Синтез солей 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.857.4.

Ф. А. Халиуллин (д. фарм. н., проф., зав. каф.), Д. З. Муратаев (асп.), Ю. В. Шабалина (к. фарм. н., ст. преп.)

Синтез солей 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)--1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты

Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2744256; e-mail: [email protected]

F. A. Khaliullin, D. Z. Murataev, Yu. V. Shabalina

Synthesis of salts of 2-[1-ethyl-3-methyl--7-(thietanyl-3)-xanthinyl-8-thio]acetic acid

Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia, ph. (347) 2744256; e-mail: [email protected]

Реакцией нуклеофильного замещения 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина с тиогли-колевой кислотой синтезирована 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусная кислота. Взаимодействием синтезированной кислоты с различными основаниями получены водорастворимые соли 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты с выходом 60—91 %. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК и ЯМР 1Н-спектроскопии. Синтезированные соединения представляют интерес в качестве биологически активных веществ.

Ключевые слова: ксантины; нуклеофильное замещение; тиетаны; фармакологические исследования.

Природные представители производных ксантина (алкалоиды пуринового ряда — кофеин, теофиллин, теобромин) и их синтетические аналоги (пентоксифиллин, дипрофиллин, ксантинола никотинат и др.) проявляют разнообразную биологическую активность 1. С целью поиска биологически активных соединений в ряду ксантинов нами предложен синтез 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты и некоторых ее солей.

В качестве исходного соединения использован 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этил-ксантин (1), синтезированный алкилировани-

ем 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина 2

иод-этаном 2.

Реакцию соединения 1 с тиогликолевой кислотой проводили в водной среде в присутствии гидроксида калия при кипячении в течение 1.5 ч. 2-[3-Метил-7-(тиетанил-3)-1-этил-ксантинил-8-тио]уксусная кислота (2) выделяется с выходом 93%.

В ИК спектре соединения 2 наличие остатка тиогликолевой кислоты подтверждается

Дата поступления 25.06.11

2-[1-Ethyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthinyl-8-thio]acetic acid was synthesized by reaction of nucleophilic replacement of 8-bromo-1-ethyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthine with the thioglycolic acid. Water-soluble salts of 2-[1-ethyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthinyl-8-thio]acetic acid were obtained with 60—91 % yield by interaction of the synthesized acid with the various bases. The structure of the synthesized compounds was confirmed by IR, 1H NMR spectroscopy. The synthesized compounds are potentially biologically active substances.

Key words: nucleopfilic replacement; thietanes; xanthines; pharmacologic investigation.

полосами поглощения валентных колебаний ассоциированных и свободных О—Н связей в областях 2400-3300 и 3380-3550 см-1. Образование кислоты 2 подтверждается ЯМР 1Н-спектром, где кроме характерных сигналов ти-етанового цикла 3, 1-этильного заместителя и метильной группы ксантина, наблюдается син-глет протонов БСИ2 группы остатка тиогликолевой кислоты при 4.06 м.д.

Для получения растворимых в воде соединений, требуемых методиками проведения фармакологических исследований, взаимодействием кислоты 2 с различными основаниями в среде ацетона синтезированы водорастворимые соли 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этил-ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (3а-г) с выходом 60-91 %.

Отсутствие полос поглощения валентных колебаний О-Н связи в ИК спектре соединения 3а подтверждает образование натриевой соли. В ИК спектрах солей 3б, в наблюдаются полосы валентных колебаний Ы+-И связи в области 2000-3300 см-1, подтверждающие наличие остатков оснований. Спектр ЯМР соли 3в содержит характерные сигналы

B+ = Na+ (3а), NH4 (3б), Nh2(C2H5)2 (3в), H2N ) (3г).

1-этильного заместителя, метильной группы ксантина, тиетанового цикла, остатка тиогли-колевой кислоты. Сигналы протонов остатка диэтиламина наблюдаются в виде триплета с интенсивностью в 6Н при 1.34 м.д., квартета с интенсивностью в 4Н при 2.97 м.д. и синглета с интенсивностью в 2Н при 7.36 м.д., что подтверждает образование соли.

Экспериментальная часть

ИК спектры соединений в таблетках с бромидом калия сняты на приборе «Инфралюм ФТ-02». Спектры ЯМР 1Н сняты на приборе «Bruker АМ-300» с рабочей частотой 300 МГц. В качестве растворителя использован дейтери-рованный хлороформ, в качестве внутренних стандартов — сигналы растворителя. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям. Индивидуальность синтезированных соединений определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинках «Sorbfil» в системе хлороформ — этанол (объемное соотношение 1:3). Пятна проявляли парами иода во влажной камере.

2-[3-Метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксанти-нил-8-тио]уксусная кислота (2). К раствору 1.68 г (30 ммоль) KOH в 10 мл воды добавляли 1.84 г (20 ммоль) тиогликолевой кислоты и 3.44 г (10 ммоль) соединения 1, кипятили в течение 1.5 ч. Реакционную массу охлаждали, упаривали в вакууме, остаток растворяли в 30 мл 1% раствора KOH, фильтровали, фильтрат подкисляли разбавленной HCl до рН 2. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 3.33 г (93%) соединения 2. Т.пл. = 180-182 0С (этанол—вода, 1:1). C13Hj6N4O4S2. ИК спектр, vmax, см-1: 1648, 1698, 1742 (С=С, C=N, С=О), 2400—3300, 3380—3550 (О—H). Спектр ЯМР (CDCl3), 8, м.д.: 1.25 (3Н, т, J 7.0 Гц,

СН3), 3.27-3.36 (2Н, м, 8(СН>2>, 3.51 (3Н, с, 3-СН3), 4.06 (2Н, с, БСН2), 4.12 (2Н, к, ] 7.0 Гц, 1-СН2), 4.30-4.39 (2Н, м, 8(СН)2), 5.83-5.97 (1Н, м, 7-СН).

Натриевая соль 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (3а). К раствору 0.14 г (3.6 ммоль) гидроксида натрия добавляли 1.07 г (3 ммоль) соединения 2, полученную смесь растворяли при нагревании в 50 мл ацетона, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали ацетоном, сушили. Получали 1.03 г (91%) соединения 3а. Т.пл.>300 0С (ацетон-вода, 1:1). С13Н15М4Ма0482. ИК спектр, vmax, см-1: 1607, 1657, 1695 (С=С, С=Ы, С=О).

Аммониевая соль 2-[3-метил-7-(тиета-нил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (3б). К горячему раствору 1.07 г (3 ммоль) соединения 2 в 50 мл ацетона добавляли 0.24 г (3.6 ммоль) водного аммиака. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали ацетоном, сушили. Получали 0.85 г (76%) соединения 3б. Т.пл.=184-186 0С (н-пропанол). С^Н^О^. ИК спектр, vmax, см-1: 1607, 1615, 1651, 1695 (С=С, С=Ы, С=О), 2380-3300 (М+-Н).

Диэтиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксус-ной кислоты (3в). Получали аналогично соединению 3б. Выход 60%. Т.пл. = 166-169 0С (ацетон-бензол, 1:6). С17Н27Ы50482. ИК спектр, vmax, см-1: 1661, 1698 (С=С, С=Ы, С=О), 2000-3100 (М+-Н). Спектр ЯМР (СЭС13), 8, м.д.: 1.26 (3Н, т, ] 7.0 Гц, СН3), 1.34 (6Н, т, ] 7.3 Гц, 2СН3), 2.97 (4Н, к, ] 7.3 Гц, М(СН2)2), 3.25-3.33 (2Н, м, 8(СН)2), 3.51 (3Н, с, 3-СН3), 4.07-4.17 (4Н, м, 1-СН2 и БСН2), 4.34-4.42 (2Н, м, 8(СН)2), 5.90-6.04 (1Н, м, 7-СН), 7.36 (2Н, с, Ы+Н2).

Гексаметилениминиевая соль 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксус-ной кислоты (3г). Получали аналогично соединению 3б. Выход 86%. Т.пл. = 196-198 0С (диоксан-ацетон, 1:3). С^Н^^О^.

Литература

1. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание.- М.: Медицина, 2004.В 2-х томах.

2. Халиуллин Ф. А., Шабалина Ю. В., Шарафут-динов Р. М. // ЖОрХ.- 2010.- Т.46, №5.-С. 698.

3. Халиуллин Ф. А., Катаев В. А., Строкин Ю. В. // ХГС.- 1991.- №4.- С.516.