CC BY
10Chemical Journal of Kazakhstan
ISSN 1813-1107, е^К 2710-1185 https://doi.org/10.51580/2021-1/2710-1185.48
Volume 4, Number 76 (2021), 42 - 58
УДК 547.314+547.372+547.36
СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
РАЦЕМИЧЕСКИХ И ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ НАФТЕНОВЫХ И ЖИРНЫХ КИСЛОТ НА ОСНОВЕ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ ОКСИЭФИРОВ
А.Н. Багирли*
Азербайджанский Государственный Институт Нефти и Промышленности,
Баку, Азербайджан Е-mail: aygunbaghirli91@gmail. com
Резюме: Нефтехимические продукты, полученные на основе нефтяных нафтеновых кислот, отличаются особыми свойствами. Сложные эфиры нафтеновых кислот обладают практически ценными органическими соединениями. Целью настоящей работы является разработка эффективных способов получения сложных эфиров ароматического ряда на основе нафтеновых и индивидуальных жирных кислот, которых представляют весьма перспективное направление в применении в медицинской практике. Был проведен синтез непредельных рацемических и хиральных оксиэфи-ров (НХОЭ) на основе взаимодействия хлорметилпропаргил(аллил)овых эфиров с карбонильными соединениями с участием металлического цинка. Для изучения биологической активности были синтезированы рацемические и оптически активные сложные эфиры, полученные на основе нафтеновых кислот и непредельных рацемических и хиральных оксиэфиров. В качестве тест-культур использовали: грамположительные (золотистый стафилококк - Staphylococcus aureus), грамотри-цательные (синегнойная палочка - Pseudomonas aeruginosa, кишечная палочка -Escherichia coli) бактерии, а также дрожжеподобные грибы рода Кандида - Candida albicans. В результате исследования было выяснено, что синтезированные сложные эфиры, полученные на основе нафтеновых кислот и (2R)-1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ен-1-ил)окси]пропан-2-ола являются эффективными компонентами для подавления жизнедеятельности исследуемых бактерий и грибов. Сравнение биологической активности синтезированных соединений показало, что оптические активные бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-метилоловые моноэфиры обладают более высокой антимикробной и антифунгальной активностью по сравнению с их рацемическими аналогами и препаратами, применяемыми в медицинской практике.
Ключевые слова: эфиры нафтеновых кислот, жирные кислоты, оптически активные сложные эфиры, дрожжеподобные грибы.
Citation: Bagirli A.N. Study of biological activity of racemic and optically active esters of naphthenic and fatty acids based on unsaturated oxyesters. Chem. J. Kaz., 2021, 4(76), 42-58. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.51580/2021-1/2710-1185.48
1. Введение
Нефтяные кислоты находят широкое применение в различных областях народного хозяйства [1-4]. Интерес к данному классу органических соединений был вызван не только с практической точки зрения, нужно отметить, что нефтяные кислоты и их производные нашли широкое применение в более чем 40 отраслях народного хозяйства. Так, богатейшим источником нафтеновых кислот являются нефти Бинагадинского, Биби-Эйбатского, Романинского, Сабунчинского, Балаханского и других месторождений [5-8].
На долю нефтяных карбоновых кислот приходится от 5 до 15% всех кислородных соединений нефти и нефтепродуктов, а содержание нефтяных кислот в нефтях колеблется от 0,07 до 2,4%: в нефтях Азербайджана их содержание значительное (по сравнению со всеми нефтями СНГ) и составляет от 0,1 до 1,67% (мас.). Нефтяные кислоты, выделенные из различных нефтей и нефтепродуктов, сильно отличаются друг от друга. Даже нефтяные нафтеновые кислоты, имеющие одинаковые температуры кипения, но выделенные из различных видов нефтей, резко отличаются по физико-химическим константам. По этой причине нефтяные нафтеновые кислоты являются наиболее практически ценными продуктами [9-12].
Нефтехимические продукты, полученные на основе нефтяных нафтеновых кислот, отличаются особыми свойствами. Введение нафтенового радикала в углеводородные молекулы этих продуктов придает им особые свойства: уменьшает температуру застывания, улучшает термоокислительную и гидролитическую стабильность, температурно-вязкостные, пластифицирующие, механические, антикоррозионные и другие характеристики.
Сложные эфиры нафтеновых кислот обладают практически ценными органическими соединениями. Эфиры нафтеновых кислот могут успешно применяться в качестве пластификаторов полимерных материалов, растворителей, синтетических смазочных масел с высокими эксплуатационными свойствами, в качестве мономеров, ингибиторов коррозии, клеев, гермети-ков в электронной промышленности и ряда других веществ. Область использования эфиров нафтеновых кислот этим не ограничивается, диапазон их применения с развитием нефтехимического синтеза может еще более расшириться, вступив в новый этап развития. Возможность широкого варьирования химической природы нефти, молекулярной массы нафтенового радикала кислот, выделенных из нефтяного дистиллята, числа и типа функциональных групп и активных центров молекул эфиров открывает практически неограниченные перспективы целенаправленного получения новых продуктов на этих реакционноспособных эфирах и их композиций с различными соединениями. При этом во всех случаях свойства конечных продуктов будет в значительной степени зависеть от природы и структуры нафтенового радикала.
Целью настоящей работы является разработка эффективных способов получения сложных эфиров ароматического ряда на основе нафтеновых и индивидуальных жирных кислот которые представляют научно-практи-
ческий интерес в фармацевтической химии. Кроме того, изучение возможности применения их в качестве пластификаторов к полимерным материалам, добавки к керосину, дизельным топливам, предотвращающие нагарообразование на свечах и в камере сгорания двигателей [13,14] данное направление делает актуальной.
2. Результаты и обсуждение
Синтез непредельных рацемических и хиральных оксиэфиров (НХОЭ) осуществлен на основе взаимодействия хлорметилпропаргил(аллил)овых эфиров с карбонильными соединениями с участием металлического цинка [15,16]. Для изучения биологической активности, в частности антибактериальных и антифунгальных свойств синтезированы рацемические и оптически активные сложные эфиры, полученные на основе нафтеновых кислот и непредельных рацемических и хиральных оксиэфиров (1-4) по схеме:
RCOOH +
X
СН2У
и
Го 1-4
СИ2У
X
, С1 (3,4,7,8) где К-нафтеновый радикал; С5Нц -
и1
ООСК 5-8
У= Бг (1,2,5,6), С1 (3,4,7,8) Х= С1 (1,2,5,6), Н (3,4,7,8) К= С=СН (1,2,5,6), СН=СН2 (3,4,7,8)
кат.=ионные жидкости 1 -Бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1 -ил)окси]пропан-2-ол
СН2Бг
С1
О
Х=СН
НО 1
(2Л)-1 -Бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1 -ил)окси]пропан-2-ол
БгН2С
С1'
НО
О 2
С=СН
1 -Бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ен-1 -ил)окси]пропан-2-ол.
(2Л)-1-Бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ен-1-ил)окси]пропан-2-ол.
В качестве тест-культур использовали: грамположительные (золотистый стафилококк - Staphylococcus aureus), грамотрицательные (сине-гнойная палочка - Pseudomonas aeruginosa, кишечная палочка - Escherichia coli) бактерии, а также дрожжеподобные грибы рода Кандида - Candida albicans [17-19].
Синтезированные нами сложные эфиры нафтеновых кислот на основе НХОЭ обладают достаточно высокой активностью в отношении практически всех исследованных нами бактерий и грибов. Можно заметить, что синтезированные соединения наиболее активно подавляют рост синегной-ной палочки и дрожжеподобных грибов Кандида, в частности ацетиленового рядя и с смещенными атомами галогена.
Таким образом, была сравнена антимикробная активность синтезированных соединений в зависимости от их формы (рацемической или оптически активной), а также сравнение их биологической активности в зависимости от атомов галогена.
В качестве анализируемых веществ использовали:
1-Бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ин-1-ил) окси]пропан-2-ол(1), (2R)-1 -Бром-2-(4-хлорфенил)-3 - [(проп-2-ин-1 -ил)окси]пропан-2-ол(2), 1 -Бром-2-(4-хлорфенил)-3 - [(проп-2-ен-1 -ил)окси]пропан-2-ол(3), (2R)-1 -Бром-2-(4-хлорфенил)-3 - [(проп-2-ен-1 -ил)окси]пропан-2-ол(4), (-)-ментиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (5).
Для изучения биологической активности, в частности антибактериальных и антифунгальных свойств в качестве анализируемых веществ использовали сложных эфиров полученные на основе нафтеновых кислот и непредельных рацемических и хиральных оксиэфиров: 1-бром-2-(4-хлор-фенил)-3-[(проп-2-ин1 -ил)окси]пропан-2-ол(1),(2R)-1 -бром-2-(4-хлорфе-нил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ол(2),1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-
[(проп-2-ен-1-ил)окси]пропан-2-ол(3),(2R)-1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ен-1 -ил)окси]про-пан-2-ол (4).
В качестве тест-культур использовали: грамположительные (золотистый стафилококк), грамотрицательные (синегнойная палочка, кишечная палочка) бактерии, а также дрожжеподобные грибы рода Кандида.
Золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) представляет собой вид шаровидных грамположительх бактерий из рода стафилококков. В настоящее время приблизительно 25-40 % населения являются постоянными носителями этой бактерии, которая может сохраняться на кожных покровах и слизистых оболочках верхних дыхательных путей]. Staphylococcus aureus может вызывать широкий диапазон заболеваний, начиная с лёгких кожных инфекций до смертельно опасных заболеваний (пневмония, менингит, остеомиелит, эндокардит, сепсис). Этот вид бактерий до сих пор является одной из четырёх наиболее частых причин внутрибольничных инфекций, часто вызывая послеоперационные раневые инфекции.
Кишечная палочка (Escherichia coli) представляет собой вид грамот-рицательных палочковидных бактерий, широко распространённых в нижней части кишечника человека и животных. Большинство штаммов E. coli являются безвредными, однако серотип O157:H7 может вызывать тяжёлые пищевые отравления у людей и животных. Непатогенные бактерии E. coli, в норме в больших количествах населяющие кишечник, могут, тем не менее, вызвать развитие патологии при попадании в другие органы или полости человеческого тела (перитонит, кольпит и др.)
Синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) представляет собой вид грамотрицательных подвижных палочковидных бактерий. Обитает в воде, почве, условно патогенна для человека и является возбудителем некоторых инфекционных заболеваний у человека. Лечение затруднительно ввиду ее высокой устойчивости к антибиотикам.
Дрожжеподобные грибы рода Кандида (Candida albicans) представляет собой форму дрожжеподобных грибов вида диплоидного грибка, способных к спариванию и является возбудителем ряда инфекционных заболеваний у человека, которые передаются через рот и гениталии. Candida albicans при нормальных обстоятельствах присутствует у 80% людей, не вызывая болезней, хотя чрезвычайное увеличение его количества вызывает кандидоз, часто наблюдающийся у пациентов с иммунодефицитом.
Изучение антимикробной активности вышеуказанных соединений (5-8) проводились в сравнении с известными бактерицидными препаратами, широко применяемыми в медицинской практике, такими как этанол, риванол, фурациллин, карболовая кислота, хлорамин.
Антимикробную активность синтезированных веществ изучали дисперсионно-контактным методом, т.е. методом серийных разведений в отношении различных вышеуказанных микроорганизмов.
Результаты испытаний антимикробной активности испытуемых соединений и контрольных препаратов представлены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1 - Изучение антимикробной активности синтезированых сложных эфиров полученных на основе нафтеновых кислот и непредельных рацемических и хиральных оксиэфиров
Формула соединения Степень разведения Тест-культура
Золотистый стафилококк Кишечная палочка
Время экспозиции, мин Время экспозиции, мин
10 20 40 60 10 20 40 60
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
СН2Вг ЯО 1 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + - - + + + - -
ВгН2С С1 Я /\оУ^С.СН ' 2 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + + + - - + + + - -
СН С!^ ЯО 12Вг 3 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + + - - - + + - -
ВгН2С С! яо 4 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + + - - + + + - -
Продолжение таблицы 1
Формула соединения Степень разведения Тест-культура
Синегнойная палочка Грибы Кандида
Время экспозиции, мин Время экспозиции, мин
10 20 40 60 10 20 40 60
1 2 11 12 13 14 15 16 17 18
СН2Вг ЯО 1 1 1 1 1 100 200 400 800 - - - - + + + - -
ВгН2С С-О" С! Я О 0 2 1 1 1 1 100 200 400 800 - + + + + + + + - -
СН2Вг С!^| ОО^™ яо 3 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + - - + + + - -
ВгН2С С! ЯО 4 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + - - + - - -
Таблица 2 - Изучение антимикробных свойств контрольных препаратов
Название контрольного препарата Степень разведения Тест-культура
Золотистый стафилококк Кишечная палочка
Время экспозиции, мин Время экспозиции,мин
10 20 30 40 60 10 20 30 40 60
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Этанол 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Карболовая кислота 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Хлорамин 1 1 1 1 100 200 400 800 + + +
Риванол 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Фурациллин 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Продолжение таблицы 2
Название контрольного препарата Степень разведения Тест-культура
Синегнойная палочка Грибы Кандида
Время экспозиции, мин Время экспозиции, мин
10 20 30 40 60 10 20 30 40 60
1 2 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Этанол 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Карболовая кислота 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
1 100 - - - - - + - - - -
1 200 +
Хлорамин 1 400 + + +
1 800 + - - - - + + + + +
Риванол 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Фурациллин 1 1 1 1 100 200 400 800 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
Как видно из таблицы 1, синтезированные нами сложные эфиры полученные на основе нафтеновых кислот и (2Я) -1-бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ен-1-ил) окси]пропан-2-ол, обладают достаточно высокой активностью в отношении практически всех исследованных нами бактерий и грибов. Можно заметить, что синтезированные соединения наиболее активно подавляют рост синегнойной палочки и дрожжеподобных грибов Кандида, в частности сложные эфиры полученные на основе нафтеновых кислот
1-бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ин-1-ил) окси]пропан-2-ол практически полностью подавляет рост синегнойной палочки даже при высоких степенях разведения. Вышеуказанные сложные эфиры, полученные на основе нафтеновых кислот 1-бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ин-1-ил) окси]пропан-2-ол оказывают губительное воздействие при степенях разведения 1:100 и 1:200 уже в течение 10 минут, а при степенях разведения 1:400 и 1:800 для достижения этой цели затрачивается более длительное время, соответственно 20 и 40 минут. Аналогичным эффектом обладают сложные эфиры, полученные на основе нафтеновых кислот и 1-бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ола и проявляет также в отношении других исследованных бактерий и грибов, в частности кишечной палочки и грибов Кандида, но при этом вышеуказанное соединение полностью подавляет рост синегнойной палочки, как уже было отмечено выше.
Из таблицы 1 следует, что сложные эфиры, полученные на основе нафтеновых кислот и 1-бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-
2-ола обладают меньшей антимикробной активностью по сравнению с его аналогом (2Я)-1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-олом. Это отчетливо наблюдается в отношении золотистого стафилококка и синегнойной палочки. Что же касается кишечной палочки и грибов Кандида, то в этом направлении можно сказать, что сложные эфиры, полученные на основе нафтеновых кислот и (2Я) -1-бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ен-1-ил) окси]пропан-2-ола проявляют такой же эффект, как и сложные эфиры, полученные на основе нафтеновых кислот и 1-бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ин-1-ил) окси]пропан-2-ола.
Сложные эфиры, полученные на основе нафтеновых кислот и 1-бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ен-1-ил) окси]пропан-2-ола, более активны по сравнению со сложными эфирами, полученными на основе нафтеновых кислот и (2Я) -1-бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ен-1-ил) окси]пропан-2-ола, однако несколько уступают сложным эфирам, полученным на основе наф-
теновых кислот и 1-бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ин-1-ил) окси]пропан-2-ола. Так, в отношении синегнойной палочки он проявляет антимикробный эффект в течение 10 минут при степени разведения 1:400 и в течение 20 минут при степени разведения 1:800.
Сложные эфиры, полученные на основе нафтеновых кислот и (2Я) -1-бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ен-1-ил) окси]пропан-2-ола(4), по своей активности не уступают изобутиловому моноэфиру, однако по сравнению со сложными эфирами, полученные на основе нафтеновых кислот и 1 -бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ин-1-ил) окси]пропан-2-ола в отношении кишеч-ной палочки при степенях разведения 1:400 и 1:800 ему требуется более длительное время для достижения воздействия на бактерии.
Ментиловый моноэфир циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоновой кислоты, пожалуй, является наиболее активным из всех исследованных соединений, в частности, он оказывает губительное воздействие на все использованные тест-культуры, причем его активность наблюдается при всех степенях разведения, за исключением степени разведения 1:800, при которой его активность не наблюдается.
В таблице 2 представлены результаты исследований антимикробной активности контрольных препаратов, находящих широкое применение в медицинской практике. Как видно из этой таблицы, наибольшей активностью в отношении вышеуказанных бактерий и грибов обладает хлорамин, тогда как другие представители по своей активности практически близки.
Целью наших исследований было сравнение антимикробной активности синтезированных соединений в зависимости от их формы (рацемической или оптически активной), а также сравнение их биологической активности с контрольными препаратами. Результаты этих исследований представлены на рисунке 1.
Время экспозиции, мин
Конц. водн. р-ра, мг/мл
Рисунок 1 - Сравнение антимикробной активности 1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил) окси]пропан-2-ола в рацемической (1) и оптически активной (2) форме и этилового спирта (3) в отношении золотистого стафилококка
На рисунке 1 показано сравнение антимикробной активности сложных эфиров полученных на основе нафтеновых кислот и 1-бром-2-(4-хлорфенил) -3-[(проп-2-ин-1-ил) окси]пропан-2-ол в рацемической и оптически активной форме, а также этилового спирта в отношении золотистого стафилококка.
Как видно из рисунка 1, синтезированное нами соединение обладает большей антимикробной активностью, чем контрольный препарат. Отметим, что оптически активный 1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ол проявляет больший антимикробный эффект, чем его рацемический аналог. Наглядно это можно увидеть, сравнивая кривые 1, 2 и 3, на которых видно, что при степени разведения 1:200 (концентрация 0.05 мг/мл) время экспозиции для контрольного препарата (этанола) составляет 60 минут, тогда как для рацемической и оптической форм синтезированных сложных эфиров полученных на основе нафтеновых кислот и 1 -бром-2-(4-хлорфенил)-3 - [(проп-2-ин-1 -ил)окси]пропан-2-ол требуется около 10 минут. При увеличении степени разведения до 1:400 (концентрация 0.025 мг/мл) время экспозиции для рацемического изомера составляет 20 минут, а для оптически активного изомера всего 10 минут. Лишь, при более высоких степенях разведения время экспозиции для обоих изомерных форм синтезированного соединения одинаково и составляет 40 минут, но все равно меньше, чем для контрольного препарата.
На рисунке 2 приведено сравнение антимикробных свойств сложных эфиров полученных на основе нафтеновых кислот и 1-бром-2-(4-хлор-фенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ол в рацемической и оптически активной форме и этилового спирта в отношении кишечной палочки.
70 60 50 40 30 20 10 0
Время экспозиции, мин.
0 0.02 0.04 0.06 0,06 0,1 0,12
Рисунок 2 - Сравнение антимикробной активности 1-Бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ол в рацемической (1) и оптически активной форме (2) и этилового спирта (3) в отношении кишечной палочки
Из рисунка 2 следует, что оптически активный сложный эфир, полученный на основе нафтеновых кислот и 1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ола является более активной в отношении кишечной палочки, чем контрольный препарат и его рацемический аналог. Это подтверждается тем, что по мере разбавления (увеличении степени разведения) время экспозиции для рацемической и оптически активной формы, а также для контрольного препарата изменяется неодинаково. Если при концентрации 0.1 мг/мл (степень разведения (1:100) для всех из трех испытуемых образцов одинакова и составляет 10 минут, то по мере разбавления для контрольного препарата время экспозиции резко возрастает и достигает 60 минут, для рацемического изомера оно составляет 20 минут при концентрации 0.05 мг/мл, 40 минут при концентрации 0.025 мг/мл и 60 минут при концентрации 0.0125 мг/мл соответственно, а для оптически активного сложного эфира полученного на основе нафтеновых кислот и 1 -бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ола оно находится в пределах 10 минут при концентрациях 0.05 и 0.025 мг/мл и возрастает до 40 минут при степени разведения 1:800.
Для более эффективного сравнения антимикробных свойств синтезированных соединений в качестве образца для сравнения также исследовали сложные эфиры полученные на основе нафтеновых кислот и (2R)-1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ола и проводили сравнение его антимикробных свойств в совокупности с рацемическим изомером и контрольным препаратом (этанолом).
На рисунке 3 представлена сравнительная характеристика антимикробных свойств сложных эфиров полученные на основе нафтеновых кислот и (2Л)-1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ола и этилового спирта в отношении синегнойной палочки.
^ Время экспозиции, мин
10 -
о -о
Рисунок 3 - Сравнительная характеристика антимикробных свойств (2,К)-1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ол (рацемический изомер 1 и оптически активный изомер 2) и этилового спирта (3) в отношении синегнойной палочки
Конц. водн. р-ра,
мг/мл
0,02
0,04
0,06
0,08
0,1
0,12
Как видно из рисунка 3, губительное воздействие на синегнойную палочку быстрее всех оказывает оптически активный сложный эфир, полученный на основе нафтеновых кислот и (2^)-1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ола, а его рацемический аналог более активный, чем контрольный препарат. Можно заметить, что график зависимости времени экспозиции от концентрации водного раствора исследуемых соединений для сложных эфиров полученных на основе нафтеновых кислот и (2^)-1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ола практически представляет собой прямую, что говорит о том, что при всех степенях разбавления время экспозиции не меняется и составляет 10 минут, т.е. в течение этих десяти минут исследуемое соединение уничтожает бактерии синегнойной палочки полностью. Сравнивая активность рацемического изомера этого моноэфира и контрольного препарата, можно заключить, что для этанола требуется значительно большее время, чем для оптически неактивного изомера. Так, при степени разбавления 1:200, 1:400 и 1:800 время экспозиции для этанола составляет около часа, тогда как для рацемического изомера 10 минут при концентрации 0.05 мг/мл, 20 минут при концентрации 0.025 мг/мл и 40 минут при концентрации 0.0125 мг/мл соответственно.
На рисунке 4 показано сравнение антимикробных свойств сложных эфиров, полученных на основе нафтеновых кислот и (2^)-1-бром-2-(4-хлор-фенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ол и этанола в отношении дрож-жеподобных грибов рода Кандида.
Из рисунка 4 следует, что синтезированный моноэфир как в рацемической, так и в оптически активной форме доминирует над контрольным препаратом. При концентрации 0.1 мг/мл активность всех трех исследуе-
О 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 0.12
Рисунок 4 - Сравнение антимикробных свойств сложных эфиров полученных на основе нафтеновых кислот и (2,К)-1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ин-1-ил)окси]пропан-2-ола (рацемический изомер 1 и оптически активный изомер 2) и этанола в отношении дрожжеподобных грибов рода Кандида
мых образцов одинакова, тогда как при более высоких степенях разведения для этанола время экспозиции резко возрастает и составляет 60 минут, а для изомеров синтезированного моноэфира оно меняется плавно. Так, при концентрации 0.025 мг/мл рацемический изомер еще может конкурировать с оптически активным изомером, а уже при концентрации 0.0125 мг/мл для оптически активного изомера требуется лишь 20 минут, в то время как для рацемического изомера время экспозиции составляет 40 минут.
3. Заключение
1. Осуществлен синтез некоторых рацемических и оптически активных бицикло[2.2.1]-гепт-5-ен-2-метилоловых моноэфиров дикарбоновых кислот на основе бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-метилола, предварительно синтезированного из циклопентадиена и аллилового спирта, и некоторых дикарбоновых кислот (адипиновая, янтарная, малеиновая).
2. Таким образом, можно сделать вывод о том, что синтезированные сложные эфиры, полученные на основе нафтеновых кислот и (2^)-1-бром-2-(4-хлорфенил)-3-[(проп-2-ен-1-ил)окси]пропан-2-ола являются эффективными компонентами для подавления жизнедеятельности исследуемых бактерий и грибов, причем их активность гораздо выше, чем у контрольных препаратов, за исключением хлорамина.
3. Анализ биологической активности синтезированных соединений показало, что оптические активные бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-метилоловые моноэфиры обладают более высокой антимикробной и антифунгальной активностью по сравнению с их рацемическими аналогами и препаратами, применяемыми в медицинской практике.
4. Экспериментальная часть
Антимикробную активность синтезированных веществ изучали дисперсионно-контактным методом, т.е. методом серийных разведений в отношении различных вышеуказанных микроорганизмов.
Для этого 1%-ный спиртовый раствор исследуемого вещества разводили в дистиллированной воде до различных концентраций. Затем в каждую пробирку с испытуемым веществом высеивали 0.1 мл тест-культуры, содержащей 900 тысяч микробных тел в 1 мл. Посевы делались через 10, 20, 30, 40, 60 мин (время экспозиции). Степень разведения соединений составляла 1:100, 1:200, 1:400, 1:800 и 1:3200 соответственно.
В качестве питательных сред использовали МПА рН 7.2-7.4 для бактерий и среду Сабуро для грибов. Длительность инкубации в термостате для бактерий была 18-24 ч. при 37 °С, для грибов 1-10 дней при 28 °С.
Погрешность измерений составляли половину цены деления шкалы мензурки 0.05 мл, а для термометров 0.5°. Погрешность измерении времени составлял ±2 сек. Процедура измерений эталонных растворов описано в ГОСТ 8.134-98. Погрешность измерений находится в пределах ±0.003 рН при 25 °С. Для измерения рН среди использованных рН-метр/иономер
ИТАН работающий с пробными типами ионоселективных электродов, имеющим BNC-разъем включая комбинированные электроды рН-метр/иономер ИТАН соответствует требованиям безопасности технических регламентов Таможенного союза ТО ТС 004/2011 и ТР ТС 020/2011.
Использованы реактивы марки «ч». Идентификацию синтезированных образцов осуществляли с помощью специализированной лаборатории ЯМР-анализа, в качестве стандарта использован тетраметилсилан, исследовательский ИК спектрометр Varían Scimitar 1000FT JR и данные химического анализа.
Финансирование: Проводилось за счет университета (государственное финансирование).
Благодарности: Выражается благодарность руководству университета.
Information about authors:
Bagirli A. N. - Senior Assistant, Department of Petroleum Chemistry and Industrial Ecology; e-mail: [email protected]; ORCID ID: 0000-0001-7482-6380
Литература
1. Аббасов В.М., Зейналов Э.Б., Велиев М.Г., Мустафаев С.А. Природные нефтяные кислоты и производные на их основе. Баку: Элм, 2014, 232 с.
2. Аббасов В.М., Шахмамедова А.Г., Мустафаев С.А., Рзаева Н.Ш. и др. Синтез непредельных эфиров природных нефтяных кислот. Нефтепереработка и нефтехимия, 2014, 7, 19-25.
3. Зейналов Б.К., Искендерова С.А., Агаева Л.С. 2,3-эпокситетрагидродициклопента-диениловые эфиры нафтеновых кислот-термостабилизаторы для ПВХ. Пластические массы, 1988, 12, 37-38.
4. Зейналов Б.К., Искендерова С.А., Алескерова О.М., Дадашева Т.Г. Эпокси-алкиловые эфиры 1,4,5,8-бис-эндометиленокталинкарбоновой кислоты в качестве пластификаторов для ПВХ. Пластмассы, 1985, 6, 39.
5. Зейналов Б.К., Керимов П.М., Малинин Л.Н. и др. Пластифицированные ацетилбути-ратцеллюлозные изделия на основе сложно-смешанных эфиров диэтиленгликоля. Азерб. Нефт. Хоз-во, 1977, 2, 52-54.
6. Зейналов Б.К., Малинин Л.Н., Кулакова А.Е. и др. Свойства ацетилбутиратцеллю-лозных этролов, пластифицированных сложными эфирами. Пластмассы, 1975, 12, 50.
7. Зейналов Б.К., Керимов П.М., Гарибов Ф.И. Синтез сложных смешанных эфиров диэтиленгликоля. АХЖ, 1975, 5, 61-63.
8. Зейналов Б.К., Гаджиев Т.П., Ильинская Л.Н. синтез и исследование арилоксиэфиров этиленгликоля различных кислот. Вопросы Нефтехимии, Баку, 1977, 9, 49-55.
9. Зейналов С.Б., Кязимова Т.Н., Шарифова С.К. Эпихлоргидрин. Баку, 2000, 92-98.
10. Зейналов С.Б., Будагова Р.Н., Шарифова С.К. Синтез эпоксиэфиров нафтенового ряда. Журнал процессы нефтехимии и нефтепереработки, 2007, 3(30), 23-26.
11. Зейналов Э.Б., Керимов Р.М., Алескерова О.М., Агаев Б.К., Магеррамова Ш.Н. Синтез и исследование сложных алифатических эфиров а-нафтилуксусной кислоты в присутствии катализатора нано-ТЮ2. Азербайджанский химический журнал, 2012, 2, 120-123.
12. Зейналов Э.Б., Керимов П.М., Алескерова О.М., Агаев Б.К. Синтез и исследование алкиловых эфиров тетрациклокарбоновой кислоты в присутствии Ti02 РС-500 катализатора. Национальная Академия Наук Азербайджана. Доклады. 2009, 5, 59-63.
13. Зейналов Э.Б., Керимов П.М., Алескерова О.М., Ждан Е.А., Магеррамова Ш.Н. Синтез хлорсодержащих эфиров этиленгликоля в присутствии нано-гетерогенного катализатора. Национальная Академия Наук Азербайджана. Доклады. 2007, 3, 48-51.
14. Зейналов Э.Б., Керимов П.М., Искендерова С.А., Алескерова О.М., Садиева Н.Ф., Магеррамова Ш.Н. Синтез и исследование гликолевых моноэфиров этиленгликоля в присутствии нанокатализатора Ti02 (РС-500). Национальная Академия Наук Азербайджана. Доклады. 2009, 3, 79-83.
15. Talybov G.M. Russ. J. Org. Chem., 2017, 53(1), 123.
16. Talybov G.M., Baghirli A.N. Russ. J. Org. Chem. 2020, 56(4), 628-630.
17. Bunch L., Liljefors T., Greenwood J. Rational design, synthesis and pharmacological evaluation of 2-azanorbornane-3-exo-5-endo-dicarboxylic acid - a novel conformational^ restricted glutamic acid analogue. Journal of Organic Chemistry, 2003, 68(4), 1489-1495.
18. Murata M., Ikama S., Achiwa K. Asymmetric synthesis of a chiral norbornene derivative by lipase-catalyzed transesterification of cis-endo-5-morbornene-2,3-dimethanol and its application to the synthesis of an optically active TXA2 antagonist. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38(8), 2329-2331.
19. Strong L., Kiessling L., Gestwiki J. Tuning chemotactic responses with synthetic multivalent ligands. Cell Chemical Biology, 2000, 7(8), 583-591.
Тушндеме
ЦАНЬЩПАГАН ОКСИЭФИРЛЕР НЕГВЩДЕП НАФТЕН ЖЭНЕ МАЙ ЦЫШКЫЛДАРЫНЬЩ РАСЕМИЯЛЬЩ ЖЭНЕ ОПТИКАЛЬЩ АКТИВТ1 ЭФИРЛЕР1НЩ БИОЛОГИЯЛЬЩ АКСЕНДШ1ГШ ЗЕРТТЕУ
A. N. Bagirli *
Эзiрбайжан Мемлекеттж Мунай жэне внеркэст Институты, Баку, Эзiрбайжан E-mail: aygunbaghirli91@gmail. com
М^най к^рамы эртYрлi органикальщ косылыстардан онын iшiнде квмiрсу-тектер мен онын туындыларынан т^ратыны белгш. Квмiрсутектер туындыларына оттектi косылыстар тобын к^райтын карбоксил топшасы бар нафтен кышкылдары негiзiндегi косылыстар м^най-химия внiмдерiнде ерекше касиеттерге ие жэне олар-дын туындыларына эртYрлi касиеттер тэн. Аталган жэне зерттеуге тиiстi нафтен кышкылдарынын кYPделi эфирлерi iс жYзiнде багалы органикалык косылыстар болып табылады жэне биологиялык белсендiлiк танытады. Ж^мыс максаты нафтен жэне жеке май кышкылдары негiзiнде ароматты кYPделi эфирлердi алудын тиiмдi эдiстерiн жасау мен оларды алу физика-химиялык касиеттерiн зерттеу колданбалы медицина саласында вте перспективалы багыт болып табылады. Каныкпаган рацемиялык жэне хиральды оксиэфирлердiн синтезi металдык мырыштын каты-суымен хлорметилпропаргил (аллил) эфирлерiнiн карбонилдi косылыстармен эрекеттесуiнiн непзшде жYзеге асырылды. Сондай-ак биологиялык белсендшкл зерттеу Yшiн нафтен кышкылдары мен каныкпаган рацемиялык жэне хиральды оксиэфирлер негiзiнде рацемиялык жэне оптикалык белсендi эфирлер синтезделдi. Сынак дакылдары репнде пайдаланылады: грам-позитивтi (Staphylococcus aureus -Staphylococcus aureus), грам-терю (Pseudomonas aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa, шек таякшасы) бактериялар, сонымен катар Candida - Candidabicans т^кымдасынын ашыткы тэрiздi саныраук^лактары. Синтезделген косылыстардын биологиялык бел-сендшпн талдау оптикалык белсендi бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-метилол моноэфир-
лершщ рацемиялык аналогтарымен жэне медицинада колданылатын препарат-тармен салыстырганда микробка карсы жэне збелсендiлiгi жогары екенш KepceTTi.
ТYЙiндi сездер: нафтен кышкылдарыньщ кYPдeлi эфиpлepi, май кышкылдары, оптикалык бeлceндi эфирлер, ашыткы тэpiздi сацыраук¥лактар.
Abstract
STUDY OF BIOLOGICAL ACTIVITY OF RACEMIC AND OPTICALLY ACTIVE ESTERS OF NAPHTHENIC AND FATTY ACIDS BASED ON UNSATURATED OXYESTERS
A. N. Bagirli *
Azerbaijan State Institute of Oil and Industry, Baku, Azerbaijan E-mail: aygunbaghirli91@gmail. com
Petrochemical products based on petroleum naphthenic acids have special properties. Esters of naphthenic acids possess practically valuable organic compounds. The aim of this work is the development of effective methods for the preparation of aromatic esters based on naphthenic and individual fatty acids which is a very promising direction in the medicine practice. The synthesis of unsaturated racemic and chiral oxyethers was carried out on the basis of the interaction of chloromethylpropargyl (allyl) esters with carbonyl compounds with the participation of metallic zinc. Also, to study the biological activity, racemic and optically active esters were synthesized based on naphthenic acids and unsaturated racemic and chiral oxyesters. As test cultures used: gram-positive (Staphylococcus aureus-Staphylococcus aureus), gram-negative (Pseudomonas aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli) bacteria, as well as yeast-like fungi of the genus Candida - Candida albicans. Analysis of the biological activity of the synthesized compounds showed that optically active bicyclo [2.2.1] hept-5-ene-2-methylol monoesters have higher antimicrobial and antifungal activity compared to their racemic analogs and drugs used in medicine.
Key words: Esters of naphthenic acids, fatty acids, optically active esters, bacteria, yeast-like fungi.
References
1. Abbasov V.M., Zeynalov E.B., Veliev M.G., Mustafaev S.A. Natural petroleum acids and derivatives based on them: origin. Baku: Elm, 2014, 232 (in Russ.).
2. Abbasov V.M., Shakhmamedova A.G., Mustafaev S.A., Rzayeva N.Sh. et al. Synthesis of unsaturated esters of natural petroleum acids. Oil refining and petrochemistry, 2014, 7, 19-25 (in Russ.).
3. Zeynalov B.K., Iskenderova S.A., Agaeva L.S. 2,3-epoxytetrahydro-dicyclopenta-dienyl esters of naphthenic acids-thermal stabilizers for PVC. Plastics, 1988, 12, 37-38 (in Russ.).
4. Zeynalov B.K., Iskenderova S.A., Aleskerova O.M., Dadasheva T.G. Epoxy-alkyl esters of 1,4,5,8-bis-endomethylenethalenecarboxylic acid as plasticizers for PVC. Plastics, 1985, 6, 39 (in Russ.).
5. Zeynalov B.K., Kerimov P.M., Malinin L.N. et al. Plasticized cellulose acetyl butyrate products based on complex-mixed ethers of diethylene glycol. Azerb. Oil. Household, 1977, 2, 52-54 (in Russ.).
6. Zeynalov B.K., Malinin L.N., Kulakova A.E. and other Properties of cellulose acetyl butyrate etrols plasticized with esters. Plastics, 1975, 12, 50 (in Russ.).
7. Zeynalov B.K., Kerimov P.M., Garibov F.I. Synthesis of mixed esters of diethylene glycol. AKhZh, 1975, 5, 61-63 (in Russ.).
8. Zeynalov B.K., Gadzhiev T.P., Ilinskaya L.N. synthesis and research of ethylene glycol aryloxy esters of various acids. Problems of Petrochemistry, Baku, 1977, 49-55 (in Russ.).
9. Zeynalov S.B., Kyazimova T.N., Sharifova S.K. Epichlorohydrin. Baku, 2000, 92-98 (in Russ.).
10. Zeynalov S.B., Budagova R.N., Sharifova S.K. Synthesis of epoxy esters of the naphthenic series. Journal of Processes of Petrochemistry and Oil Refining, 2007, 3(30), 23-26 (in Russ.).
11. Zeynalov E.B., Kerimov R.M., Aleskerova O.M., Agaev B.K., Maharramova Sh.N. Synthesis and study of complex aliphatic esters of a-naphthylacetic acid in the presence of nano-TiO2 catalyst. Azerbaijan Chemical Journal, 2012, 2, 120-123 (in Russ.).
12. Zeynalov E.B., Kerimov P.M., Aleskerova O.M., Agaev B.K. Synthesis and research of alkyl esters of tetracyclocarboxylic acid in the presence of TiO2 PC-500 catalyst. National Academy of Sciences of Azerbaijan. Reports. 2009, 5, 59-63 (in Russ.).
13. Zeynalov E.B., Kerimov P.M., Aleskerova O.M., Zhdan E.A., Maharramova Sh.N. Synthesis of chlorine-containing ethers of ethylene glycol in the presence of a nano-heterogeneous catalyst. National Academy of Sciences of Azerbaijan. Reports. 2007, 3, 48-51 (in Russ.).
14. Zeynalov E.B., Kerimov P.M., Iskenderova S.A., Aleskerova O.M., Sadieva N.F., Maharramova Sh.N. Synthesis and research of glycolic monoesters of ethylene glycol in the presence of TiO2 nanocatalyst (RS-500). National Academy of Sciences of Azerbaijan. Reports. 2009, 3, 79-83 (in Russ.).
15. Talybov G.M. Russ. J. Org. Chem. 2017, 53(1), 123.
16. Talybov G.M., Baghirli A.N. Russ. J. Org. Chem. 2020, 56(4), 628-630.
17. Bunch L., Liljefors T., Greenwood J. Rational design, synthesis and pharmacological evaluation of 2-azanorbornane-3-exo-5-endo-dicarboxylic acid - a novel conformationally restricted glutamic acid analogue. Journal of Organic Chemistry, 2003, 68(4), 1489-1495
18. Murata M., Ikama S., Achiwa K. Asymmetric synthesis of a chiral norbornene derivative by lipase-catalyzed transesterification of cis-endo-5-morbornene-2,3-dimethanol and its application to the synthesis of an optically active TXA2 antagonist. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38(8), 2329-2331
19. Strong L., Kiessling L., Gestwiki J. Tuning chemotactic responses with synthetic multivalent ligands. Cell Chemical Biology, 2000, 7(8), 583-591.
