CC BY
22
УДК. 547.518
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА
И БИЦИКЛО[3.3.1|НОНАНА С ОКСЕТАНОВЫМ ФРАГМЕНТОМ
М.В. Кпрюхин, Е.В. Нуриева, Д.В. Шшнов, В.Н. Нуриев, Н.В. Зык, Н.С. Зефиров, О.Н. Зсфмрова
(кафедра органической химии, кафедра физической химии; e-mail: olgaz@org.chem.msu.ru)
В работе представлен метол синтеза сложных эфиров З-гидрокспоксетана с адамантан- н бшшкло [3.3.1 ]ыонансодержащими карбоновыми кис. ютами.
В рамках работ по созданию упрощенных аналогов природного противоопухолевого препарата таксона (1) нами синтезирован ряд производных адамантана и бицикло[3.3.1]нонана. содержащих (2Ы, 38)-1М-бензоил-р-фенилизосерин - заместитель при С13 в таксоле. Эта гру ппировка очень важна дня связывания с тубу-лином - белком-мишенью природной молекулы в организме [1-5]. В некоторые полученные нами каркасные соединения указанный аминокислотный фрагмент был введен в комбинации с другими гру ппами: —ОН. О В/, и -О Ас. моделирующими заместители при атомах соответственно С1, С2 и С4 молекулы таксола которые также вносят су щественный вклад в его взаимодействие с белком [6]. Вызывает интерес введение в N-бен зо ил фен ил изо серил окси -ад аман-тан (или бицикло[3.3.1 |нонан) в качестве второго заместителя оксетанового кольца соединенного с кар-
АЮ
NHBz
а NHBz
фрагмент
НО'
КЯрКаСНЫИ фрагмент
—л инкер~~~<^\)
о
—с—о—
Схематическое изображение «упрощенного» аналога таксола (а) и синтезированных в работе оке становых спиртов (й)
касом через небольшую перемычку (линкер) (рис. 1а). поскольку атом кислорода оксетанового фрагмента природной молекулы также участвует в связывании с тубулином за счет образования водородной связи с остатком ТЫ' 276.
Решение задачи синтеза структур, изображенных на рис. 1а, складывается из нескольких этапов. В настоящей работе предложены подходы к получению фрагмента НО-каркас-л инкер-оксетан, предназначенного для последующего присоединения аминокислотного заместителя по спиртовой группе, причем в качестве линкера в указанном фрагменте была выбрана сложноэфирная группировка (рис. 16).
Нами разработана схема для синтеза 3-гидрокси-оксетана, сочетающая несколько описанных методик |7—10] (схема 1). На первой стадии глицерин ввели в реакцию с бензатьдегидом в классических условиях образования ацетатей. Бензилированием полученного соединения 2 по ОН-группе получен 2-фенил-5-бензи-локси-1,3-диоксан 3. обработка которого 80%-м водным раствором уксусной кислоты привела к образованию диола 4.
Замыкание оксетанового цикла в соединении 4 провели двумя способами |7, 9|. В первом варианте из диола 4 получили его монотозилаг. который затем ввели в реакцию с гидридом натрия. Отметим, что в препаративном отношении данный метод оказался неудачным из-за побочного образования на первой стадии продукта тозилирования по обеим гидроксиль-ным группам, а также из-за необходимости выделения и очистки промежуточного монотозилата что существенно снижает выход продукта 5 (14% из 4).
В качестве второго способа формирования оксетанового кольца был выбран метод синтеза «в одной колбе», который дня диола 4 был изучен нами впервые и позволил получить 3-бензилоксиоксетан 5 с выходом 44% (из 4). Следует отметить, что полу-
Схема 1
ОН
ОН
РЬСНО, ТвОН
н
он
о
СбН«,т;(2з%) у
1)ИаН, ДМФА
2) ВпС1, ДМФЛ* 25°С, 20 ч
(85%)
Л
АсОН -Н20[4:!] 25°С, 5 н (96%)
1) ВиЕл, ТГФ, 0°С
2) ТэС], ТГФ^0°С
3) ВиО, ТГФ, о°с ОН 4) бО^С, 4 ч (44%) О-
Н2, РЛ'С [5%]
МеОН, 25°С, 18 ч (82%)
НО
О
]) ТзС1, Ру, СН2С12,20°С (34%) 2) МаН. ДМФА, 20°С (41%)
ченный таким методом продукт был загрязнен примесями (около 10% по данным ЯМР Н), которые, однако, в процессе последующего гидрогенолиза соединения 5 в токе водорода превратились в отделимые компоненты. После хромагографической очистки 3-гидроксиоксетан 6 был выделен из 5 с выходом 82%, В спектре ЯМР !Н спирта 6 присутствует дублет при 2.88 м. д. (1 Н. Л = 6.06 Нг, ОН) и группа сигналов в интервале 4,55-4,95 м.д., которые соответствуют протонам оксетановой системы.
На следующем этапе для полученного оксетаново-ш спирта 6 мы провели реакцию этерификации с двумя бицикло[3.3.1]нонановыми кислотами 7 и 8 (при этом предполагалась последующая регенерация спиртовой группы) (схема 2). Полученные в результате эфиры 9 и 10 я&ляются новыми, а их строение дока-зано данными спектроскопии ЯМР Н, Си данными элементного анализа.
В спектре ЯМР 1Н соединений 9 и 10 присутствуют характерные сигналы оксетанового кольца в области 4,60-5,43 м. д., причем мультиплет прогона в положении 3 смещен по сравнению с таковым для 3-гидроксиоксетана в более слабое поле и оказывается отделенным от сигналов метиленовых протонов оксетановой системы. Этот факт однозначно доказывает, что оксетановое кольцо связано по положению 3 с электроноакцепторной сложноэфирной группой.
Далее в соединениях 9 и 10 мы попытались провести «регенерацию» гидроксильной группы. Однако
попытки селективного восстановления кетогруппы эфира 9 боргидридом натрия или с помощью дегид-рогеназы пекарских дрожжей не приведи к ожидаемому результату (в первом случае были выделены только продукты гидролиза эфира 9).
Получить эфир 11 удалось с помощью гидролитического удаления три метилеилильной защиты соединения 10. хотя возможность проведения данной реакции вызывала сомнения в связи с невысокой устойчивостью оксетанового цикла к действию кислотных агентов. Однако благодаря использованию минимального количества уксусной кислоты в сильно разбавленном растворе деструкции оксетанового фрагмента удалось избежать.
Разработанная схема была применена нами также для синтеза адамантанового аналога соединения 11 (схема 3) Реакция гидроксикислоты 12 [1!] с триме-тилхлорсиланом в классических условиях привала к образованию соединения 13, которое затем проэтери-ф и ни ров ал и 3-гидроксиоксетаном (6) с образованием эфира 14 и удалили триметилсилильную защиту (соединение 15). Структура не описанных ранее эфиров 14 и 15 была доказана с помощью данных ЯМР 'н и ИК-спектроскопии и элементного анализа.
Таким образом, в данной работе нами впервые получены сложные эфиры 3-гидроксиоксетана с ада-мантан- и бицикл о [3.3.1 ] нон ан содержащими карбоно-выми кислотами. Синтезированные эфиры являются базовыми структурами для дальнейшего присоедине-
Схема 2
—г-I О
IX
Me3SiOipi»
2К
(
Lf"
ДЦК, ДМАП
гаХо
СН2С1г,25°С,12ч ME3SiO......
ах
АсОН (следы)
10
McOH-HA u~\/u 0°С, 15 мин
НО.....
(96%)
он
11
к>
Схема 3
соон
Me3SiCl, Ру
Л- ^ 25°С, 3 ч
P*<J ОН (68%) 12
СООН
он
П^дцк,
ДМАП
CH2Cl2,25°С, 12 ч OSiMe3 (67%)
13
АсОН (следы)
МЮН-Н20 ' 0°С, 40 мин (97%)
ния аминокислотного фрагмента с целью получения соединений с потенциальной противоопухолевой активностью.
Экспериментальная часть
2-Фенил-5-гидрокси-1,3-диоксан (2) получен по методике [10] с использованием п-толу ол сул ьф о к и с-лоты. Тш = 80-82°С (лит. [101 83-84°С).
Спектр ЯМР ]Н (6, м. д., СОСЦ/ГМДС): 3,08 (1 Н. е., ОН); 3,65 (1 Н. м., СНОН); 4.12-4,24 (4 Н, д д., 2 -ОСН2-); 5,58 (1 Н, с , СНРИ); 7,30-7,60 (5 Н, м., аром.).
2- Феии л-5-бе нзи л оке и -1,3-д и ок са н (3) получен по стандартной методике безилирования спиртов с использованием 9,0 г (0,23 моль) NaH (60% в вазелиновом масле) в ДМФА и 20,0 г (0,11 моль) соединения 2 и 14,0 мл (0.12 моль) бензилхлорида Получено 25,2 г соединения 3 (выход 85%). Тш = 86-88°С.
Спектр ЯМР ]Н (5, м. д., СОС13/ГМДС): 3,38 (! Н, м ., СНОСН2Р11); 4,07 и 4,39 (4 Н, два м„ 2 -ОСН2-); 4,74 (2 Н. е., ОСН2РЬ); 5,59 (1 Н. е., СНРЬ); 7,30-7,60 (10 Н, п., аром ).
2-Бензилоксипропан-1,3-диол (4). Раствор 20,5 г (75,9 ммоль) соединения 3 в 300 мл 80%-й уксусной кислоты перемешивали при комнатной температуре 5 ч. Реакционную смесь упарили в ваку-
уме, остаток обработали насыщенным раствором NaHC03, проэкстрагировали тремя порциями (по 70 мл) дихлорметана. Объединенный экстракт высушили над безводным Na2S04. растворитель упарили в вакууме. Полученный остаток очищали на силика-геле методом флэш-хроматографии. Подвижные компоненты смеси (в том числе бензальдегид) вымыли системой этилацетат-петролейный эфир (1:7), продукт элюировали этил ацетатом. Собранный элюат осушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Продукт в виде густой желтоватой жидкости был получен в количестве 13,2 г с выходом 96%.
Спектр ЯМР 'Н (5, м. д., СОС!3ТМДС) 1,90-2,60 (2 Н. ушир. е., ОН): 3,63 (1 Н. м , CHOCH2Ph); 3,70-3,85 (4 Н, м,, СН2ОН); 4,68 (2 Н, е., PhCHj); 7,38 (5 Н. м„ аром ).
З-Бензилоксиоксетан (5). Вариант 1. Моно-тозилат бензилоксипропан-1,3-диола (4) получали стандартным образом из 0,56 г (3,1 ммоль) ди-ола 4, 0.75 мл пиридина в дихлорметане и 0,64 г (3,4 ммоль) га-толуол-сульфонилхлорида. Получено 0,37 г монотозилата (выход 34%) и 0.58 г дитозилата (выход 39%).
Спектр ЯМР 'н монотозилата (5, м. д., CDC13/ ГМДС): 0,88 (1 Н, м, ОН); 2,45 (3 Н, е., СН3); 3,58-3,60 (1 Н. м., СНО), 3,68-3,74 (2 Н, СН2ОН), 4,11-
4,18 (2 Н. м., СН2ОТэ); 4,02-4.28 (4 Н. м., 2СН3 оксет.), 4,52 (2 Н, е., РЬСН70), 7,28-7,81 (9 Н, м.,
^ л
аром.). Спектр ЯМР Н дитозилата (5. м. д., СЭСЦ/ ГМДС): 2,49 (6 Н, е., СН3); 3,75 (1 Н, м„ СНО); 4,02-4,28 (4 Н, м„ 2СН2 оксет.), 4,51 (2 Н, е., РИСН20), 7,18-7.82 (13 Н. м., аром.).
В двугорлую колбу, соединенную с аппаратом подачи аргона, внесли 0,13 г (3,25 ммоль) N3(4 и 5 мл ДМФА. после чего небольшими порциями при перемешивании добавили 0,37 г (1,1 ммоль) полученного монотозилата и перемешивали 12 ч. Реакционную смесь разбавили двойным объемом воды и проэкст-рагировати 4 порциями ди хлор метан а по 20 мл. Вы-сушили над безводным Ыа2804. объединенный экстракт упарили в вакууме, а остаток разделили хрома-тографически. В качестве элюента использовали систему' этилацетат-петролейный эфир (1:7). Получено 70 мг продукта 5 в виде желтоватой жидкости (выход 41%). Суммарный выход из 4 составил 14%.
Вариант 2. К перемешивающемуся в токе сухого аргона при 0°С раствору 10,0 г (54,9 ммоль) диола 4 в 150 мл ТГФ по каплям добавили 35 мл (56 ммоль) 1.6 М раствора й-бушшштия в гексане. Через 30 мин прибавили по каплям раствор 10,53 г (55.3 ммоль) «-толуолсульфонилхлорида в 50 мл ТГФ Через 1 ч внесли по каплям еще 35 мл (56 ммоль) 1.6 М раствора н-бутиллития в гексане, смесь довели до кипения и кипятили (68-70=С) с обратным холодильником 4 ч. Растворитель упарили, остаток разбавили 100 мл воды и проэкстрагирова-ли этил ацетатом (5 раз по 50- 60 мл). Экст-
ракт промыли 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушили пад безводным Ыа2504 и упарили в вакууме, получив желтовато-бу рую жидкость. Этот остаток подвергли перегонке (2- 4 мм.
рг. ст.), собрав фракции, кипевшие в интервале 120— 135°С. Выход продукта 5 составил 3,9 г (44%), чистота продукта по данным ЯМР ]Н около 90%.
Спектр ЯМР 'Н (5, м. д., СЭСЦ/ГМДС): 4.48 (! Н. е., ОСН2РЬ); 4,65—4,80 (5 Н, м„" оксетан.); 7,37 (5 Н, м., аром.).
З-Гидроксиоксетан (6) получен гидрированием водородом 3,5 г (21,3 ммоль) соединения 5 в метаноле в присутствии 4,5 г (5%) Рс1/С при комнатной температуре в течение 18 ч. Выделено 1,29 г 3-гид-роксиоксетана в виде бесцветной прозрачной жидкости Выход 82%, Тшп = 55-60°С (1-2 мм рт. ст.)
Спектр ЯМР 'н (6, м. д., СОС1э/ГМДС): 2,88 (1 Н, д., } = 6.06 Н/, ОН); 4,57 (2 Н, м., СН2 оксет ); 4,80-4,92 (3 Н, м., СНОН + 2СН2 оксет.).
7-7КУ«-((Оксетан-3-ил)оксикарбоннл|бицикло-[3.3.1]нонан-3-он (9) синтезирован по методике [1] из 0,155 г (2,1 ммоль) 3-гидроксиоксегана (6) и 0,30 г (1,65 ммоль) кетокислоты 7 в присутствии 0,42 г (2 ммоль) ДЦК и 0,012 г (0,1 ммоль) ДМАП. Получено 0,33 г (выход 83%) соединения 9 в виде белого твердого вещества с УП ] ~ 106-108°С.
Спектр ЯМР 'н (5, м. д., CDC 1,/ГМДС): 1,54-2;58 (13 Н. скел.), 4,59 и 4.86 (4 Н. два м., 2СН2 оксет.), 5,39 (1 Н, м.,СООСН). Элементный анализ. СвН1804 Вычислено (%): С (65,55); Н (7,56), Найдено (%): С (65,67); Н (7,59).
7-?н()«-Триметилсилилоксибицикло [3.3.1 ]но-иан-З-жш-карбоновая кислота (8) получена реакцией 0,30 г (1,63 ммоль) соответствующей гидрокси-кислоты с 0,211 г (1,94 ммоль) триметилхлорсилана и 0,277 г (4,07 ммоль) имидазола в ДМФА по стандартной методике. Выделено 0,22 г (выход 53%). Тш = 86-88°С.
Спектр ЯМР Н (д, м. д., СОС13/ГМДС): 0,13 (9 Н, е., Me3Si), 1,2-2,2 (14 Н. скел"); 3,55 (1 Н, м., CJH); 3,94 (1 Н, м С HOSi). Элементный анализ. CnH240,Si Вычислено (%): С (60,94); Н (9,38). Найдено (%): С (61,09): Н (9,39). ИК-спектр (вазелиновое масло, см"1) 2700-2800 (ОН): 1700 (С=0).
7-уш>«-Три метил сил ил окси-З-ук?«- [ (оксетан-3-ил)оксикарбонил]бицикло[3.3.1 j-нонан (10) синтезирован по методике |_ Ж J из 67 мг (0,91 ммоль) 3-гидроксиоксетана (6) и 180 мг (0,7 ммоль) кислоты 8 в присутствии 0,194 г (0,93 ммоль) ДЦК и 4 мг (0,03 ммоль) ДМАП. Получено 0,17 г соединения 10 (выход 80%).
Спектр ЯМР ]Н (6, м д., СЭСЦ/ГМДС): 0,13 (9 Н, е.. Me3Si); 1,25-2,13 (12 Н. м., скел ); 3,94 (1 Н. м„ CHOSi); 4.63 и 4,90 (4 Н, два м„ 2СН2 оксет.); 5,43 (1 Н, м„ СН оксет.). Спектр ЯМР 13С (S, м. д., СОСЦ/ГМДС): 0.15 (Me^Si), 26,31; 30.20: 34,05; 34,39; 37,16; 64,44 (CHOSi); 67,38 (СН оксет.); 77.81 (СН2 оксет.); 175,24 (С=0). Элементный анализ. Clf)H2K04Si. Вычислено (%): С (61,54); Н (8,97). Найдено (%): С (61.42); Н (8,96).
1-эндо- Гид роке и-3-э/с7«- [ (оксетан-3-ил )оксикар-бонил|бицикло[3.3.1[нонан (11). К перемешивающемуся раствору 0,07 г (0,2 ммоль) соединения 10 в смеси 5 мл метанола и 0.8 мл воды добавили при охлаждении льдом 0.03 мл у ксу сной кисюты. Через 15 мин метанол упарили в вакууме, остаток нейтрализовали гидрокарбонатом натрия, проэкстрагировачи тремя порциями дихлорметана по 10 мл и промыли экстракт водой. После этого органический раствор
высушили нал безводным Na,S04 и удалили растворитель в вакууме, получив 55 мг продукта в виде бесцветной кристаллической массы. Выход 96%.
Спектр ЯМР 'Н (8, м. д., СБС13/ГМДС): 1,2-2,2 (12 Н. скел.); 2,41 (1 Н, уш. е., ОН); 3,46 (1 Н, м., CJH); 4,01 (1 H, м., С H): 4,62 и 4,89 (4 H, два м„ 2СНгО оксет.); 5,41 (2 Н, м., СН20 оксет.). Спектр ЯМР ПС (8. м. д., СПС13/ГМДС): 26,10; 30,16; 34,05; 34,40; 36,74; 64,01 (С7); 67,56 (СНО оксет.); 77,73 (СН20 оксет.); 176,54 (С=0) Элементный анализ. СпН20О4. Вычислено (%): С (64,98); H (8,39). Найдено (%): С (65,41); H (8.46).
3-(Т|шметилсилилокси)адамантан-1-карбоно-вая кислота (13) синтезирована по стандартной методике из 0,50 г (2,55 ммоль) гидроксикистоты 12 в пиридине и 0,39 мл (3,05 ммоль) три мепшхлор с ил ана. Получено 0,46 г продукта 13 в виде белых кристаллов (выход 68%). Тт = 76-78°С,
Спектр ЯМР 'H (б, м. д., СОСЦ/ГМДС): 0,11 (9
H. е., Me3Si); 1,56 (2 H); 1,73-1.78 (8 H); 1,89 (2 H); 2,22 (2 H) Спектр ЯМР 13C (S. м, д . СОСЦ/ГМДС): 0,12 (Me3Si); 26,33; 30,22; 33,97; 34,29; 37,14; 64,49 (CHOSi); 180,12 (C=0). ИК-спектр (вазелиновое масло, см ]) 2700 - 2900 (О-Н); 1700 (С=0). Элементный анатиз. C14H2403Si. Вычислено (%): С (62,64); H (9,01). Найдено (%): С (62,93); H (8,84).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
I. Селюнина Е.В.. Зефиров а О.II., Зык II. В., Зефиров U.C. И
Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2 . Химия. 2002.43. С. 37.
2. ЗефироваО.И., Селюнина Е.В., Аверина Н.В., ЗыкН.В., Зе-
фиров Н.С Н ЖОрХ. 2005.39. С. 1176.
3. Зефирова О.Н.. Селюнина КВ., Нуриев В. Н., ЗыкН.В., Зефи-
ров U.C.. И ЖОрХ. 2003. 37. С. ¿80.
4. Зефирова О.Н., Нуриева Е.В., Чехлов А.Н., Алдошин С.М.,
Нестеренко П.Н., Зык Н.В., Зефиров Н.С. И ЖОрХ. 2004. 40. С. 533.
5. Зефирова ОН., Нуриева Е.В., ЗыкН.В. II ЖОрХ. 2005. 41.
С. 1313.
1-[(Оксетан-3-ил)оксикарбонил]-3-триметил-силилоксиадамантан (14) получен по методике [1J из 0,058 г (0,78 ммоль) 3-гидроксиоксетана 6 и 0.138 г (0,51 ммоль) кислоты 13 в присутствии 0,140 г (0,67 ммоль) ДЦК и 1.3 мг (0,01 ммоль) ДМАП. Получено 0,11 г эфира 14 (выход 67%).
Спектр ЯМР ]Н (8, м. д., СОСЦ/ГМДС): 0,14 (9 Н. е., Me3Si); 1,59 (2 Н); 1,75 - 1,82 (8 Н); 1,90 (2 Н); 2,25 (2 Н); 4,61 и 4.90 (4 Н, два м.. 2СН, оксет.); 5,41 (1 Н, м., СНО оксет ). Спектр ЯМР "С (Sf м. д., СОС13/ГМДС): 2,90 (Me^Si); 30,28; 35,05; 37,57; 44,93; 46,70; 67,74 (СНО оксет.); 71,19 (С3); 77,67 (СН20 оксет); 175,87 (С=0). Элементный анализ. C]7H2K04S¡. Вычислено, %: С, 62,92; Н, 8.70, Найдено, %: С, 62,89; Н. 8,72.
1-[(Оксетан-3-ил)оксикарбонил1-3-гидрокси-адамантан (15) синтезирован из 0,07 г (0,2 ммоль) соединения 14 в смеси 5 мл метанола и 0,8 мл воды и 0.03 мл уксусной кислоты при 0°С. Получено 48 мг соединения 15 в виде бесцветного масла. Выход 97%, Спектр ЯМР 'н (8, м. д., СОСЦ/ ГМДС): 1,30 (1 Н, ушир е., ОН); 1,7-1,9 (12 Н, скел.); 2,33 (2 Н): 4,64 и 4,94 (4 Н, два м., 2СН2 оксет.); 5,45 (1 Н. м., СНО оксет.). Элементный анализ. С14Н20О4. Вычислено (%): С (66,65); Н (7,99). Найдено, %: С (66,73); Н (7,91).
6. Zefirova O.N., NurievaKV., Nuriev VN., ZykN.V, ZeßrovN.S.
II Book of Abstracts of International Symposium "Advances in Scicncc for Drug Discovery". 2005. P. 21.
7. Fuji К., Watanabe Y., Ohtsubo Т., Nuruzzaman M, Hamajima
¥., KolmoM. // Chcin. Pharm. Bull. 1999.47. P 1334.
8. Wang X.-Q., Xu R.-Q. Zhang P. H Acta Chim. Sin. 1984.42.
P. 1168.
9. Picard P., Leclercq D„ Bats J. -P., Moulines J. I I Synthesis.
1981. P. 550.
10. Piantadosi C., Anderson С. K, Brecht E. A., Yarbro C. L. II J. Am. Chem. Soc. 1958.80. P 6613.
11. Баклан В. Ф., Хилъчевский А. Н., Сологуб Л. С., Кухарь В. П. II ЖОрХ. 1992. 28. С. 2098.
Поступила и редакцию 09.04.07
SYNTHESIS OF ADAMANTANE AND BICYCLO[3.3.1]NONANE
DERIVATIVES CONTAINING OXETANE SUBSTITUENT
M.V. Kiryukhin, Ye.V. Nuriyeva, D,V. Shishov, Y.N. Nuriycv, N.V. Zyk, N.S. Zefirov, O.N. Zefirova
(Division of Organic Chemistry, Division of Physical Chemistry)
The synthesis of 3-hydroxy-oxetan esters with adamantané- and bicyclo|3.3.1]nonane-containing carboxylic acids is presented in the paper.
