Н 5-(морфолинометил)-4-фенил-1,2,4-триазол-3-тиона (18) сигналы мети-леновых протонов морфолинового фрагмента прописываются в виде двух триплетов в области с центром 2,17 м.д. и 3,40 м.д. Метиленовые протоны ЫСН2-фрагмента проявляются в области 3,31 м.д. узким синглетом. Протоны фенильного кольца резонируют в области слабого поля при 7,45-7,54 м.д. в виде сложного мультиплета. Тио-амидный Ы-Н протон триазольного цикла проявляется узким синглетом в довольно слабопольной области спектра при 13,83 м.д. Соотношение интегральных интенсивностей отвечает структуре (18).

С целью установления пространственного строения 5-(морфолинометил)-4-аллил-1,2,4- триазол-3-тиона (17) было проведено его рентгеноструктурное исследование. Общий вид молекулы (17) представлен на рис. 3.

Введение в молекулу гидразида Ы-морфоли-нилуксусной кислоты (1 ) дополнительных фар-макофоров гетероциклического ряда может привести к усилению активности или проявлению новых фармакологических свойств. В связи с этим алкилированием соответствующего гидра-зида (1) 2-бром-Ы-(4-фенилтиазол-2-ил)-ацета-мидом нами осуществлен синтез 2-(2-(2-морфо-линоацетил)гидразинил)--Ы--(4-фенилтиа-зол-2-ил)ацетамида (19).

с/ \ч-сн,с*°

гшвдь

Вг-СН2-С^

РЬ

(1)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

мипг

°Г^-сн2-<° Р

\_/ ГШ№1СН2СЧ

(19)

ш^у

Синтезированный 2-(2-(2-морфолиноацетил) гидразинил) - N - (4-фенилтиазол-2-ил) ацетамид (19) представляет собой мелкокристаллическое вещество белого цвета.

В спектре ЯМР 1Н соединения (19) сигналы метиленовых протонов морфолинового фрагмента прописываются в виде двух триплетов в области с центром 3,56 м.д. и 4,58 м.д. Амидные и тиоамидные N-Н протоны также выписываются в области слабых полей в виде трех синглетов в области 12,1 м.д., 9,4 м.д. и 5,5 м.д. Метиленовые протоны >^СН2-С(0)-фрагмента неэквивалентны и резонируют при 2,95 и 3,68 м.д. в виде двух дублетов. Протоны фенильного кольца тиазоль-ного фрагмента проявляются в области 7,31— 7,90 м.д. в виде уширенного триплета. Метиновый протон тиазолидинового фрагмента прописывается в области 7,61 м.д. в виде синглета. Соотношение интегральной кривой соответствует количеству протонов.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГИДРАЗИДА N-МОРФО-ЛИНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Синтезированные производных гидразида N-морфолинилуксусной кислоты (5, 6) прошли первичные скрининговые исследования на фаго-цитозстимулирующую и цитотоксическую активность в отношении личинок морских рачков Artemis salina (Leach).

Фагоцитозстимулирующее действие образцов (5, 6) изучали на фагоцитирующих клетках из 100 нейтрофилов (количественный показатель) и количество стафилококков, поглощенных одним нейтрофилом - фагоцитарное число (ФЧ, качественный показатель фагоцитоза) после 1 ч исследования. Препарат сравнения - «Имму-норм». Цитотоксическое действие образцов (5, 6)

1. Греков А.П. Органическая химия гидразина. Киев, 1966. 235 с.

2. Колла В.Э., Бердинский И.С. Фармакология и химия производных гидразина. Йошкар-Ола, 1976. 260 с.

3. O'Brien R.J., Nunn P.P. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 163. P. 1055-1058.

4. Anes E. Nature Cell Biology. 2003. Vol. 5. P. 793-802.

5. Комаров В.М., Цуркан А.А., Смирнов И.В. и др. Материалы III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 1996. С. 28

6. Шеморова И.В., Майзель Б.Б., Водный И.В. Хим.-фарм. журнал. 2000. № 10. С. 17-18.

7. Каюкова Л.А., Пралиев К.Д. Хим.-фарм. журнал. 2000. № 1. С. 12-19.

8. Пальм В.А. Введение в теоретическую органическую химию. М., 1974. С. 346.

9. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, 2007. С. 1206.

10. Газалиев А.М., Журинов М.Ж., Нуркенов О.А., Кулаков И.В. Химия и фармакология гидразидов. Алматы, 2002. 130 с.

оценивали в тесте выживаемости личинок морских рачков Artemia salina (Leach) в условиях культивирования in vitro. Исследования показали, что соединение 1-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-морфолиноэтанон (5) обладает фаго-цитозстимулирующим действием в отношении как количественного, так и качественного показателей фагоцитоза нейтрофилов крови, а также проявляет выраженную цитотоксическую активность в отношении личинок морских рачков Artemia salina (Leach). Соединение (6) не проявило ни цитотоксического, ни фагоцитозстимули-рующего действия.

Противовоспалительное действие образцов (9, 11, 12, 15) изучали на модели острой экссуда-тивной реакции (перитонит) на белых беспородных крысах [26]. Препарат сравнения -«Диклофенак натрия». Исследования показали, что у крыс в опытной группе через 3 ч после введения уксусной кислоты объем экссудата был существенно ниже (на 39,4; 25,4; 39,2; 47,0% соответственно) по сравнению с показателем в контрольной группе и сопоставим с показателем в группе животных, получавших «Диклофенак натрия», т.е. соединения (9, 12, 15) проявляют выраженную, а соединение (11) - умеренную противовоспалительную активность на модели острой экссудативной реакции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, представленный в настоящем обзоре материал свидетельствует о целесообразности и перспективности поиска высокоэффективных биологически активных веществ среди новых полифункциональных производных на основе гидразида N-морфолинилуксусной кислоты.

ЧЕСКИЙ СПИСОК

11. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. Москва. 1961. Т. 5. С. 88-89.

12. Радионов В.М., Федорова А.М. Известия АН СССР. Отдел хим. Наук. 1952. № 4. С. 1049-1056.

13. Межерицкий В.В., Олехнович Е.П., Лукьянов С.М., Дорофеенко Г.Н. Ортоэфиры в органическом синтезе. Ростов, 1976. С. 176.

14. Несынов Е.П., Греков А.П. Успехи химии. 1964. № 10. С. 1184.

15. Огура Х. Химия гетероциклических соединений. 1981. Т. 17. С. 867-877.

16. Овсепян Т.Р., Диланян Э.Р., Степанян Н.О., Бунатян Ж.М. Армянский химический журнал. 1984, № 4. С. 249-253.

17. Багров Ф.В., Ефимов В.А., Петрухина В.А., Кольцов Н.И. Журнал органической химии. 1997. № 1. С. 83-84.

18. Овсепян Т.Р., Диланян Э.Р., Енгоян А.П., Мелик-Оганджанян Р.Г. Химия гетероциклических соединений. 2004. № 9. С. 1377-1381.

19. Mamolo M.G., Vio L., Banfi E. Farmaco. 1996. Vol. 51, № 1. P. 71-74.

20. Орлинский М.М. Журнал органической химии.

1996. Т. 32, № 1. С. 144-145.

21. Селезнева Е.С., Белоусова З.П., Иванчина А.И., Теньгаев Е.И. Химико-фармацевтический журнал. 2006. № 3. С. 27-29.

22. Иванский В.И. Химия гетероциклических со-

единений. М., 1978. 559 с.

23. Берим И.Г. Химическая защита растений. СПб., 1996. С. 115.

24. Голышин Н.М. Журнал ВХО им. Д.И. Менделеева. 1984. Т. 29, № 1. С. 74-83.

Постулило в редакцию 9 алреля 2013 г.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.