CC BY
23
УДК 547.241 '298:615.213
И. А. Крутов, Д. Ф. Габдрахманова, Р. Н. Бурангулова, Е. Л. Гаврилова, Р. И. Тарасова, Д. О. Никитин, А. В. Плотникова, И. И. Семина
СИНТЕЗ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АММОНИЙНЫХ СОЛЕЙ
(2-ЭТОКСИ-2-ОКСОЭТИЛ)ФЕНИЛФОСФИНОВОЙ КИСЛОТЫ
Ключевые слова: КАПАХ, N-замещенные аммонийные соли, эфиры аминокислот, (2-этокси-2-оксоэтил)фенилфосфиновая
кислота.
Синтезированы новые N-замещенные аммонийные соли структурного аналога КАПАХа. В качестве катион-ной составляющей использовались эфиры глицина, L-a - и в - аланина, а в качестве аниона (2-этокси-2-оксоэтил)фенилфосфиновой кислоты.
Keywords: CAPAH, N-substituted ammonium salts, amino acid esters, (2-ethoxy-2-oxoethyl) phenylphosphinic acid.
New N-substituted ammonium salts of the structural analogue ofCAPAH have been synthesized. As a cationic component, glycine, L-a- and в-alanine esters were used, and as an anion (2-ethoxy-2-oxoethyl) phenylphosphonic acid.
На кафедре органической химии КНИТУ (КХТИ) с 60-х гг. прошлого века проводятся исследования в области направленного синтеза биологически активных соединений на основе производных фосфорили-рованных карбоновых кислот. Было найдено, что соединения относящиеся к этому классу обладают нейротропными свойствами [1]. Ноотропы они же нейрометаболические стимуляторы — лекарственные средства, предназначенные для оказания специфического воздействия на высшие психические функции мозга. Одним из наиболее интересных соединений оказался (гидразид(2-хлорэтокси)[(4-
диметиамино)фенил]фосфорилуксусной кислоты) 1 (препарата КАПАХ).
h3c
h3c
o o
nh2
/
-nh
R'= ЕЮ; R= СН2СООЕП CH2CH2COOEt R' = Е^ R = СН2СООЕП СН2СН2СООВ, D,L - СН(Ме)СООЕП D,L - CH(CH2OH)COOEt
R' = РЬ>; R = СН2СН2СООЕП D,L - СН(Ме)СООВ, D,L - CH(CH2OH)COOEt R' = 4-ClPh; R = CH2COOEt, CH2CH2COOEt, D,L-CH(Me)COOEt, D,L-CH(CH2OH)COOEt R' = Е^ R = CH2C(O)NHCH2COOEt
Таким образом, расширение ряда производных солей КАПАХа и изучение их свойств является актуальной задачей. В рамках данной работы нами были получены новые аналоги КАПАХа содержащие в своей структуре аммонийную и сложно-эфирную группы.
Синтез осуществлялся в несколько этапов. На первом этапе был осуществлен синтез (2-этокси-2-оксоэтил)фенилфосфиновой кислоты 3 [5], которая в дальнейшем будет выступать в качестве катион-ной составляющей соли (Схема 1).
vh
p
OTMS P^
^OTMS BrCH2C(O)OEt
1
КАПАХ - может быть рекомендован для лечения нервно-психических нарушений, улучшения памяти, для лечения деменций нейродегенеративного происхождения (в том числе, болезни Альцгеймера), хронической церебрально-сосудистой недостаточности с нарушением памяти и внимания; депрессий; и др. [2].
Дальнейшие исследования показали, что соли КАПАХа 2 проявляют нейротропную активность
сравнимую с КАПАХом [3,4].
+
о hзn—r
r-p
o h3n—r
p
XO O
Схема 1
На последующем этапе полученная кислота 3 вовлекалась во взаимодействие с соответствующим амином (Схема 2):
O
O у
P—' OH
+ H2N-R
SP 35 м .д 3
R = CH2C(O)OEt (а)
CH(CH3)C(O)OMe (б) CH2CH2C(O)OMe (в)
з 15-17 м.д 4а-в
Схема 2
-Pr,NEt
O
O
O
Et,O
O
o
o
Структура полученных солей доказывалась комплексом физико-химических методов анализа. В спектре ЯМР 31Р сигнал при 35 м.д. смещался в область более сильных полей, т.е. 15-17 м.д., что говорит об образовании солевой структуры полученных соединений [4]. В спектре ЯМР 1H присутствуют сигналы групп протонов фосфорилуксусного и аминокислотного фрагментов. Исследования фармакологической активности соединения 4а, проведенные на кафедре фармакологии КГМУ, показали, что при введении вещества, наблюдалось увеличение двигательной активности на 22 % по сравнению с контролем (Р<0,05) на модели «открытое поле». Однако, оно уменьшало исследовательскую активность на 25%. При изучении влияния соединения на поведение мышей на модели «крестообразной лабиринт» наблюдалось увеличение времени нахождения животных в открытых рукавах лабиринта, что свидетельствует о возможной их анксиолитической (противотревож-ной) активности. Такой эффект показал препарат 4а (увеличение на 50%).
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометре Bruker Avance-600 c рабочей частотой 600 MHz с использованием Me4Si в качестве внешнего стандарта. Спектры ЯМР 31Р записаны на том же приборе с рабочей частотой 240 MHz с использованием 85-% H3PO4 в качестве внешнего стандарта. Все ЯМР спектры сняты в DMSO - d6. Температуры плавления измерены на приборе Elecrothermal IA9200. Эфиры аминокислот выделялись барбатированием сухого аммиака через суспензию их гидрохлоридов в абсолютном эфире с последующим фильтрованием и удалением растворителя.
Общая методика синтеза солей 4а-в
К раствору 1 ммоль эфира аминокислоты в абсолютном эфире при охлаждении ледяной баней приливали раствор 1 ммоль кислоты 3 в абсолютном эфире. Осадок фильтровали, промывали эфиром, сушили на вакууме.
2-этокси-2-оксоэтанаммониевая соль (2-этокси-2-оксоэтил)фенилфосфиновой кислоты (4а)
Выход 90%, Тпл = 126 oC, Спектр ЯМР 31Р, 5, м.д.: 16.39. Спектр ЯМР 1H, 5, м.д.: 0.96 т. (3Н, СН3, 7 Hz),
1.20 т. (3Н, СН3, 7 Hz), 2.64 д. (2H, PCH2, 17 Hz), 3.67 с. (2Н, NH3CH2), 3.83 кв. (2H, OCH2, 7.24 Hz, 6.86 Hz), 4.14 кв. (2Н, ОСН2, 6.98 Hz, 6.98 Hz), 7.35 м. (3Н, СНаром), 7,63 м. (2Н, СНаром). Вычислено (C14H22NOeP) P=9.35%, N=4.23%, найдено Р= 9.20%, N=4.23%.
1-мет окси-1-оксопропан-2-аммо ниевая соль (2-этокси-2-оксоэтил)фенилфосфиновой кислоты (4б)
Выход 87%, Тпл = 132 oC, Спектр ЯМР 31Р, 5, м.д.: 15.07. Спектр ЯМР 1H, 5, м.д.: 0.95 т. (3Н, СН3, 6.81 Hz), 1.39 c. (3Н, СН3), 2.64 д. (2H, PCH2, 16.72 Hz), 3.68 с. (3Н, OCH3), 3.83 кв. (2H, OCH2, 7.29 Hz, 6.92 Hz), 3.95 c. (1Н, NH^H), 7.35 м. (3Н, СНаром), 7,63 м. (2Н, СНаром). Вычислено (C14H22NOeP) P=9.35%, N=4.23%, найдено Р= 9.20%, N=4.23%.
3-метокси-3-оксопропан-1-аммониевая соль (2-этокси-2-оксоэтил)фенилфосфиновой кислоты (4в)
Выход 87%, Тпл = 109 oC, Спектр ЯМР 31Р, 5, м.д.: 15.66. Спектр ЯМР 1H, 5, м.д.: 0.96 т. (3Н, СН3, 7.25 Hz), 2.63 д. (2H, PCH2, 17.18 Hz), 2.70 т. (2Н, СН2С(О), 6.18 Hz), 2.97 м. (2H, NH3CH2), 3.60 c. (3Н, OCH3), 3.84 кв. (2Н, OCH2, 6.97 Hz, 7.18 Hz), 7,34 м. (3Н, СНаром), 7,63 м. (3Н, СНаром). Вычислено (C14H22NO6P) P=9.35%, N=4.23%, найдено Р= 9.20%, N=4.23%.
Литература
1. Тарасова Р.И., Москва В.В., ЖОХ, 67, 9, 1483-1496. (1997)
2. Тарасова Р.И., Семина И.И., Павлов В.А., Москва В.В. Патент РФ № 2141961 (1999). РФБ.И. 33 (2000)
3. Макарова Е.А. Дисс. Канд..биол.наук. Казанский государственный медицинский университет, Казань, 2015, 141 с.
4. Тарасова Р.И.,. Воскресенская О.В, Семина И.И., Москва В.В.,ЖОХ, 68, 8, 1275-1280 (1998)
5. Boyd E. A., Boyd M. E. K., Loh V. M., Tetrahedron Lett., 37, 10, 1651-1654 (1996).
© И. А. Крутов - асп. каф. органической химии КНИТУ, [email protected]; Д. Ф. Габдрахманова - магистр ФННХ КНИТУ; Р.Н. Бурангулова - канд. хим. наук, доц. каф. органической химии КНИТУ; Е. Л. Гаврилова - д-р хим. наук, проф. той же кафедры, [email protected]; Р. И. Тарасова - канд. хим. наук, вед. науч. сотр. той же кафедры; Д. О. Никитин - студ. фармацевтического факультета КГМУ; А. В. Плотникова - студ. фармацевтического факультета КГМУ; И. И. Семина - профессор кафедры фармакологии КГМУ.
© 1 A. Krutov - PhD student of the Organic Chemistry Department of the KNRTU, [email protected]; D. F. Gabdrakh-manova - master of Petroleum and Petrochemistry faculty, KNRTU; R. N. Burangulova - The candidate of chemical sciences, assistant professor of the Organic Chemistry Department of the KNRTU; E .L. Gavrilova - The Doctor of Chemistry, the professor of the same Department, [email protected]; R. I. Tarasova - Ph.D., the leading scientist of the same Department; D. O. Nikitin -student of pharmaceutical department of Kazan State Medical University; A. V. Plotnikova - student of pharmaceutical department of Kazan State Medical University; 11 Semina - the professor of Kazan State Medical University.
