Синтез солей 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Ф. А. Халиуллин (д. фарм. н., проф., заф. каф.), И. М. Шарипов (асп.),

Г. Ф. Исхакова (к. фарм. н., ст. преп.)

Синтез солей 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3) имидазолил-2-тио]уксусной кислоты

Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2749552, e-mail: [email protected]

F. A. Khaliullin, I. M. Sharipov, G. F. Iskhakova

Synthesis of salts of 2-[4,5-dibromo-1-(thietanyl-3) imidazolyl-2-thio]acetic acid

Bashkir State Medical University

3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia, ph. (347) 2749552, e-mail: [email protected]

Исходя из 2,4,5-трибромимидазола синтезированы соли 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имида-золил-2-тио]уксусной кислоты.

Ключевые слова: имидазолы; тиетаны; тиог-ликолевая кислота.

Эфиры (1,2,4-триазолил-5-тио)уксусной кислот, содержащие тиетановый и тиетандиок-сидный циклы, проявляют антидепрессивную активность 1. Производные (бензимидазолил-2-тио)уксусных кислот, содержащие тиетановый цикл, обладают иммунотропным действием 2. Соли (ксантинил-8-тио)уксусной кислоты, содержащие тиетановый цикл, являются антиаг-регационными веществами 3. С целью получения потенциально биологически активных солей тиетансодержащих (имидазолил-2-тио)ук-сусных кислот нами синтезирована 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-ти-о]уксусная кислота.

Salts of 2-[4,5-dibromo-1-(thietanyl-3)imidazolyl-2-thio]acetic acid were synthesized starting with 2,4,5-tribromoimidazole.

Key words: imidazoles; thietanes; thioglycolic acid.

В качестве исходного соединения использован 2,4,5-трибромимидазол (1), синтезированный по известной методике 4. При взаимодействии соединения 1 с эпитиохлоргидрином в водной среде в присутствии щелочи в результате тииран-тиетановой перегруппировки образуется 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)ими-дазол (2) с выходом 67%.

Реакцией соединения 2 с тиогликолевой кислотой в ДМФА в присутствии щелочи получают 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазо-лил-2-тио]уксусную кислоту (3) с выходом 49%. Взаимодействие соединения 3 с 1,2-кратным мольным избытком аминов в этилацетате

Br^ NH C1 \7 BrT '^f's BrT

„Лі s BJ J V HSCH2COOH 0 II J V

'N 'Br 1

N Br

2

N 'SCH2COOH

з

Br

N

B^^SCH2COO" B

основание

+

4 (a-г)

B+= (4a), H2^TjO(46), H3N^^> (4в), (4г)

Дата поступления 11.11.09

приводит к солям 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (4 а-г) с выходом 49—92 %.

Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена данными ТСХ, строение — ЯМР 1Н- и ИК спектроскопией.

В ЯМР 1Н спектре соединения 2 наблюдаются характерные сигналы протонов тиетано-вого цикла 5 в виде мультиплетов при 3.33— 3.46 м.д. и 4.33—4.45 м.д., соответствующих двум Б(СН)2-группам, и мультиплет NCH-группы при 5.80—5.95 м.д.

В ИК спектрах кислоты 3 и солей 4 а-г наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний С=С, С=N и С=0 связей, а также полосы в области 2400—3300 см -1, соответствующие колебаниям О—Н или ^—Н связей.

Экспериментальная часть

Спектр ЯМР 1Н снят на приборе «Вгикег АМ-300» с рабочей частотой по протонам 300 МГц. В качестве растворителя использовали CDCl3. Эталоном служили сигналы растворителя. ИК спектры сняты на приборе «Инф-ралюм ФТ-02» в таблетках с КВг. Индивидуальность синтезированных соединений определялась методом ТСХ на пластинках «БогЬШ», элюент — хлороформ. Пятна проявлялись парами иода во влажной камере. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям.

2,4,5-Трибром-1-(тиетанил-3)имидазол (2). К раствору 1.34 г (24 ммоль) калия гидроксида и 6.1 г (20 ммоль) 2,4,5-трибромимида-зола в 40 мл воды при 55 оС прибавляли 2.6 г (24 ммоль) эпитиохлоргидрина. Перемешивали в течение 1 ч при температуре 55—60 оС, затем реакционную смесь охлаждали, осадок отфильтровывали, промывали раствором КОН, водой, сушили. Получили 5.05 г (67%) соединения 2. Т. пл. = 191—193 оС (изобута-нол). С6Н5Вг3^О2Б. Спектр ЯМР *Н ^С13), д, м.д.: 3.33-3.46 (2Н, м, Б(СН)2), и 4.33-4.45 (2Н, м, Б(СН)2), 5.80-5.95 (1Н, м, NCH).

2-[4,5-Дибром-1-(тиетанил-3)имидазо-лил-2-тио]уксусная кислота (3). К раствору 0.5 г (9 ммоль) КОН и 0.55 г (6 ммоль) тиогли-колевой кислоты в 5 мл воды прибавляли 50 мл ДМФА и 1.13 г (3 ммоль) 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола. Реакционную смесь кипятили в течение 3 ч, затем охлаждали, разбавляли водой, нейтрализовали разбавленной Н2Б04. Выпавший осадок отфильтровывали,

промывали водой, сушили. Получили 0.57 г (49%) соединения 3. Т. пл. = 165—167 оС (ацетон). С8Н8Вг^2О252. ИК спектр, vмах, см -1: 1331, 1366 (С=С, С=Ю, 1736 (С=0), 23602650, 2750-3300 (О-Н).

Пиперидиниевая соль 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (4 а). В 20 мл этилацетата растворяли при нагревании 0.78 г (2 ммоль) кислоты 3 и добавляли 0.2 г (2.4 ммоль) пиперидина. Раствор охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом, сушили. Получено 0.77 г (81%) соединения 4 а. Т. пл. = 100-102 оС. (этилацетат). С^Н^В^^О^. ИК спектр, vмах, см -1: 1325, 1400 (С=С, С=Ю, 1573, 1629 (С=0), 2400-3050 №-Н).

Морфолиниевая соль 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (4 б) получена аналогично соединению 4а. Выход 86%, Т. пл. = 152-153 оС (этанол). С12Н19Вг2^О382. ИК спектр, vмaх, см -1: 1318, 1385 (С=С, С=Ю, 1583, 1631 (С=0), 24003000 (N+-H).

Циклогексиламмониевая соль 2-[4,5-ди-бром-1-(тиетанил-3)-имидазолил-2-тио]ук-сусной кислоты (4 в) получена аналогично соединению 4а. Выход 92%. Т. пл. = 192-194 оС (хлороформ). С14Н21 Вг^3О352. ИК спектр, vмaх, см -1: 1329, 1397 (С=С, С=N), 1578, 1636 (С=0), 2500-3100 №-Н).

Бензиламмониевая соль 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)-имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (4 г) получена аналогично соединению 4а. Выход 50%. Т. пл. = 179-181 оС (этилацетат). С15Н17Вг^3О282. ИК спектр, vмaх, см -1: 1330, 1391 (С=С, С=N), 1566 (С=0), 2500-3200 (N+-H).

Литература

1. Клен Е. Э., Халиуллин Ф. А., Агзамова Л. Ф., Никитина И. Л., Алехин Е. К., Иванова О. А., Габидуллин Р. А. // Баш. хим. ж.- 2008.-Т. 15, № 4.- С. 21.

3. Халиуллин Ф. А., Алехин Е. К., Клен Е. Э., Ряб-чинская Л. А., Катаев В. А., Богданова А. Ш. // Хим.-фарм. журнал.- 2001.- № 1.- С. 12.

3. Саитгалина А. З., Тимирханова Г. А., Саморо-дов А. В., Камилов Ф. Х., Халиуллин Ф. А. // Баш. хим. ж.- 2008.- Т. 15, № 3.- С. 63.

4. Пожарский А. Ф., Анисимова В. А., Цупак Е. Б. Практические работы по химии гетероциклов.-Ростов: Изд-во Ростовского университета, 1998.- 160 с.

5. Халиуллин Ф. А., Катаев В. А., Строкин Ю. В. // ХГС.- 1991.- № 4.- С. 516.