CC BY
24
УДК 547.26,118
СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ СТИРИЛФОСФОНАТОВ
В.Н. Фомин, Л.К. Салькеева, A.M. Газалиев
Карагандинский государственный университет им. Е.А. Букетова
Стирилфосфон. 2-хлорсптрилфос.фои жопе 2-хлорспшрилтиофосфон аышэылдары дихлорангидридтер itehinde алынган стирилфосфонаттардыц химиялык, жопе физикалык, qacuemniepi, алу odicmepi к,арастырылган. Алынган цосылыстардагы амид топтарын сандьщ турде аньщтаудьщ .¡diet усынылган.
В работе описаны синтез и свойства ряда новых производных стирилфосфоновой, 2-хлорстирилфосфоновой и 2-хлорстирилшио-фосфоновой кислот. Полученные фосфонамиды могут выть использованы для полимеризации, а также иметь ценные биологические свойства.
In mne article are described synthesis and properties of a number new derivative styrylphosphonic, 2-clorostyrylphosphonic and 2-cloro-styrylthiophosphonic of acids. Received pliosplionamides can be used for polimerization. and also have valuable biological properties.
Ш
Анализ обширного материала показывает широкие перспективы использования реакций фосфорили-рования пентахлоридом фосфора соединений самых различных классов, приводящих к обширному кругу производных фосфоновых кислот, интересных как с точки зрения теоретической органической химии, гак и в практическом плане.
Выбор в качестве исходных ве-
ществ стирола и фенилацетилена был основан на особенностях их строения, в частности на наличии кратной связи, сопряженной с бензольным кольцом, на возможности сохранения двойной связи в продуктах фос-форилирования. Различие продуктов взаимодействия РС15 с фенилацетпленом (I) и стиролом (II) сводится к наличию в пложении 2 углеродной цепи соединения (I) атома хлора.
(I)
Данное принципиальное отличие обусловлено затруднительностью элиминирования хлористого водорода из комплекса (I), где хлор находится в сопряжении с двойной С=С связью ("винильный галоген").
Известно, что пентахлорид фосфора - электрофильный реагент. В нем атом фосфора в зависимости от условий может находиться как в пентаковалентном (молекулярная структура), так и в ионном состояниях. Некоторые авторы считают, что для реакции РС15 с различными алкенами может быть приемлемо несколько механизмов, различающихся степенью разделения заряда в переходном состоянии и временем жизни поляризованной структуры, что приводит, в зависимости от исходных углеродов, к образованию продуктов, строение которых определяется кинетикой (ацетилены) или термдинамикой (диены) процесса. Исследованием реакции фосфорилирование алкенов пентахлоридом фосфора в различ-
(П)
ных апротонных растворителях найдено, что в полярных растворителях, способствующих существованию PC1S в виде ионного димера (2РС15®РС1?+ЧРС10 ), выходы продуктов взаимодействия минимальные, в то время как в неполярных растворителях, в которых РС15 представлен в молекулярной форме, наоборот, - максимальные /1-3/.
Реакция со стиролом и фени-лацетиленом, по мнению многих авторов, начинается координацией РС1с с кратной связью и образованием комплексов донорно-акцеп-торного типа. В случае со стиролом комплексу приписывается структура С6Н5СН=СНРС1,+РС16\ а с фени-лацетиленом
С6Н5СС1=СНРС13+РС16-, которые учитывают способность комплексных соединений к взаимодействию с сернистым ангидридом /4-10/.
На основании имеющихся литературных данных реакции стирола и фенилацетилена с РС1, можно представить следующими схемами:
Итак, применяя классический вариант реакции хлорида фосфора (V) с фенилацетиленом и стиролом нами были получены три фосфорор-ганических синтона, удобных и интересных в качестве объектов дальнейших исследований.
Фосфорилирование улеводоро-
=СНРС13~РС!6' —
дов проводилось в среде абсолютного бензола при температуре 10-15°С. Образующиеся комплексы разлагались высушенными 50,, или ацетоном, растворитель отгонялся, а остаток перегонялся вакууме. Индивидуальные константы полученных соединений представлены в Таблице 1.
РС1
Р11СН=СН2 + РС15 —► [ РЬСНС1СН2РС14 ] рисн
-НС1
-РОС13, БОС!,
РЬСН=СНР(0)С12
РНССН + РС15 -► Р11СС1=СНРС14
РСЦ
Р11СС]=СНРС13+РС16*
ЗО-, * РЬСС1=СНР(0)С12
РЬСС1=СНР(8)С12
Таблица 1
Физические свойства дихлорфосфонатов
Соединение Т.пл.. °С Т.кип., °С -2П По
РЬ-СН=СН-Р(0)С12 70-71 155 (Змм.рт.ст.) - -
РЬ-СС1=СН-Р(0)С12 - 157 (1мм.рт.ст.) 1,6161 1.4935
РН-СС!=СН-Р(5)С12 - 160 (Ьш.рг.ст.) 1,6459 1.3981
Структура полученных веществ интересна как с позиции химического строения, так и широкого спектра потенциальных возможностей для получения разнообразных соединений с заранее заданными свойствами.
Согласно литературным данным/1 1-12/, дихлорфосфонаты ити-офосфонаты, аналогичные нашим фосфорным синтонам, весьма реак-ционноспособные вещества. В них атомы хлора, связанные с фосфором, обладают способностью всту-
лать в реакции обмена с различными нуклеофилами, винильная группа вступает в реакции присоединения. характерные для двойной связи.
Полимерные продукты, полученные на основе винилфосфоновых кислот, малогорючи, обладают химической стойкостью и адгезией к ряду материалов. Хорошие результаты дает применение фосфонатов и тиофосфонатов самого различного строения в качестве присадок к смазочным маслам. Не вызывает сомнения и значимость фосфорорга-нических соединений и в плане отыскания новых биологически активных веществ.
В химическом отношении рассматриваемые соединения представляют собой сопряженные системы, обладающие двумя основными реакционными центрами: двойной С=С связью и атомом фосфора (V). Вопрос о сопряжении вакантных А-орбиталей атома фосфора до настоящего времени также является дискуссионным. Имеются серьезные доводы как в защиту этого предположения, так и отвергающие его. Сравнение реакционной способности стирилдихлорфосфоната с таковой для 2-хлорстирилфосфоната может дать сведения, ценные в плане разрешения этой задачи. Атом хлора обладает значительной элет-роотрицательностью и, соответственно, - 1-эффектом, что должно
приводить к уменьшению электронной плотности двойной связи С=С, и даже к увеличению положительного заряда на атоме фосфора, тем более значительному, чем больший вклад в резонансную стабилизацию молекулы вносит с!-р-сопряжение. Уменьшение электронной плотности на атоме фосфора, в свою очередь, должно приводить к увеличению реакционной способности дих-лорангидрида по отношению к нук-леофильным реагентам.
В свете всего вышеизложенного, актуальность выбора объектов исследования не вызывает сомнений.
Согласно литературным данным /13-15/, многочисленные амиды кислот фосфора (V) имеют широкое применение в различных сферах деятельности. Особо следует отметить химиотерапию опухолей - препараты циклофосфан, ТЭФ, тиоТЭФ и др.. а также фосфонатные антибиотики. в том числе и содержащие а,Ь-ненасыщенную структурную группу - фоскарнет, фосфономицин и различные З-(Ы-оксизамещенные) про-пан(пропен-1 )фосфонаты. Эти факты, наряду с вопросами, важными с позиции теоретической органической химии, представлялись нам достаточным основанием для осуществления ряда реакций рассматриваемых фосфонатов с морфолином и пиперидином.
Пиперидин и морфолин ха-
рактеризуются сопоставимыми величинами основности и нуклео-фильности, но в молекуле морфоли-на присутствует электронодонор-ный эфирный атом кислорода, способный осложнить течение реакций. Рассмотрение строения реагентов и литературных данных позволяет изобразить реакцию дихлорфосфо-
натов с циклическими вторичными аминами в общем виде следующим образом: на первой стадии стеричес-ки незатрудненная электронная пара азота координируется с элект-ронодефицитным атомом фосфора, образуя комплекс, в котором положительный заряд рассредоточивается между фосфором и азотом.
Н-
р-С1
О
О'
РчС1
Я
При этом возрастает протонная подвижность атома водорода амина и легкость отщепления хлора в виде хлорид-иона. Отщепляющийся НС1 связывается триэтилами-ном. Взаимодействие образующегося монохлорамида с второй молекулой амина протекает аналогично, но в случае морфолина для завершения процесса требуются более жесткие условия. Объяснение этому факту видится, прежде всего, в наличии электронодонорного атома кислорода в морфолине.
В образующемся на первой стадии реакции мономорфолиде. остаток морфолина может быть стабилизирован в конформации «ванны» за счет донорно-акцепторного взаимодействия эфирного кислорода с атомом фосфора (V):
-В31Ч*НС1
Р-С1 0*4 N
О
В данной конфигурации атом фосфора является координационно-насыщенным. и атака второй молекулы амина становится термодинамически затруднительной, поэтому для введения в фосфонат двух остатков морфолина требуется длительное нагревание реакционной смеси.
Сопоставление температур плавления амидов пиперидинового и морфолинового рядов показывает, что дипиперидилфосфонаты имеют более высокие и четкие температуры плавления, чем соответствующие морфолиды. Широкие интервалы плавления диморфилилфосфона-
тов на фоне их хроматографической индивидуальности также, на наш взгляд, свидетельствуют о наличии в кристаллических морфолидах изомеров, связанных с конфигурацией атома фосфора.
Состав и строение представленных в Таблице 2 соединений подтверждены данными элементного анализа, определением молекулярной массы криоскопическим методом Раста и химическими методами: наличие двойной связи С=С подтверждается способностью соединений быстро и в мягких условиях обесцвечивать раствор брома в CCI, и водный раствор КМп04. Наличие амидных функций количественно подтверждается кислотно-основ-ным титрованием продуктов гидролиза.
Экспериментально нами показано, что реакция рассматриваемых дихлорфосфонатов с вторичными аминами может быть остановлена на стадии моноамида. Это не противоречит литературным данным. Данное обстоятельство существенно расширяет синтетические возможности предложенных мной методик для получения потенциально ценных веществ.
Моноамиды могут быть также получены и по реакции конпропор-ционирования дихлорфосфонатов с соответствующими диамидами, что также встречается в литературе, но до сих пор нет убедительной трак-
товки механизма данной реакции.
Следует остановиться на теоретических предпосылках потенциального применения полученных фосфонатов в качестве биологически активных веществ.
Известна антигельмитная активность производных морфолина / 15/. Сопряженная система 2-фенил-винилфосфонатов может являться ингибитором неферментативных свободно-радикальных процессов, в частности, перекисного окисления липидов (ПОЛ), являющегося одним из основных факторов в патогенезе лучевой болезни, мутаций, онкологических заболеваний /15/.
Известно свойство эндоплаз-матического ретикулума окислять соединения, содержащие двойную углерод-углеродную связь с образованием альдегидов. Извинилфосфо-натов при этом будет образовываться фосфорномуравьиная кислота, являющаяся активным противовирусным препаратом /15/.
Итак, в результате проведенных экспериментов нами изучены некоторые спорные вопросы относительно механизмов реакций, адаптирована для рассматриваемых соединений методика количественного анализа амидных функций, а также получены продукты, обладающие потенциальной ценностью для дальнейшего изучения.
Дипиперидилфосфонаты. К раствору 0,02 моль соответствующего
дихлорфосфоната в 50 мл бензола при перемешивании и температуре 15°С медленно приливаем раствор 0.042 моль триэтиламина в 20 мл бензола и приливаем по каплям раствор 0,04 моль пиперидина в 20 мл бензола. Смесь перемешиваем 3-4 часа до завершения реакции. Отфильтровываем гидрохлорид триэтиламина, раствор упариваем на роторном испарителе. Образующееся светлое маслянистое вещество закристаллизовываем в гексане. Вещество перекристаллизовывается из смеси гексан-бензол.
Физические свойства полученных соединений представлены в Таблице 2.
Монохлорамидофосфонаты. К раствору 0,02 моль соответствующего дихлорфосфоната в 50 мл бензола при перемешивании и температуре 15°С медленно приливаем раствор в 0,021 моль триэтиламина в 20 мл бензола и прибавляем по каплям раствор 0,02моль соответствующего вторичного амина в 20 мл бензола. Смесь перемешиваем 1-3 часа до завершения реакции. После отделения осадка гидрохлорида триэтиламина раствор упариваем при помощи роторного испарителя. Остаток закристаллизовываем в гексане, возможно образование жидких продуктов.
Получаемые вещества пригодны к дальнейшему использованию без специальной очистки.
Физические свойства некоторых из них представлены в Таблице 2.
Смешанный диамид. К раствору 0.012 моль СТХФ в 50 мл бензола при перемешивании и температуре 10-15°С приливаем раствор 0.026 моль триэтиламина в 20 мл бензола и прибавляем по каплям раствор 0.012 моль морфолина в 20 мл бензола. Смесь перемешиваем в течении 1 -2 часов до завершения первой стадии реакции. Далее приливаем раствор 0,012 моль пиперидина в 20 мл бензола. Смесь перемешивается до завершения реакции.
Вещество выделяется обычным способом.
Физические свойства представлены в Таблице 2.
Реакция конпропорционирова-ния. Смесь 0,002 моль СТХФ и 0,002 моль 2-фенил-2-хлорвинилдипипе-ридилфосфоната в 30 мл 1,4-диокса-на нагреваем с обратным холодильником в течение 3 часов. В результате реакции образуется 2-фенил-2-хлорвинилпиперидилхлорфосфонат с количественным выходом. После отфильтровывания и отделения растворителя продукт закристаллизовываем в гексане.
Физические свойства представлены в Таблице 2.
Количественное определение амидных функций. Навеску вещества (0,2-0,3 г) кипятим с обратным холодильником в 30 мл дистиллированной воды, содержащей 1,84 г кон-
центрированной серной кислоты в течении часа. Прибавляем раствор 2 г гидроксида калия в 15 мл дистиллированной воды и отгоняем свободный амин с водяным паром до тех пор, пока дистиллят не перестанет давать щелочную реакцию. До-
водим объем отгона до 50 мл, берем две аликвоты по 25 мл и оттитровы-ваем 0,1 и соляной кислотой по метиловому красному /16/.
Результаты анализа полученных продуктов представлены в Таблице 2.
№ Соединение Т. пл.,"С Мг найд. Найдено. % Вычислено, % Амидн ые функц ИИ, моль %
с Н Р N с Н Р N
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
1 о 138 305.3 69.5 8.6 9.5 8.7 67.8 8.5 9.7 8.8 93
2 «о 127-128 310.4 60.8 7.3 9.3 8.5 59.6 7.1 9.6 8.7 91.5
3 0ГЛ йт-ОГ-СН-Р о - 259.7 53,1 5.8 10.5 5.1 52.9 5.5 11.4 5,2 98
4 аО 1—1 1 17-117.5 339,2 63,0 8.2 7.9 7.8 61.2 7.4 8.8 7.9 97
5 1 10.5-112 343.9 53.2 5.9 8.0 7.1 53.8 6.2 8,7 7.8 92
6 ¿ о 116-117.5 340 58.7 7.2 8.1 7.2 57.5 6.8 8.7 7.9 93
7 п О 115,5-116 354.6 57.8 7.1 - 7.3 58,5 7.0 8,4 7.6 96.5
8 96.5-97,5 357.6 52.0 6.1 - 7.0 51.5 6.2 8.3 7.5 92,5
9 ►»—с-о-»' о с 86-86.5 308.2 49.2 5.1 - 4.3 48.7 4.9 9,7 4.4 99
Таблица 2
Константы и аналитические данные полученных соединений
ЛИТЕРАТУРА
1. Ионин Б.И., Машилковский Л.Н. и др. Химия и применение ФОС: Тр.IV конф. -М.:Наука, 1972. -С.233.
2. Фридланд C.B., Чернокаль-ский Б.Д. Структура и реакционная способность пятихлористого фосфора // Успехи химии. -1978. -Т.47. -Вып. 8.-С. 1397.
3. Рыбкина В.В., Розинов В.Г., Гречкин Е.Ф.. Влияние апротонных растворителей на фосфорилирую-щие свойства пятихлористого фосфора // ЖОХ. -1973. -Т.43. -Вып. 1. -С.62.
4. .Петров К.И, Ракша М.А., Виноградов B.JL. Получение дихло-рангидридов замещенных винилфо-финовых кислот // ЖОХ. -1966. -Т.36. -Вып.4. -С.715.
5. Москва В.В., Исмаилов
B.М., Разумов А.И.. Взаимодействие пятихлористого фосфора с ацеталя-ми // ЖОХ. -1970. -Т.40. -Вып.7. -
C. 1489.
6. Тимохин Б.В.. Галогено-фильные реакции с участием производных четырех- и пятикоординиро-ванного фосфора // Успехи химии. -1985. -Т. 54. -Вып. 12. -С.2027.
7. Анисимов К.Н. // Изв.АН СССР, Сер.хим. -1954. -С.803.
8. Цивунин B.C., Камай Г., Кормачев В.В.. Взаимодействие пятихлористого фосфора с алкилалли-ловыми эфирами // ЖОХ. -1966.
Т.36. -Вып.9. -С. 1663.
9. Фридланд C.B., Малков Ю.К.. Взаимодействие пятихлористого фосфора с простыми виниловыми эфирами в присутствии хлоро-киси фосфора // ЖОХ. -1973. -Т.43. -Вып. 10. -С.2169.
10. Исмаилов В.М., Москва В.В., Бабаева Т.А. и др. Взаимодействие пятихлористого фосфора с а,Ь-дихлорвинилалкиловыми эфирами // ЖОХ. -1973. -Т.43. -Вып.5. -С.62.
11. Розинов В.Г., Колбина В.Е., Донских В.И.. Фосфорилиро-вание этиловых эфиров Ь-аминокро-тоновых кислот // ЖОХ. -1995. -Т.65. -Вып.З. -С.519.
12. Кормачев В.В., Меркулов A.B., Кухтин В.А.. О взаимодействии пятихлористого фосфора с алкадиенами // ЖОХ. -1973. -Т.43. -Вып. 10. -С.2157.
13. Газалиев A.M., Журинов М.Ж., Фазылов С.Д. Новые фос-форпроизводные эфедриновых алкалоидов. -Алматы: Гылым, 1992. -С. 20-21.
14. Машковский М.. Лекарства XX века. -М.: Новая волна, 1998. -С.63.
15. Альберт А.. Избирательная токсичность. -М.: Медицина, 1989.-Т. 1,2.
16. Швайкова М.Д.. Судебная химия. -М.: Медгиз, 1959. -С.224-226.
