CC BY
57
УДК 547.854.4/.718
С. А. Мещерякова (к.фарм.н., доц., зав.каф.)1, В. А. Катаев (д.фарм.н., доц., зав.каф.)2, К. В. Николаева (асп.)2
СИНТЕЗ, ИЗОМЕРИЯ ГИДРАЗИДОВ ПИРИМИДИНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, СОДЕРЖАЩИХ 1-ОКСОТИЕТАНОВЫЙ И 1,1-ДИОКСОТИЕТАНОВЫЙ ЦИКЛЫ
Башкирский государственный медицинский университет, 1 кафедра общей химии, 2кафедра послевузовского и дополнительного профессионального
фармацевтического образования ИПО 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; е-та¡1: [email protected]
S. A. Meshcheryakova, V. A. Kataev, K. V. Nikolaeva
SYNTHESIS, ISOMERY OF HYDRAZIDES OF PYRIMIDINYLACETIC ACID, CONTAINING 1-OXIDOTHIETHANE AND 1,1-DIOXIDOTHIETHANE CYCLES
Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia; ph. (347)2726295, e-mail: [email protected]
Алкилированием 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)-пиримидин-2,4(1Я\3Я0-диона и 1-(1,1-диоксо-тиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1# ,3Я0-
диона этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты синтезированы этиловые эфиры 2-[6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил]- и 2-[1-(1,1-диоксо-тиетан-3-ил)-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-3-ил]- уксусной кислоты соответственно. Гидразинолиз полученных эфиров приводит к образованию гидразидов 2-[6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетра-гидропиримидин-3-ил]- и 2-[1-(1,1-диоксотие-тан-3-ил)-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-3-ил]- уксусной кислоты. Методом спектроскопии ЯМР 4Н показано, что полученные гидразиды в растворах ДМСО-^ существуют в виде смеси двух стереоизомеров за счет заторможенного внутреннего вращения вокруг гидразидной связи, а замещенные 1-оксотиета-ны — в виде цис-изомеров.
Ключевые слова: алкилирование; гидразиды; гидразинолиз; диоксотиетан; изомеры; оксотие-тан; пиримидин-2,4(1Я\3Я0-дион.
By alkylation of 6-methyl-1-(1-oxidothietan-3-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione and 1-(1,1-di-oxidothietan-3-yl)-6-methylpyrimidine-2,4-(1H,3H)-dione with ethyl 2-chloroacetate were synthesized ethyl 2-[6-methyl-1-(1-oxidothi-etan-3-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-3-yl]acetate and ethyl 2-[1-(1,1-dioxidothietan-3-yl)-6-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-3-yl]acetate, respectively. The reaction of corresponding esters with hydrazine gave hydrazides of 2-[6-methyl-1-(1-oxidothietan-3-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-3-yl]- and 2-[1-(1,1-dioxidothietan-3-yl)-6-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-3-yl]acetic acid. The analysis of the spectral characteristics has shown that obtained acetohydrazides in DMSO-^g solution exist as a mixture of two stereoisomers, conditioned by the hindered internal rotation around the hydrazide bond. 1-Oxidothietans exist in the form of cis-isomers.
Key words: alkylation; dioxidothietane; hydrazides; hydrazinolysis; isomers; oxidothietane; pyrimidine-2,4(1^,3^)-dione.
Гидразиды карбоновых кислот широко применяются в медицинской практике. Изони-азид и метазид применяются в качестве противотуберкулезных лекарственных средств, ги-дазепам — транквилизатор, а бенсеразид — ингибитор дофа-декарбоксилазы — входит в со-
Дата поступления 20.05.14
став комбинированных средств для лечения паркинсонизма 1. В то же время, наличие в гидразидах полифункциональной гидразидной группы делает их перспективными для получения новых рядов неизвестных алициклических и гетероциклических потенциально биологически активных соединений. Ранее был осуществлен синтез гидразида 2-[6-метил-1-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирими-
о
нк
о^к
о
ЕЮ
С1СН2С00Е1
Ме
К2СО3
1, 2
п = 1 (1, 3, 5); 2 (2, 4, 6).
3, 4
о
Н2к
Ме
5, 6
Ме
Схема 1
дин-3-ил]уксусной кислоты и его производных, которые проявили гипотензивную активность 2. Цель данной работы — разработка препаративных методов синтеза гидразидов 2-[6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил]- (5) и 2-[1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил]уксусной кислоты (6).
Одним из методов синтеза гидразидов является гидразинолиз сложных эфиров карбо-новых кислот. Этилацетаты 3, 4, содержащие тиетанпиримидиновые фрагменты, получены алкилированием 6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)-пиримидин-2,4(1^,3^)-диона (1) и 1-(1,1-ди-оксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1^,3^)-диона (2) соответственно этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты (схема). Реакции проводили при кипячении реагентов (мольное соотношение 1:1.5) в ацетонитриле в присутствии 1.5-кратного мольного избытка карбоната калия. Соответствующие продукты 3, 4 образуются с выходами 68—79 %. Гидрази-ды 5, 6 с наилучшими выходами, синтезированы при кипячении сложных эфиров 3, 4 в этаноле с использованием 5-кратного мольного избытка 85%-го гидразингидрата (схема 1).
Строение соединений 3—6 подтверждено данными ИК и ЯМР спектроскопии. Так, в ИК спектрах наблюдаются интенсивные максимумы поглощения в интервалах 1745-1582 и 1466-1388 см-1, характерные для валентных колебаний пиримидин-2,4(1^,3^)-дионового цикла и ацетильной группы 3. Наличие тиетан-1-оксидного цикла подтверждается максимумами поглощения при 1052-1050 см-1, связанными с колебаниями связей группы Б=0 (соединения 3, 5), а тиетан-1,1-диоксидного — полосами поглощения при 1314—1304 и
1144—1134 см-1, относящимися к валентным колебаниям связей фрагмента 0=Б=0 (соединения 4, 6) 4. Отсутствие полосы поглощения валентных колебаний связи ЫИ в положении 3 пиримидинового фрагмента в ИК спектрах соединений 3, 4 подтверждает образование Ы-этилкарбонилметилпроизводных тиетанпири-мидинов. В спектрах гидразидов 5, 6 наблюдаются широкие полосы поглощения связей ЫИ в интервале 3326-3264 см-1, обусловленные остатком гидразина.
В спектрах ЯМР 1Н синтезированных этиловых эфиров 3, 4 отсутствует уширенный синглет протона группы 3-ЫИ пиримидиново-го цикла, характерный для исходных соединений 5, сигналы протонов ацетильной группы СН2СО проявляются в виде синглета в области 4.65-4.67 м.д., протонам этилоксидного остатка отвечают триплетные сигналы в интервале 1.19-1.25 м.д. и квартеты в области 4.144.22 м.д.
В спектрах ЯМР 1Н соединений 5, 6 наблюдается удвоенный набор резонансных сигналов, что свидетельствует о проявлении характерной для гидразидов ¿^-изомерии за счет заторможенного вращения вокруг связи С-Ы. Химические сдвиги протонов групп СН2СО и ЫН2 Z-конформера находятся в более сильном поле, а сигнал гидразидного протона группы ЫН - в более слабом по сравнению с сигналами ^-изомера 2'6. Преобладающим является стерически более устойчивый Z-изомер.
Следует отметить, что в спектрах соединений 3, 5 содержится только один набор сигналов протонов тиетан-1-оксидного цикла в виде двух псевдо-триплетов и одного мультиплета, химические сдвиги которых свидетельствуют о существовании 1-оксотиетанов в виде цис-изо-меров 5.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на приборе (Вгикег АМХ-300, Германия) с рабочей частотой 300 МГц. В качестве внутреннего стандарта использованы остаточные сигналы растворителя ЭМС0-^б. ИК спектры сняты на приборе («Инфралюм ФТ-02», Россия) в дисках КВг, температуру плавления определяли в капилляре на приборе (ПТП(М), Россия). Индивидуальность соединений контролировали методом ТСХ на пластинах «БогЬШ» с использованием в качестве подвижной фазы этил-ацетата (А) и этанола (Б), проявление в УФ-свете и парами иода.
6-Метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)пирими-дин-2,4(1Н,3Н)-дион (1) и 1-(1,1-диоксотие-тан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-дион (2) получены по методикам 5'7, характеристики полученных соединений совпадают с описанными.
Этиловый эфир 2-[6-метил-1-(1-оксотие-тан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропири-мидин-3-ил]уксусной кислоты (3). Суспензию 2.14 г (10 ммоль) соединения 1 и 2.07 г (15 ммоль) прокаленного измельченного карбоната калия в 100 мл ацетонитрила кипятили на колбонагревателе в течение 45 мин, затем добавили 1.84 г (15 ммоль) этилового эфира монохлоруксусной кислоты и продолжали кипячение 7 ч. Реакционную массу охладили, осадок отфильтровали и промыли ацетонитри-лом. Растворитель отгоняли в вакууме, остаток перекристаллизовывали из изопропанола. Выход 2.04 г (68%), т. пл. 131-133 оС. % 0.54 (А). Найдено, %: С 47.82; Н 5.49; Ы 9.54. С12Н16Ы2О58. Вычислено, %: С 47.99; Н 5.37; Ы 9.33. ИК-спектр, V, см-1: 1745 (С=О), 1703 (С2=О), 1652 (С4=О), 1633 (С=С), 1422, 1397 (С-Ы), 1210 (С-О-С), 1050 (Б0). Спектр ЯМР *Н, 8, м.д.: 1.22 т (3Н, ОСН2СН3, ] 7.1 Гц), 2.18 с (3Н, 6-СН3), 3.34-3.39 м [2Н, О=Б(СИ)2], 3.88-3.95 м [2Н, О=Б(СИ)2], 4.17 к (2Н, ОСН2СН3, ] 7.1 Гц), 4.65 с (2Н, 3-СН2СО), 5.75 с (1Н, Н5), 6.23-6.30 м (1Н, ЫСИ).
Этиловый эфир 2-[1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-3-ил]уксусной кислоты (4). Получали аналогично соединению 3 из соединения 2. Выход 2.50 г (79%), т. пл. 152-154 оС
(ЕШИ). ^ 0.41 (А). Найдено, %: С 45.64; Н 4.97; Ы 9.03. С12Н16Ы2О68. Вычислено, %: С 45.56; Н 5.10; Ы 8.86. ИК-спектр, V, см-1: 1742 (С=О), 1711 (С2=О), 1653 (С4=О), 1626 (С=С), 1421, 1388 (С-Ы), 1314, 1134 (Б02), 1217 (С-О-С). Спектр ЯМР *Н, 8, м.д.: 1.22 т (3Н, ОСН2СНз, ] 7.1 Гц), 2.19 с (3Н, 6-СН3), 4.18 к (2Н, ОСН2СН3, ] 7.1 Гц), 4.30-4.38 м [2Н, (О)2=Б(СИ)2], 4.67 с (2Н, 3-СН2СО), 4.82-4.90 м [2Н, (О)2=Б(СИ)2], 5.59-5.71 м (1Н, ЫСИ), 5.78 с (1Н, Н5).
Гидразид 2-[6-метил-1-(1-оксотиетан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил]уксусной кислоты (5). К раствору 3.00 г (10 ммоль) соединения 3 в 50 мл этанола добавили 2.94 г (50 ммоль) 85%-го раствора гидра-зингидрата и кипятили 3 ч. Реакционную смесь охлаждали при 0 оС, осадок отфильтровали, промывали этанолом, сушили. Выход 1.46 г (51%), т. пл. 176-177 оС (ЕШИ). ^ 0.32 (Б). Найдено, %: С 42.11; И 4.77; Ы 19.75. С10Н14Ы4О48. Вычислено, %: С 41.95; И 4.93; Ы 19.57. ИК спектр, V, см-1: 3322, 3264 (ЫН), 1706 (С2=О), 1662, 1637 (С4=О, С=О), 1582 (С=С), 1447, 1393 (С-Ы), 1052 (Б0). Спектр ЯМР *Н, 8, м.д.: 2.17 с (3Н, 6-СН3), 3.34-3.38 м [2Н, О=Б(СИ)2], 3.89-3.95 м [2Н, О=Б(СИ)2], 4.24 Ш, 4.51 (Е) уш. с (2Н, ЫН2), 4.44 (Z), 4.80 (Е) с (2Н, 3-СН2СО), 5.72 с (1Н, Н5) 6.20-6.28 м (1Н, ЫСИ), 8.77 (Е), 9.36 уш. с (1Н, ЫН) [соотношение изомеров 90% (Z):10% (Е)].
Гидразид 2-[1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропири-мидин-3-ил]уксусной кислоты (6). Получали аналогично соединению 5 из соединения 4. Выход 1.54 г (51%), т. пл. 199-201 оС (Ви0И). % 0.20 (Б). Найдено, %: С 39.58; И 4.74; Ы 18.76. С10Н14Ы4О58. Вычислено, %: С 39.73; И 4.67; Ы 18.53. ИК спектр, V, см-1: 3326, 3274 (ЫН), 1697 (С2=О), 1659 (С4=О, С=О), 1652 (С=С), 1466, 1445, 1399 (С-Ы), 1304, 1144 (Б02). Спектр ЯМР *Н, 8, м.д.: 2.17 с (3Н, 6-СН3), 4.28-4.36 м [4Н, Ш ЫН2, (О)2=Б(СИ)2], 4.52 (Е) уш. с (ЫН2), 4.45 (Z) с (2Н, 3-СН2СО), 4.82-4.90 м [2Н, (О)2=Б(СИ)2, (Е) 3-СН2СО], 5.62-5.74 м (1Н, ЫСИ), 5.74 с (1Н, Н5), 8.77 (Е), 9.36 (!) уш. с (1Н, ЫН) [соотношение изомеров 84% а):16% (Е)].
Литература
1. Машковский М. Д. Лекарственные средства.-М.: ООО «Новая волна», 2004.- 540 с.
2. Мещерякова С. А., Катаев В. А., Николаева К. В., Перфилова В. Н., Бородин Д. Д., Тюренков И. Н. // Биоорганическая химия.- 2014.- Т.40, №3.- С.327.
3. Мещерякова С. А., Мунасипова Д. А., Катаев В. А. / / Мед. вестн. Башкортостана.- 2012.- Т.7, №3.- С. 61.
4. Преч Э., Бюльман Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. - М.: Мир, 2006.- 440 с.
5. Мещерякова С.А., Катаев В.А., Мунасипова Д.А., Фаттахова И.А. // ЖОХ.- 2014.- Т.84, №5.- С.773.
6. Мещерякова С. А., Катаев В.А. // ЖОрХ.-2014.- Т.50, №5.- С.722.
7. Катаев В. А., Мещерякова С. А., Лазарев В. В., Кузнецов В. В. // ЖОрХ.- 2013.- Т.49, №5.-С.760.
References
Mashkovskii M. D. Lekarstvennye sredstva [Drugs], Moscow, Novaya volna Publ., 2004, 540 p.
Meshcheryakova S. A., Kataev V. A., Nikola-eva K. V., Perfilova V. N., Borodin D. D., Tyu-renkov I. N. Sintez, izomeriya i gipotenzivnaya aktivnost' tietansoderzhashchikh gidrazonov uratsiluksusnoi kisloty [Synthesis, isomery and hypotensive activity of thietane-containing hydrazones of uracilylacetic acid] Bioorgani-cheskaya khimiya [Bioorganic chemistry], 2014, v.40, no.3, p. 327.
Meshcheryakova S. A., Munasipova D. A., Kataev V. A. IK-spektrometriya pri analize novykh serosoderzhashchikh proizvodnykh 6-me-til(amino)uratsila [IR-spectrometry in analysis of new sulfur-containing 6-methyl(amino)uracile derivatives] Meditsinskii Vestnik Bashkorto-stana [Medical Journal of Bashkortostan], 2012, v.7, no. 3, p.61.
Prech E., Biul'man F., Affol'ter K. Opredelenie stroeniya organicheskikh soedinenii [Determining the structure of organic compounds]. Moscow, Mir Publ., 2006, 440 p. Meshcheryakova S. A., Kataev V. A., Munasipo-va D. A., Fattakhova I. A. Reaktsii okisleniya i izomeriya tietansoderzhashchikh geterotsiklov. [Oxidation and isomery thietane-containing heterocycles] Zhurnal Obshchei Khimii [Journal of General Chemistry], 2014, v.84, no.5, p.773.
Meshcheryakova S.A., Kataev V.A. Sintez i stroenie gidrazonov, poluchennykh na osnove reaktsii gidrazida 2-[6-metil-2,4-diokso-1 -(tietan-3-il)-1,2,3,4-tetragidropirimidin-3-il]-uksusnoi kisloty s /3-dikarbonil'nymi soedineni-yami [Synthesis and structure of hydrazones obtained from the reaction of hydrazide 2-[6-methyl-2,4-dioxo-1-(thietan-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-3-yl]acetic acid with -dicarbonyl compounds] Zhurnal Organicheskoi Khimii [Journal of Organic Chemistry], 2014, v.50, no.5, p.722.
Kataev V. A., Meshcheryakova S. A., Lazarev V. V., Kuznetsov V. V. Sintez tietanilzameshchen-nykh pirimidin-2,4(1N,3N)-dionov [Synthesis of thietanyl-substituted pyrimidine-2,4(1^,3H)-diones] Zhurnal Organicheskoi Khimii [Journal of Organic Chemistry], 2013, v.49, no.5, p.760.
2
3
4
5
6
7
