CC BY
16
УДК 547-304.9-305 + 547.241 '298:615.213
И. А. Крутов, А. А. Валиева, Р. Н. Бурангулова, Е. Л. Гаврилова, Р. И. Тарасова, О. Г. Синяшин
НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ НА ОСНОВЕ ГИДРАЗИДА ДИФЕНИЛФОСФОРИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
Ключевые слова: Гидразид дифенилфосфорилуксусной кислоты, фенилизотиоцианат, тиосемикарбазид, 1,2,4-триазол-3-тион.
Изучено взаимодействие гидразида дифидфенилфосфорилуксусной кислоты с фенилизотиоцианатом. Получен фенилтиосемикарбазид дифенилфосфорипуксусной кислоты и его циклическое производное. Показано, что взаимодействие циклического 1,2,4-триазол-3-тиона с этилбромацетатом протекает по атому серы.
Keywords: Diphenylphosphorylacetic acid hydrazide, phenylisothiocyanate, thiosemicarbazide, 1,2,4-triazole-3-thione.
The interaction of diphenylphosphorylacetic acid hydrazide and phenylisothiocyanate was studied. Phenylthiosemicar-bazide of diphenylphosphorylacetic acid and its cyclic derivative were obtained. It was shown that the reaction of the cyclic 1,2,4-triazole-3-thione with ethyl bromoacetate proceeds by sulfur atom
Введение
Поиск новых лекарственных субстанций, обладающих нейротропной активностью, является одним из важнейших направлений современной психофармакологии. Особую актуальность эта проблема приобретает в связи с трудностью лечения деменций и интеллектуально-мнестических расстройств, в том числе, и нейродегенеративного происхождения. Одной из таких субстанций является гидразид дифе-нилфосфорилуксуной кислоты (Фосеназид), рекомендованный к применению в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства [1,2].
Ранее нами были получены тиосемикарбазид ди-фенилфосфорилуксусной кислоты (ТДФУК) 1 и его циклическое производное 2 [3], в качестве исходного соединения выступал гидразид дифенилфосфорилук-сусной кислоты (лекарственная субстанция Фосена-зид) 3. В продолжение этих исследований с целью расширения производных ряда ТДФУК было изучено взаимодействие гидразида фосфорилуксусной кислоты с фенилизотиоцианатом.
Взаимодействием гидразида 3 с фенилизотио-цианатом нами получен фенилтиосемикарбазид 4, который при нагревании в щелочном растворе был превращен в соответствующий 1,2,4-триазол-3-тион 5 (Схема 1):
O nh2
Ph NH
O=P-
I
Ph
PhNCS
Ph O=P
I
Ph
NH-Ph
NH—^ ,T ,_TT / \\ NaOH NH S -
5% р-р
Ph
I
O=P-
I
Ph
спектре сигналов групп протонов S-CH2 и O-CH2 (Схема 2):
H
N. ,S
N(YS^-O- -CH3
O V-N
Ацетон
K,CO,
Схема 2
Таким образом, нами изучено взаимодействие гидразида дифенилфосфорилуксусной кислоты с фенилизотиоцианатом и расширен ряд производных ТДФУК.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометре Bruker Avance-600 c рабочей частотой 600 MHz с использованием Me4Si в качестве внешнего стандарта. Спектры ЯМР 31Р записаны на том же приборе с рабочей частотой 240 MHz с использованием 85-% H3PO4 в качестве внешнего стандарта. Все ЯМР спектры сняты в DMSO - d6.
Синтез N-фенил^- [2-(дифенилфосфорил-эт ано ил)гидр азинил- 1]метантио амид (4)
К раствору 3.35 гр (12 ммоль) гидразида дифенилфосфорилуксусной кислоты 3 в 20 мл этилового спирта добавляли 1.65 гр (12 ммоль) фенилизотио-цианата и кипятили в течение 2-х часов. Осадок отфильтровывали, промывали холодным спиртом (2Х10 мл), сушили под вакуумом водоструйного насоса. Выход 4.5 гр (90%), Тпл = 194 oC Спектр ЯМР 31Р, 5, мд.: 29.89 . Спектр ЯМР 1H, 5, мд.: 3.68 д. (2H, PCH2, 13 Hz), 7.18 м. (1H, СНаром), 3.37 м. (2H, СНаром), 7.54 м. (4H, CH^), 7.60 м. (2H, СНаром), 7.72 m. (2H, С^ом), 7.81 m. (4H, CH^), 9.81 с. (1H, NH), 10.10 с. (1H, NH), 10.43 с. (1H, NH)
Схема 1
Взаимодействие 5 с этилбромацетатом в ацетоне приводит к S-функционализации с образованием эфира 6, о чем свидетельствует наличие в ЯМР :Н
Синтез 5-[(дифенилфосфорил)метил]-4-фенил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона (5)
Раствор 2 гр (5 ммоль) 4 в 10 мл 5%-го раствора №ОН кипятили в течение 3-х часов, охладили и подкисляли соляной кислотой до рН = 1. Осадок
O
N
O V_N BrCH2C(O)OEt
P
O
3
4
S
N
N
5
отфильтровывали и промывали водой до нейтральной среды, затем спиртом (2Х5мл), сушили в вакууме водоструйного насоса. Выход 1.8 гр (94 %), Тпл = 305 °С, Спектр ЯМР 31Р, 5, мд.: 25.94, Спектр ЯМР 1Н, 5, мд.: 3.81 д. (2Н, РСН2, 13 Hz), 7.41 м. (2Н, СНаром), 7.51 м. (7Н, СНаром), 7.57 м. (2Н, СНаром), 7.73 м. (4Н, СНаром), 13.74 с. (1Н, NH).
Синтез этил 2-((5-((дифенилфосфорил)метил)-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио)ацетата (6)
К раствору 0.82 гр (2 ммоль) 5 и 0.43 гр (3 ммоль) карбоната калия в 15 мл сухого ацетона добавляли 0.38 гр (2.2 ммоль) этилбромацетат, кипятили в течение 9 часов. Осадок отфильтровывали, промывали водой, ацетоном (2Х5 мл). Выход 0.75 гр (75 %), Тпл = 198 °С, Спектр ЯМР 31Р, 5, мд.: 25.96, Спектр ЯМР 1Н, 5, мд.:1.16 т. (3Н, СН3, 7 Ш), 3.89 д. (2Н, РСН2, 13 Ш), 4.01 с. (2Н, SCH2), 4.09 кв. (2Н,
ОСН2, 7.1 Нг, 7 Ш) 7.43 м. (2Н, СНаром), 7.50 м. (4Н,
СНаром), 7.56 м. (5Н, СНаром), 7.75 м. (4Н, СНаром).
Литература
1. Тарасова Р.И., Москва В.В., ЖОХ, 67, 9, 1483-1496 (1997)
2. Семина, И. И., Шиловская, Е. В., Тарасова, Р. И., Бай-чурина, А. З., Павлов, В. А., Тихонова, Н. А., Валеева И.Х., Гараев, Р. С. Хим. фарм. журнал, 36, 4, 3-6 (2002).
3. Крутов И.А., Бурангулова Р.Н., Гаврилова Е.Л., Тарасова Р.И., Самигуллина А.И., Губайдуллин А.Т., Вестник технологического университета., 19,13, 28-31 (2016)
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского Научного Фонда (проект № 14-23-00073).
© И. А. Крутов - аспирант, младший научный сотрудник кафедры органической химии КНИТУ, cat_the_chemist@mail.ru; А. А. Валиева - бакалавр факультета ННХ КНИТУ; Р. Н. Бурангулова - канд. хим. наук, доцент той же кафедры; Е. Л. Гаврилова - д-р хим. наук, проф. той же кафедры, gavrilova_elena_@mail.ru; Р. И. Тарасова - канд. хим. наук, вед. науч. сотр. той же кафедры; О. Г. Синяшин - академик РАН, д.х.н., зав. каф. органической химии КНИТУ; директор ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, oleg@iopc.ru.
© 1 A. Krutov - PhD student, junior researcher of the Organic Chemistry Department of the KNRTU, cat_the_chemist@mail.ru; A. A. Valieva - bachelor of Petroleum and Petrochemistry faculty, KNRTU; R. N. Burangulova - The candidate of chemical sciences, assistant professor of the Organic Chemistry Department of the KNRTU; E. L. Gavrilova - The Doctor of Chemistry, the professor of the Organic Chemistry Department of the KNRTU, gavrilova_elena_@mail.ru; R .I. Tarasova - The candidate of chemical sciences, the leading scientist of the Organic Chemistry Department of the KNRTU; O. G. Sinyashin - Academician of RAS, Doctor of Chemistry, Head of the Department of Organic Chemistry KNRTU; director of IOPC named. AE Arbuzov of Kazan Scientific Center RAS, oleg@iopc.ru.
