CC BY
12
УДК. 547.518
МОЛЕКУЛЯРНАЯ И КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА АЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНА, АННЕЛИРОВАННОГО С МЕТИЛИНДОЛОМ
Е.Д. Плотникова, Е.В. Нуриева, А.В. Куркин, О.Н. Зефирова
(кафедра органической химии, e-mail: olgaz@org.chem.msu.ru)
В рамках синтеза каркасного аналога препарата «Димебон» проведен рентгеноструктурный анализ азабицикло[3.3.1]нонана, аннелированного с метилиндолом.
Ключевые слова: азабицикло[3.3.1]нонан, производные индола.
В 2000-х гг. у отечественного антигистаминно-го препарата «Димебон» (рис. 1) была обнаружена способность подавлять гибель нейронов у пациентов с нейродегенеративными расстройствами, что стимулировало проведение работ по созданию аналогов этого соединения [1].
Рис. 1. Структура препарата «Димебон»
В рамках исследований по применению каркасных фрагментов в создании лекарственных веществ мы синтезировали производное «Димебона», у которого индольное ядро аннелировано с азабицикло[3.3.1]нонановым каркасом (5).
Соединение 5 получали в четыре стадии (рис. 2) из 3-этоксикарбонилпиперидина (1), который через ^этоксикарбонилэтильное производное
2 превращали в бициклический кетон 3 [2] с помощью конденсации Дикмана. Бициклический кетон
3 мы ввели в реакцию Фишера с гидрохлоридом п-толуилгидразина в присутствии уксусной кислоты и полученный с выходом 57% гидрохлорид соединения 4 перевели в соответствующее свободное основание (4). Присоединение замещенного пиридинового фрагмента к индольному атому азота осуществляли по модифицированной методике [3], что позволило получить с небольшим выходом искомое соединение 5 .
Поскольку ранее нами были получены и изучены методом рентгеноструктурного анализа ан-нелированные с индольным ядром производные бицикло[3.3.1]нонана [6], в данной работе мы провели исследование молекулярной и кристаллической структуры соединения 4 с целью определения осо-
Рис. 2. Схема синтеза производного «Димебона». Реагенты: а) ClCH2CH2CO2Et, Et3N; б) 1. ¿-BuOK, толуол 2. Наводн. 3. K2CO3, H2O; в) 1. p-CH3PhNHNH2HCl, CH3COOH 2. NaHCO3, H2O; г) 5-винил-2-метилпиридин, NaH,
ДМФА
1 Одновременно с завершением указанного синтеза (и представлением его на конференции [4]) был опубликован патент фирмы «Abbott Laboratories» [5] с описанием серии каркасных аналогов «Димебона», в том числе бис-трифторацетата соединения 5. Его синтез в [5] аналогичен выполненному нами, за исключением последней стадии. В экспериментальной части данной статьи приведены характеристики 4, не описанные в [5], а также методика получения и все характеристики свободного основания 5.
бенностей, привносимых гетероатомом. Указанное исследование однозначно подтвердило образование вещества 4 и показало, что оно кристаллизуется в центросимметричной группе P2j/c аналогично упомянутым выше соединениям без гетероатома, и, следовательно, оба энантиомера присутствуют в каждой структуре. В кристаллической ячейке располагаются две пары молекул 4 (рис. 3), причем ассоциация в паре реализуется за счет водородной связи между атомом водорода при индольном азоте и атомом азота каркаса (N-H...N 1,946 А, угол 166°).
Согласно данным рентгеноструктурного анализа конформация пиперидинового цикла в азабицикло[3.3.1]нонановом фрагменте 4 близка к конформации кресло, в то время как второй цикл существенно уплощен из-за наличия двойной связи индола. Для количественного определения отклонения колец каркаса от стандартных конформаций мы провели расчет параметров складчатости Зефирова-Палюлина (ZP) [7] и Кремера-Попла (CP) [8] по программе Рикон [9] (таблица).
Эти данные показывают, что пиперидино-вый цикл A (C11-C15-C14-C13-C12-N2)2 азабицикло[3.3.1]нонана в 4 имеет конформацию искаженного кресла, однако это искажение очень невелико. Кольцо B (C11-N2-C10-C2-C1-C15) находится в промежуточной конформации между 1,3-дипланарной (screw-boat) и конвертом. Следует подчеркнуть, что 1,3-дипланарная конформация
Параметры складчатости (каркас в структуре 4)
Цикл ZP-параметры CP-параметры
S 0 ст Q Ф2 0
A 1,2 17,2 4,3 0,5 0,6 33,4 8,8
B 0,8 13,0 41,1 0,5 0,5 10,6 55,2
Рис. 3. Пары молекул 4 в кристаллической ячейке
колец очень редко встречается в бициклических каркасах, и не была обнаружена нами в структурах без гетероатома, близких структуре 4 [6]. Таким образом, наличие атома азота в каркасе соединения 4 играет важную роль в необычной конформации кольца, аннелированного с индольным ядром.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР ХН регистрировали на приборе «Вгикег VXR-400» (400 МГц), ИК-спектры - на спектрометре «Ш-20 ThermoNicolet» (пластины КВг).
10-метил-1,3,4,5,6,7-гексагидро-2,6-
13
метаназоцино[4.3-^индол (4). Спектр ЯМР С (5, м.д., CDCl3): 19,1 (С4); 21,5 (С6); 28,2 (СН3); 28,
6 (С5); 49,6 (С3); 52,9 (С12); 55,4 (С1); 109,9 (С11Ь); 110,6 (С8); 117,6 (С11); 122,7 (С9); 125,7 (С11а); 128,
7 (С10); 133,7 (С7а); 135,6(С6а). Спектр ИК (см-1): 610, 760, 790, 1080, 1240, 1300, 1320, 1350, 1450, 1590 (аромат. С=С), 2530-3400 (С-Н, N-№1.
10-метил-7-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-1,3,4,5,6,7-гексагидро-2,6-метаноазоцино[4,3-А]ин-дол (5). К раствору 4 (90 мг; 0,42 ммоль) в ДМФА прибавляли 60% суспензию гидрида натрия в масле (18 мг; 0,46 ммоль) и 5-винил-2-метилпиридин (0,5 г; 4,2 ммоль). Нагревали в течение 10 ч при 90°С. Растворитель упаривали, остаток растворяли в 5 мл воды, экстрагировали хлороформом (3x10 мл). Органический экстракт сушили сульфатом натрия и упаривали. Хроматографировали на колонке с силикагелем (элюент - метанол:хлороформ (1:10)). Получено 32 мг 5 в виде светло-желтого маслянистого вещества (выход 23%). ЯМР 1Н (5, м.д., CDCl3): 1,45 (м, 1Н); 1,56 (м, 2Н); 1,76 (м, 1Н); 2,48 (с, 3Н, Ме); 2,50 (с, 3Н, Ме); 2,61 (м, 1Н); 3,05 (м, 3Н); 3,35 (м, 3Н); 4,03 (м, 1Н); 4,16 (д, 1Н, ^ = 15,7 Гц, С1Н2); 4,42 (м, 1Н); 4,85 (д,
2 Нумерация атомов в данных РСА отличается от соответствующей номенклатуре ЮТАС нумерации атомов в структурах.
2Н, /гем = 15,7 Гц, С1Н2); 6,86 (д, 1Н, / = 7.8 Hz, 1Н, С9Н); 6,97 (м, 1Н, 3/89 = 7,8 Hz, 1Н, С8Н); 7,14 (м, 1Н, 3/5,,4,= 8,3 Н, 1Н,, С5Н); 7,22 (м, 1Н, 3/4,5 ,= 8,3 Н:, 1Н, С4Н); 7.31 (м, 1Н); 8.10 (1Н). ЯМР 13С (5, м.д., CDCl3): 21,4; 24.0; 25,5 (СН3); 25,7 (СН3); 29,5 (С5); 32,6 (РуСН2СН2); 44,7 (РуСН2СН2); 49,5 (С3); 51,3 (С12); 53,9 (С1); 102,6; 109,6; 117,9; 122,9; 123,4; 124,6; 130,1; 130,5; 132,6; 134,3; 136,8 (С6Ру); 149,3 (С6Ру); 157,3 (С2Ру).
Рентгеноструктурный анализ соединения 5
(С15Н18Ы2, М = 226,31, кристаллизуется из хлороформа). Параметры ячейки: моноклинная, пространственная группа Р2(1)/с, при T = 273(2) К a = 7,2144(6) А, Ь = 13,2500(14) А, c = 13,2792(15) А, в = 105,550(2)°, V = 1222,9(2)
A3, Z = 4, dc = 1,229 гсм \ Значения интенсивности 8590 дифракционных отражений определены на приборе «Bruker KAPPA APEX II» (À(MoKa) = 0,71073 A, 20 < 56°) и 2927 независимых отражений (Кинт = 0,0405) использованы для дальнейшего уточнения. Структура решена прямыми методами в программе SHELXS-97, уточнение проводили в программе SHELXTL-97 относительно F , количество уточняемых параметров 226. Финальные факторы недостоверности составили R1 = 0,0472 и wR2 = 0,1090 для 2042 отражений с I > 2g(I); GOF = 1,009. Полностью данные РСА доступны в Кембриджской кристаллографической базе данных (CCDC 832276, www.ccdc.ac.uk).
Авторы выражают глубокую благодарность вед. науч. сотр. М.А. Юровской за ценные консультации и А.А. Лев-цовой за помощь в работе.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 12-03-00720).
СПИСОК ЛИТЕРЛТУРЫ
1. Bachurin S., Bukatina E., Lermontova N., Tkachenko S., Afanasiev A., Grigoriev V., Grigorieva I., Ivanov Y., Sablin S., Zefirov N. II Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001. 939. P. 425.
2. King F. D., Hadley M. S., Joiner K. T., Martin R. T., Sanger G. J., Smith D. M., Smith G. E., Smith P., Turner D. H., Watts E. A. II J. Med. Chem. 1993. 36. P. 683.
3. Кост А.Н., Юровская М. А., Мельникова Т. В., Потанина О. И. II ХГС. 1973. C. 207.
4. Плотникова Е. Д, Нуриева Е. В., Зефирова О. Н. I Матер. Всерос. конф. «Инновации в химии: достижения и перспективы» 19-23.04.2010, М., С. 29.
5. Schrimpf M. R., Lee C.-H., Li T., Gfesser G. A., Ortell K. H., Faghih R., Nersesian D. L., Sippy K. B., Bunnelle W. H.,
Scanio M., Shi L., Gopalakrishnan M., Donnelly-Roberts D., Hu M. Int. patent WO/2010/036998 (01.04.2010).
6. Zefirov a O. N., Potekhin K. A., Touchin A. I., Averina N. V., Baranova T. Yu., Zyk N. V., Zefirov N. S. // Structural Chemistry. 2007. 18. P. 457.
7. Zefirov N. S., Palyulin V. A., Dashevskaya E. E. // J. Phys. Org. Chem. 1990. 3. P.147.
8. Cremer D., Pople J. A. // J. Am. Chem. Soc. 1975. 97. P. 1354.
9. Zotov A. Yu., Palyulin V. A., Zefirov N. S. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. 37. P. 766.
Поступила в редакцию 04.07.2011
MOLECULAR AND CRYSTAL STRUCTURE OF AZABICYCLO[3.3.1]NONANE ANNELATED WITH METHYLINDOLE
E.D. Plotnikova, E.V. Nurieva, A.V. Kurkin, O.N. Zefirova
(Division of Оrganic Œemistry)
X-ray analysis of azabicyclo[3.3.1]nonane annelated with methylindole (obtained in the process of synthesis of a bridgehead Dimebon analogue) is presented in the paper.
Key words: azabicyclo[3.3.1]nonane, indole derivatives.
Сведения об авторах: Плотникова Евгения Денисовна - студентка химического факультета МГУ (janepostbox@gmail. com); Нуриева Евгения Владимировна - науч. сотр. кафедры органической химии химического факультета МГУ, канд. хим. наук (E.Selunina@org.chem.msu.ru); Куркин Александр Витальевич - доцент кафедры органической химии, зам. декана химического факультета МГУ, канд. хим. наук (kurkin@direction.chem.msu.ru); Зефирова Ольга Николаевна - доцент кафедры органической химии химического факультета МГУ, ст. науч. сотр. Института физиологически активных веществ РАН, канд. хим. наук (olgaz@org.chem.msu.ru).
