CC BY
55
5. Емченко, Н.Л. Универсальный метод определения нитратов в биосредах организма / Н.Л. Емченко, О.И. Цыганенко, Т^. Ковалевская // Клин. лаб. диагностика. - 1994. - № 6. - С. 1920.
6. Кунгуров, H.B. Псориатическая болезнь / H.B. Кунгуров, Н.Н. Филимонкина, ИА. Тузакина.
- Екатеренбург: Изд-во Уральского ун-та, 2002. - 200 с.
7. Малышев, И.Ю. Стресс,"адаптация и оксид азота / И.Ю. Малышев // Биохимия. - 1998. - Т. 63, Bbrn. 7.-С. 992-1006.
8. Марков, Х.М. Эндогенные ингибиторы оксида азота и их значение в патологии / Х.М. Марков // Росс, педиатр, журнал. - 2005. - № 6. - С. 31-35.
9. Меньшикова, Е.Б. Оксид азота и NO - синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях /Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, B.n. Реутов // Биохимия. - 2000. -Т. 65, Bbrn. 4.-С. 485-503.
10. Мордовцев, B.A. Псориаз: патогенез, клиника, лечение / B.A. Мордовцев, T.B. Мушет, B.^ Aлбaновa. - Кишенев: Штиинца, 1991. - 186 с.
11. Охлопков, B.A. Клинико-морфологическая характеристика вульгарного псориаза в условиях терапии / B.A. Охлопков. - Омск: Изд-во ОГМA, 2004. - 166 с.
12. Реутов, B.^ Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих / B.^ Реутов, Е.Г. Сорокина, B^. Охотин. - М.: Наука, 1997.- 159 с.
13. Романенко, B.H. Лейкотриены как факторы регуляции воспалительной реакции кожи при псориазе / B.H. Романенко, М.Э. Баринова // Bестн. дерматол. и венерол. - 2001. - № 5. - С. 2327.
14. Северина, И. С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота / И.С. Северина // Биохимия. - 1998.- Т. 63, Bып. 7. - С. 939-947.
15. Трофимова, И.Б. Новые аспекты патогенеза и лечения псориаза / И.Б. Трофимова, A.B. Ко-ралкина, Е.Н. Костянова // Bестн. дерматол. и венерол. - 2004. - № 6. - С. 33-36.
16. Шилов, B.R Псориаз - решение проблемы (этиология, патогенез, лечение) / B.^ Шилов. -М., 2001.-304 с.
17. Battinell, E. Nitric oxide induces apoptosis in megakaryocytic cell lines / E. Battinell, J. Loscalzo // Blood. - 2000. - Vol. 95. - P. 3451-3459.
18. Didier, C. L-arginine increases UVA cytotoxity in irragiated human keratinocyte cell line: potencial role nitric oxide / С Didier, N. Emonet - Piccardi, J.C. Beani [et al.] // FABES J. - 1999. -Vol. 13.-P. 1817-1824.
19. Krishel, V. Biphasic effect of exogenous nitric oxide on proliferation keratinocytes but not fibroblasts // J. Invest. Dermatol. - 1998. - Vol. 111. - P. 286-291.
20. Lee, M. Effect of overepression of BCL-2 on cellular oxidative damage, nitric oxide production, antioxidant defenses and the proteasome / M. Lee, D.H. Hyun, K.A. Marschall // Free radical biology et medicine. - 2001. - Vol. 31(2).- P. 1550-1559.
21. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology / S. Moncada, R.
Palmer, E. Higgs // Pharmacol. Reviews. - 1991. - Vol. 43, № 2.- P. 109-143.
22. Mutevelic, A.N. Pathologic mechanisms in the development of psoriatic lesions / A.N. Mutevelic
// Lijec. Vjesn. - 1992. - Vol. 114, №> 9. - P. 296-300.
23. Veale, D. Immunopathology of psoriatic arthritis / D Veale, C. Ritchlin, O. Fitz Gerald // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64 (Suppl. 2). - P. 26-29.
УДК 615.012. 1:547.857.4.057
© ФА. Халиуллин, Е.Э. Клен< СА Мещерякова, A.3. Саитгалина, Л.Ф. Багаутдинова
ФА Халиуллин, Е.Э. Клен, СА Мещерякова, A.3. Саитгалина, Л.Ф. Багаутдинова СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗОЛА И КСАНТИНА
ГОУ BIJO «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Уфа
Исследованы реакции 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-],2,4-триазола и 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина с тиоглико-левой кислотой и синтезированы 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио)- и 2-(3-метилксантинил-5-тио)уксусные кислоты, содержащие тиетановый цикл, реакцией нейтрализации которых щелочами и аминами получены различные соли. У некоторых соединений изучена антиоксидантная активность методом in vitro.
Ключевые слова: антиоксидантная активность, 1,2,4-триазолы, ксантины, тиетан, тиогликолевая кислота, нуклеофильное замещение, реакция нейтрализации.
F.A. Khaliullin, E.E, Klen, S.A. Mescheryakova, A.Z. Saitgalina, L.F. Bagautdinova SYNTHESIS BIOACTIVE DERIVATIVES OF TRIAZOLE AND XANTHINE CONTAINING THIETANE
A variety of salts of 2-[3-bromo-l-(thietanyl-3)-l,2,4-triazolyl-5-thio]acetic acid and 2-[3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthinyl-8-thiojacetic acid were synthesized from 3,5-dibromo-l-(thietanyl-3)-l,2,4-triazole and 8-bromo-3-methyl-7-(thietany!-3)xanthine, respectively with thioglycolic acid via nucleophylic replacement and consequent neutralization with bases. Antioxidant properties of some compounds were investigated in vitro.
Key words: antioxidant activity, 1,2,4-triazoles, xanthines, thietane, thioglycolic acid, salts, nucleophylic replacement, neutralization. • .,
Производные триазола и ксантина находят широкое применение в медицине [4, 6]. Среди них найдены соединения, обладающие антирадикальной и антиоксидантной активностью [1] и гемореологической активностью [5]. Поэтому поиск веществ, обладающих потенциальной биологической активностью, среди производных триазола и ксантина является актуальным.
В продолжение поиска веществ, обладающих биологической активностью, нами исследованы реакции 3,5-дибром-1,2,4-
триазола и 8-бром-З-метилксантина, содержащих тиетановый цикл с тиогликолевой ки-
слотой. Установлено, что при кипячении 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола (2) с 2-кратным мольным избытком тиогликолевой кислоты в спирте в присутствии гидроксида калия образуется 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-
1,2,4-триазолил-5-тио]уксусная кислота (4) (схема 1).
2-[3-Метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусная кислота (3) получена по аналогичной методике в водной среде из 8-бром-З-метил-7-(тиетанил-3)ксантина (1).
Соли получают добавлением к раствору основания в минимальном объеме воды соответствующей кислоты (3) или (4) (схема 1).
Схема 1
HN
O^N' 'N' 'Br I
CH,
S HSCH2COOH H1ji ||
в
о
нї
N---N
Br-^^N^^Br
2
КОН О N N SCH2COOH О N N SCH2COO' *B+ CH3 CH3
3 5-14
N----N
-1 J
Br-^^N^^SCHiCOO' *B" 15-23
S HSCH2COOH N---------N—S
Br N ^SCH2COOH 4
B"= Na+ (5,15), K+(6,16), H3N+CH2CH2OH (7,17), H3N+C(CH2OH)3 (8,18),
H2N+(CH2CH2OH)2 (19), H3N+CH2C6H5 (9,20), H2N^,0 (10,21), *NH3-0 fn-22)-*NH2(C2H5)2 (12,23), NH4+( 13), H2N^) (14)
Затем реакционную смесь нагревают на водяной бане до полного растворения кислоты, охлаждают и высаживают соли (5-14, 16-
18, 20-23) ацетоном. В.случае получения натриевой (15) и диэтаноламмониевой (19) солей 2-[3-бром-1 -(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты реакцию проводят в
среде этанола.
Индивидуальность синтезированных веществ подтверждена данными тонкослойной хроматографии, а структура Доказана ЯМР 'Н и ИК-спектроскопией (табл. 2, 3).
Таблица 1
Харакі еристики син тезированных соединений_________
Соеди- нение Брутто-формула Выход, % Растворитель для кристаллизации Тпл., “С
4 C,BrH8N302S2 46 этанол 108-110
5 CnHn^NaO^ 97 вода-анстон 237 с разл.
б CnHnN-sKOA 89 » » 211-213
7 CnH.oNsOiS, 87 » » 187-189
8 c1sh2Jn3o7s2 89 » » 173 с разл.
9 CuHjrNjCbSi 79 » 200-202
10 CuHuNjOjSj 87 » » 197-200
11 C,7H2;N!04S2 68 » » 209-211
12 C,;H:,NsO<S, 80 » » 201-203
13 CmHhNAS, 87 » » 224-226
И CioHjjNjChS, 89 » № 210-213
15 C7BrH;N,Na02S2 97 » » 214-216
16 C7BrH,N3K02S, 82 » » 235-237
17 CsBrHu^OjS: 43 бут анол-1 155-157
18 C,iBrH„N40,S2 85 пропанол-1 159-160
19 CnBrHuNjOjS} 59 изо-пропанол 99-101
20 C,4BrH17N402S, 44 изо -про]іанол 149-150
21 СцВгН jNjOiSj 76 изо -пропанол 151-152
22 Ci.,BrH2|N402S2 60 бутанол-1 206-207
23 (.nBrHi»N4CbS2 79 изо-пропанол 135-137
В ИК-спектре кислоты (4) наблюдаются полосы поглощения С=0-связи при 1710 и 1728 см"1 соответственно. Спектры солей 15,
16, 18, 20 содержат сильные полосы поглощения около 1594 см"1, обусловленные наличием карбоксилат-иона, а также группу небольших полос поглощения в интервале 2900 - 3500 см"1, вызванных валентными колебаниями связей О-Н карбоксилат-иона и связей К-И амина (табл. 2). Кроме того, в ИК-спектрах соединений 5-8, 10-14 содержатся полосы валентных колебаний С=0-групп ксантинового бицикла в интервале 1605 - 1741 см"1.
Таблица 2
(I ЛI п*. '
Данные ИК - спектров соединений 4,5 -8. 10-16, 18, 20 (v. см
Соеди- нение С-0 ват., C~N вал., С-С вал., N-H деф. N-H вал.. О-Н вал.
4 1536, 1576, 1584, 1608, 1680 3096, 3184,3220-3500
5 1531,1594,1678 3145
6 1535, 1591, 1701 3147
7 1537, 1603, 1693 3146,3460
8 1528, 1595,1683 3153.3365
10 1530, 1586, 1643, 1693 2250-2800,3150
11 1532, 1576, 1644. 1676, 1700 1741 3171
12 1528, 1597, 1653, 1686 2350-2900.3156
13 1508, 1534, 1578, 1684 5152,3245
14 1645,1688.1692 2425, 2725. 2848. 2926 2946, 3021
15 1442, 1602 2960
16 1437, 1632 2660, 2885.2960
18 1446, 1632 2940,3100
20 1436, 1558 2600,2925
В ЯМР 'Н-спектре соединения (4) кроме сигналов протонов тиетанового цикла в характерных областях наблюдаются сигналы протонов остатка тиогликолевой кислоты в виде синглета с интенсивностью в 2 протона при 4,02 м.д. (табл. 3).
Спектры ЯМР 'И солей 9, 12, 17, 20 со-
держат сигналы протонов тиетанового цикла, остатка тиогликолевой кислоты и остатков аминов в характерных областях, что подтверждает образование соответствующих солей (табл. 3).
Антиоксидантную активность синтезированных соединений (15-23) оценивали по способности исследуемых веществ ингибировать аутоокисление адреналина in vitro и тем самым предотвращать образование активных форм кислорода [2].
Из соединений 15-23 готовили водные растворы в концентрациях 0,0001 моль/л. К 2 мл буфера добавляли 0,2 мл 0,1% раствора адреналина гидрохлорида и 0,02 мл раствора исследуемого вещества. В качестве контроля использовали смесь 2 мл буфера и 0,2 мл 0,1% раствора адреналина гидрохлорида. Оба раствора готовили одновременно и через 3 мин. измеряли оптическую плотность при длине волны 347 нм. Одновременно измеряли оптическую плотность раствора исследуемого вещества при этой длине волны.
Антиоксидантную активность веществ рассчитывали по формуле:
% ИН1-. = (DMP. -Dwp.rt.)/DMIP*100%, где Р»др - оптическая плотность контроля при 347 нм;
Dap+в - оптическая плотность исследуемого образца при 347 нм;
В качестве препарата сравнения использовали известный антиоксидант - аскорбиновую кислоту - в тех же концентрациях, что и исследуемые вещества. Результаты измерений представлены на рис. 1.
ингиЬирование,%
15 16 17 10 10 'и 00 °3
соединение В препарат сравнения Рис. 1. Антиоксидантная активность соединений 15-23
Из полученных данных можно сделать вывод, что большинство исследуемых соединений проявляет антиоксидантную активность, сравнимую или превышающую активность аскорбиновой кислоты. Наиболее активными являются соединения 15, 16, 18, 20, активность которых превышает активность аскорбиновой кислоты в 3-4 раза.
Изучение влияния строения катиона на
антиоксидантную активность показало, что наиболее активными являются калиевая соль и соли, образованные первичными аминами.
Таким образом, поиск новых биологически активных соединений в ряду тиетанео-держащих производных триазола и ксантина является актуальным.
Экспериментальная часть
ИК - спектры получены на спектрометре "ИнфраЛЮМ ФТ-02" в таблетках с калия бромидом. Спектры ЯМР Н сняты на приборе "Braker АМ-300" с рабочей частотой 300 МГц в дейтерированном диметилсульфоксиде или в дейтерированной воде. В качестве внутренних стандартов использованы сигналы растворителей. Характеристики синтезированных соединений приведены в табл. ‘, данные спектров - в табл. 2, 3.
3,5-дибром-1 -(тиетанил-3)-1,2,4-триазол (2) получен по методике [5], 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусная кислота (3) - по методике [2].
2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусная кислота (4).
Смесь 0,89 г (3 ммоль) соединения 2, 0,55 г (6 ммоль) тиогликолевой кислоты и 0,50 г (9 ммоль) гидроксида калия кипятят в 30 мл этанола 2 часа. Раствор упаривают до сухого остатка. Остаток растворяют в воде. К раствору добавляют разведенную серную кислоту до рН = 3. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат.
Натриевая соль 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (5).
К 1,64 г (5 ммоль) 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты прибавляют 0,24 г (6 ммоль ) натрия гидроксида в 5 мл воды, нагревают до растворения. К образовавшемуся раствору прибавляют 50 мл ацетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат.
Аналогично получают калиевую соль 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (6), моноэтаноламмо-ниевую соль 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (7), три-саммониевую соль 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (8), бен-зиламмониевую соль 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (9), морфолиниевую соль 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (10), циклогексиламмониевую соль 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (11), диэтаноламмониевую соль 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (12), аммониевую соль
2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (13), пиперидиниевую соль 2 - [3 -метил-7-(тиетанил-3 )ксантинил- 8 -тио]уксусной кислоты (14), калиевую соль 2-[3 -бром-1 -(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5 -тио]уксусной кислоты (16), моноэтаноламмо-ниевую соль 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (17), три-саммониевую соль 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-
1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (18), бензиламмониевую соль 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты(20), диэтиламмониевую соль 2-[3-бром-1 -(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (23).
Натриевая соль 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (15).
Раствор 0,93 г (3 ммоль) кислоты (4) и 0,16 г (3,9 ммоль) гидроксида натрия в 20 мл этанола кипятят 0,5 часа. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат.
Аналогично получают морфолиниевую соль 2-[3-бром-1 -(тиетанил-3)-1,2,4-
триазолил-5-тио]уксусной кислоты (21), циклогексиламмониевую соль 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (22).
Диэтаноламмониевая соль 2-[3-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты (19).
Раствор 0,93 г (3 ммоль) кислоты 4 и
0,41 г (3,9 ммоль) диэтаноламина в 20 мл этанола кипятят 0,5 часа. Раствор упаривают до сухого остатка. Остаток промывают ацетоном, фильтруют, сушат.
Таблица 3
Данные спектров ЯМР 'И синтезированных соединений
4,9, 12,17,20(5, м.д.)__________________
Соеди некие імен ІН, м Э(СН)2 2Н, м У(СН)2 2Н, м 5СН2 2Н.С Другие протоны
4** 5,63- 5,78 3,78- 3,88 3,34- 3,50 4,02 -
9** 5,26- 5,96 4.13- 4,32 * 3,86 3,15-3,47 (5Н. м, ЫСНЗ, 5(СН)2) 3,98(2Н. с. ЫСН2). 7,13-7,27 (5Н, м, СНАг)
12*** 5.94- 6.08 4,15- 4,23 * 3,91 1,30 (6H.tJ-7.24 Гц, ССНЗ), 3,10 (4Н. кв, .1=7,17 Гц), 3,36-3,51 (5Н, м, КН2. 5(СН)2)
17** 5,60- 5,77 3,78- 3,89 3,34- 3,45 3.73 3.45 (8Н. уш.с. N0112. ОСН2)
20** 5.60- 5.78 3.76- 3.87 3,32- 3.43 3.74 3,97 (2Н. с. N042), 7.30-7.48 (5Н. м. СНАг)
*- Сигналы налагаются на сигналы других протонов. **- Спектр снят и 0М80-(1(1.
‘-Спектрснят в 0:0
ЛИТЕРАТУРА
1. Дунаев, В.В. Aнтирадикальная и антиокислительная активность производных 1,2,4 триазола и хиназолина при ишемии головного мозга / В.В. Дунаев, И.Ф. Беленичев, С.Н. Кова ленко [и др.] // Укр. биохим. журн. - 1996. - Т. 68.- № 1. - С. 100-104.
2. Зарубина, И.Ф. Aнтиоксидантная активность антигипоксантов, производных тиомочевины тиадиазола и пиперазина в модельных системах in vitro / И.В. Зарубина, О.П. Миронова, Б.И Криворучко, В.Л. Смирнов // Вопр. биол. мед. и фармац. химии. - 2001. - № 1. - С. 51-55.
3. Клен, Е.Э. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлорметилтиираном / Е.Э. Клен ФА. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Ж. органич. химии. - 2005. - Т. 41, № 12. - С. 1881-1882.
4. Машковский, М.Д. Лекарства XX века / М.Д. Машковский. - М., 1998. -320 с.
5. Синтез биологически активных солей 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусны) кислот / СА Саитгалина, ФА Халиуллин, A.A. Спасов [и др.] // Мед. вестник Башкортостана -2006.-№1.-С. 203-205.
6. Organic chemical drags and their synonyms / M. Negwer. - Berlin: Academie Verlag, 1994. - P 1-4-
УДК 615. 453.6:547.475.2:616.311
О А.Л. Ураков, Н.С.Стрелков, Н.А. Уракова, Е.В. Ивонина,
Т.Б. Пчеловодова, Д.М.Гордон
А.Л. Ураков, Н.С.Стрелков, Н.А. Уракова, Е.В. Ивонина, Т.Б. Пчеловодова, Д.М.Гордон ОСОБЕННОСТИ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ АСКОРБИНОВУЮ кислотУ, НА ЗУБНУЮ ЭМАЛЬ И СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ РТА И ЖЕЛУДКА
ГОУБПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава», г. Ижевск
В экспериментах на поросятах, кошках и в исследованиях на добровольцах показано, что современные стандарты рас-падаемости и растворимости таблеток, содержащих аскорбиновую кислоту, превышают период безопасного непрерывного контакта их с зубами и слизистыми оболочками ротовой полости и желудка. Поэтому неподвижное нахождение таблеток на одном месте вплоть до полного их рассасывания и растворения способно вызвать деминерализацию зубной эмали и повреждение слизистой оболочки по типу химического ожога.
Ключевые слова: аскорбиновая кислота, деминерализация эмали, язвообразование.
A.L. Urakov, N.S. Strelkov, N.A. Urakova, E.V. Ivonina, T.B. Pchelovodova, D.M.Gordon FEATURES OF THE LOCAL ACTION OF THE TABLETS CONTAINING AN ASCORBIC ACID ON DENTAL ENAMEL AND MUCOUS MEMBRANE OF THE MOUTH AND STOMACH
In experiments on the pigs, cats and in researches on the volunteers it is shown that modern standarts destraction and solubilities of the tablets containing an ascorbic acid exceed the period of safe continuous their contact with the teeth and mucous membranes of the mouth and the stomach. Therefore the motiouless finding the tablets on one place down to full dissolution is capable to cause the demineralization dental enamel and damage of the mucous membrane as a chemical burn.
Key words: the ascorbic acid, demineralization enamels, ulcerogenesis.
Порошки и таблетки, содержащие 0,025 та, не обсуждаются, и препарат традиционно
- 0,1 г кристаллической аскорбиновой кисло- назначается без каких-либо предостережений.
ты (таблетки аскорбиновой кислоты, таблетки В этих условиях врачи остаются без инфор-
аскорбиновой кислоты с глюкозой, таблетки мации о локальной безопасности указанных
«Асвитол», «Аскорутин», «Аснитин», «Унде- препаратов, а пациенты - без рекомендаций
вит», «Аэровит» и др.), назначаются для про- правильного их приема. В частности, не ясно,
филактики и лечения цинги, геморрагических почему витамин С (препараты с аскорбиновой
диатезов, синдромов хронической кровоточи- кислотой) рекомендуют принимать после еды,
вости и многих других патологических со- надо ли запивать принятую таблетку жидко-
стояний практически одинаково: внутрь по 1 стью, разжевывать или не разжевывать при-
- 2 таблетки (порошка) 2-3 раза в день (по- нимаемую таблетку, можно ли ее рассасывать
сле еды) [2, 4]. Механизм нежелательного ло- во рту, в каком положении туловища следует
кального действия порошков и таблеток ас- принимать таблетку: неподвижно или непре-
корбиновой кислоты, а также факторы, опре- рывно перемещаясь в пространстве. В то же
деляющие влияние их на зубную эмаль и сли- время все эти особенности перорального при-
зистые оболочки желудочно-кишечного трак- менения таблетированных лекарственных
