CC BY
32Andrianov K.A. Polymers with inorganic main chains of molecules. M.: 1962. P. 159-160 (in Russian).
3. Коптелов И.А., Карязов С.В. // Пластичес. массы. 2008. № 7. С. 24-26;
Koptelov I.A., Karyazov S.V. // Plastiches.massy. 2008. N 7. P. 24-26 (in Russian).
4. Chesnut D.B. // J. Phys. Chem. A. 2003 V. 107. N 21 P. 4307-4313.
5. Джалилов А.Т., Тиллаев А-T., Курбанова М.А., Юсупов И.У. Патент РУз. № IAP 04813. 2013;
Djalilov A.T., Tillaev A.T., Kurbanova M.A., Yusupov I.U. RUz Patent. № IAP 04813. 2013 (in Russian).
6. Курбанова М.А., Джалилов А.Т., Тиллаев А.Т., Бек-назаров Х.С., Акбарова С.Р. // Аспирант и соискатель. 2011. № 5. С. 163-165;
Kurbanova M.A., Djalilov A.T., Tillaev A.T., Beknazarov Kh.S., Akbarova S.R. // Aspirant I soiskatel. 2011. N 5. P. 163-165 (in Russian).
7. Курбанова М.А., Джалилов А.Т., Тиллаев А.Т. Исследование влияния кремнийорганических соединений на термическую деструкцию водно-эмульсионных покрытий. // Республ. научно-практ. конф. «Проблемы науки полимеров». Ташкент. 2011. С. 147-148;
Kurbanova M.A., Djalilov A.T., Tillaev A.T. Study on influence silicon-organic compounds on thermal destruction of water- emulsion coverings. // Repub.scien.pract.conf. «Problems of a science of polymers ». Тashkent. 2011. P. 147-148. (in Russian).
8. Kurbanova M.A., Djalilov A.T., Tillaev A.T., Ismailov I.I., Mirzaev U.M. Modification of acnatic-emulsion paints fluorine-containing organosilicon. // 5 th conference "Applied sciences and technologies in the United States and Europe: common challenges and scientific finding". NewYork. 2014. Р. 175-178.
Кафедра общей химии
УДК 54.057:547.794.3
Ю.В. Бутина, Е.А. Данилова, Т.В. Кудаярова СИНТЕЗ 5-АМИНО-2-БЕНЗОИЛ-3-ИМИНО-1,2,4-ТИАДИАЗОЛИНА
(Ивановский государственный химико-технологический университет) e-mail: danilova@isuct.ru
Взаимодействием 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола и бензоилхлорида получен ацили-рованный по циклическому атому азота 5-амино-2-бензоил-3-имино-1,2,4-тиадиазолин. С использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии определен качественный состав реакционной массы при изменении температуры и продолжительности ацилирования.
Ключевые слова: 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол, ацилирование, 5-амино-2-бензоил-3-имино-1,2,4-тиадиазолин, высокоэффективная жидкостная хроматография
Для синтеза макрогетероциклических соединений в качестве прекурсоров используются различные замещенные и незамещенные гетероциклические диамины. Среди них 3,5-диамино-1, 2,4-тиадиазол (1), выпускаемый в виде лекарственного препарата «Амтизол», и его производные, обладающие антигипоксической активностью [1-9].
В литературе подробно изучены реакции алкилирования 3,5-диамино-1,2,4-триазола [10], -тиадиазола [11], 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола [12] и реакции ацилирования производных 1,3,4-тиа-диазолов [13]. Установлено, что замещение как на алкильную, так ацильную группы происходит по внутрициклическому атому азота триазольного или тиадиазольного кольца соответственно [10, 12-19].
Большинство производных тиадиазолов и триазолов обладают биологической активностью и являются объектами исследований, направленных на поиск новых эффективных противоопухолевых и сульфаниламидных препаратов [20, 21].
Введение бензоильной группы к атому азота N(2) 1,2,4-тиадиазольного кольца представляет особый интерес, т.к. ранее подобные соединения не были получены и могут представлять интерес как объекты с потенциальными фармакологическими свойствами [22] и как новые прекурсоры в синтезе макрогетероциклических соединений.
В связи с этим, настоящая работа посвящена синтезу 5-амино-2-бензоил-3-имино-1,2,4-тиади-азолина (2).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Анализ высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) осуществляли с использованием жидкостного хроматографа GILSON 306. В качестве подвижной фазы использовали этиловый спирт. Детектирование проводили при длине волны 256 нм. Скорость элюирования составляла 0.50 мл/мин, объем пробы, вводимый в колонку -20.0 мкл. Определение содержания углерода, водорода, азота и серы в образцах синтезированных соединений было проведено на приборе FlashEA 1112 CHNS-O Analyzer. ИК спектры зарегистрированы на приборе AVATAR 360 FT IR в области 6004000 см 1 в таблетке KBr.
3,5-Диамино-1,2,4-тиадиазол (1) был получен по методике [11].
5-Амино-2-бензоил-3-имино-1,2,4-тиади-азолин гидрохлорид (3). Смесь, состоящую из 1 г (8.6 ммоль) 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола и 1 мл (8.6 ммоль) бензоилхлорида, растворили в 20 мл этанола. Реакционную массу выдерживали при перемешивании, варьируя основные параметры синтеза: время выдержки (т) и температуру (t). По окончании синтеза растворитель отгоняли на ва-куумно-ротационном испарителе. Все образовавшиеся продукты - порошки белого цвета - сушили под вакуумом при комнатной температуре (табл. 1).
Таблица 1
Характеристики образовавшихся продуктов
1619, 1541, 1479, 1455, 1406, 1299, 1213, 1154, 1008, 903, 822, 791, 755, 706, 579, 469.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Из литературы [13] известно, что симметричный 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазол легко вступает в реакцию ацилирования при комнатной температуре.
Данная методика была перенесена на 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол. Ацилирование 1 проводили бензоилхлоридом в среде этилового спирта, варьируя основные параметры эксперимента: температуру и время выдержки реакционной массы. Исходные соединения брали в эквимольных количествах. В ходе синтеза происходило образование 5-амино-2-бензоил-3-имино-1,2,4-тиадиазолина гидрохлорида (3) (схема 1). По данным элементного анализа было установлено, что реакция бен-зоилирования протекает неселективно: образуются продукты различного состава в зависимости от параметров реакции, что неблагоприятно сказывается на выходе целевого продукта.
S—NH
HN^^-.-'^NH
EtOH
. к>
HN^^m-'^NH
/
S-NH
C!"
Схема 1 Scheme 1
t, оС т, ч Выход, г (%) ИК спектр (KBr), см-1
20 72 0,97 (43,9) 3301, 3189, 1650, 1625, 1536, 1408, 1332, 1237, 1177, 923, 819, 751, 708, 672, 636, 484
35 9,5 0,81 (36,7)
40 9,5 0,20 (9,0)
50 9,5 0,18 (8,1)
60 9,5 0,12 (5,4)
5-Амино-2-бензоил-3-имино-1,2,4-тиади-азолин (2). Смесь, состоящую из 1 г (8.6 ммоль) 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, 1 мл (8.6 ммоль) бензоилхлорида, 3.6 мл триэтиламина (25.8 ммоль) и 20 мл этанола, нагревали при перемешивании при 50 оС в течение 6 ч. Избыток растворителя отгоняли на вакуумно-ротационном испарителе, после чего образовавшееся масло желтого цвета растворяли в 3 %-ом водном растворе аммиака, целевой продукт экстрагировали хлороформом. Образовавшиеся маслянистые прозрачные кристаллы желтого цвета отмывали гексаном, сушили. Выход: 0.02 г (1 %). Тпл = 156-158 оС. Найдено, %: C 50.51, H 4.11, N 26.09, S 15.15. С9ЩЧ^. Вычислено, %: С 49.08, Н 3.66, N 25.44, S 14,56. ИК спектр (КВг), см-1: 3304, 3192, 2986, 2765,
Таблица 2
Данные ВЭЖХ Table 2. The data of high performance liquid chroma-
Условия Данные ВЭЖХ,
Продукт реакции X = 256 нм S1/S3*
т, ч t, oC т, с S, мВ*с
1 72 20 - -
3 169,6 3636
1 9.5 35 - -
3 173,6 1364
1 9.5 40 205,5 2546 5,6
3 174,7 455
1 9.5 50 204,2 1814 4,9
3 174,6 370
1 9.5 60 204,7 799 6,8
3 172,7 117
Примечание: *S1 и S3 - площади подынтегральных кривых соединения 1 и 3, соответственно Note: *S1 и S3 - squares of integrated curves of compounds of 1 and 3, respectively
Качественный состав реакционной массы определяли методом ВЭЖХ (табл. 2). Для иден-
1
3
тификации исходного продукта 1 и растворителя в реакционной смеси первоначально были получены хроматограммы индивидуального 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола и этанола на длине волны 256 нм. Время удержания 1 составило 204,9 с.
Данные хроматографического анализа показывают, что при использовании условий бен-зоилирования, которые были предложены для симметричного диаминотиадиазола [13]: 72 ч выдержки реакционной массы при комнатной температуре - площадь подынтегральной кривой для 3 максимальна. Выход целевого продукта составляет 43.9 %, присутствие 1 не обнаруживается (рис. 1).
3500 Intens., mV 2800 -
Анализ данных ВЭЖХ образцов реакционной массы, полученных при температурах 40, 50 и 60 0С, показывает присутствие большого количества исходного 1 в пробах, что значительно снижает выход 3 (табл. 1).
В связи с этим, нами был осуществлен синтез взаимодействием эквимольных количеств 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола с бензоилхлоридом с добавлением триэтиламина, как сильного основания, для связывания образующегося хлороводо-рода, в среде этанола при 50 оС в течение 6 ч (схема 2). Реакционную массу дополнительно обрабатывали 3%-ым водным раствором аммиака для удаления образующихся солей, с дальнейшей экстракцией целевого продукта хлороформом. После экстрагирования удалось получить прозрачные кристаллы желтого цвета.
Cl
h2n
S—NH
NH
EtOH NEt3
H,N
OC
/ S—N
-o
NH
Рис. 1. Хроматограмма соединения 3, полученного при t = 20 °С
Fig. 1. The chromatogram of 3 compound obtained at t = 20 °C
Однако для получения 3 требуется 3 сут. Поэтому было целесообразно исследовать влияние температуры на выход продукта с целью уменьшения временных затрат.
Повышение температуры реакции на 15 oC позволило сократить время эксперимента до 9,5 ч. При этом в реакционной массе также наблюдается отсутствие соединения 1, но присутствуют примеси, что значительно уменьшает выход целевого продукта с 43,9 до 36,7 %.
Схема 2 Scheme 2
Состав реакционной массы определяли аналогичным образом с использованием метода ВЭЖХ. В образцах, полученных по второй методике, наблюдался только один пик на хромато-грамме, время удержания образца составляет 179.3 с, что соответствует 2 (рис. 2).
Таким образом, наилучший выход 5-амино-2-бензоил-3 -имино- 1,2,4-тиадиазолина хлоргидра-та был получен ацилированием 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола хлористым бензоилом при комнатной температуре в течение 72 ч. Введение триэтила-мина в реакцию ацилирования увеличивает селективность процесса, позволяет сократить продолжительность синтеза с 72 до 6 ч, получить продукт в виде основания, но значительно снижает выход целевого продукта.
10000 8000 6000 4000 2000
0
Intens., mV
1500 1200 900 600 300 0
Intens mV
j Intens., 4500 ■ mV
3600270018009000
2,8 3,2
в
3,6 . 4,0 т, min
2,5 3,0 3,5 4,0 x min 4,5 2,0 2,5 3,0 3,5 x min4.0
а б
Рис. 2. Данные ВЭЖХ: а - исходное 1, б - соединение 3, в - соединение 2 Fig. 2. The data of high performance liquid chromatography (HPLC): а - parent compound 1, б - compound 3, в - compound 2
1400 -
1
2
700 -
0 -
0
2
3
4
5
6
Работа выполнена в соответствии с госзаданием Минобрнауки РФ (Проектная часть № 1677).
ЛИТЕРАТУРА
1. Семиголовский Н.Ю. // Анест. и реан. 1998. № 2. С. 56-59; Semigolovskiy N.Yu. // Anest. i rean. 1998. N 2. P. 56-59 (in Russian).
2. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. // Анест. и реан. 1998. № 2. С. 51-55;
Smirnov A.V., Krivoruchko B.I. // Anest. i rean. 1998. N 2. P. 51-55 (in Russian).
3. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. // Анест. и реан. 1997. № 3. C. 97-98;
Smirnov A.V., Krivoruchko B.I. // Anest. i rean. 1997. N 3. P. 97-98 (in Russian).
4. Крапивин С.В., Малышев А.Ю., Харитонов А.В., Ер-мишина О.С., Шубин С.Н., Лукьянова Л.Д. // Вестн. РАМН. 2002. № 8. С. 32-37;
Krapivin S.V., Malyshev A.Yu., Kharitonov A.V., Ermishina O.S., Shubin S.N., Luk'yanova L.D. // Vestn. RAMN. 2002. N 8. P. 32-37 (in Russian).
5. Смирнов А.В., Криворучко Б.И., Зарубина И.В., Миронова О.П. // Вопр. биолог., мед. и фармацевт. химии. 2001. № 1. С. 51-55;
Smirnov A.V., Krivoruchko B.I., Zarubina I.V., Mironova O.P. // Voprosy biolog., med. i farmatsevt. khimii. 2001. N 1. P. 51-55 (in Russian).
6. Марышева В.В. // Обзоры по клинич. фармаколог. и лекарств. терапии. 2007. Т. 5. № 1. С. 17-27; Marysheva V.V. // Obzory po klinich. farmakologii i le-karstv. terapii. 2007. V. 5. N 1. P. 17-27 (in Russian).
7. Vertesi C. // Med. Hypotheses. 1993. V. 40. N 6. P. 335341. DOI: 10.1016/0306-9877(93)90214-B.
8. Gergely P., Lang I., Gonzalez-Cabello R., Feher J. // J. Exp. Clin. Med. 1986. V. 11. P. 207-213.
9. Михеев В.В., Марышева В.В., Шабанов П.Д. // Асимметрия. 2011. Т. 5. № 3. С. 23-34;
Mikheev V.V., Marysheva V.V., Shabanov P.D. // Asim-metriya. 2011. V. 5. N 5. P. 23-34 (in Russian).
10. Данилова Е.А., Иволин А.А., Воронцова А.А., Исляй-кин М.К., Ананьева Г.А., Жарникова Н.В., Быкова В.В., Усольцева Н.В. // Жидк. кристаллы и их практич. использование. 2011. T. 37. Вып. 3. С. 5-14;
Danilova E.A., Ivolin A.A., Vorontsova A.A., Islyaikin M.K., Ananieva G.A., Zharnikova N.V., Bykova V.V., Usoltseva N.V. // Zhidkie kristally i ikh prakticheskoe ispol'zovanie. 2011. V. 37. N 3. P. 5-14 (in Russian).
11. Данилова Е.А. Синтез, особенности строения и свойства замещенных тиадиазолов и азолсодержащих макроге-
тероциклических соединений различного строения. Дис. ... д.х.н. Иваново: ИГХТУ. 2011. 372 с.; Danilova E.A. Synthesis, structure peculiarities and properties of substituted thiadiazole and azole-containing macrohe-terocyclic compounds of different structure. Dissertation for doctor degree on chemical sciences. Ivano-vo: ISUCT. 2011. 372 p. (in Russian).
12. Данилова Е.А., Меленчук Т.В., Трухина О.Н., Исляй-кин М.К. // Макрогетероциклы. 2010. Т. 3. № 1. С. 68-81; Danilova E.A., Melenchuk T.V., Trukhina O.N., Islyaikin MK. // Macroheterocycles. 2010. V. 3. N 1. P. 68-81 (in Russian).
13. Sano S., Matsuura K., Sumiyoshi H., Miki A., Kitaike S., Nakao M. // Heterocycles. 2014. V. 89. N 4. P. 1041-1053. DOI: 10.3987/C0M-14-12938.
14. Исляйкин М.К. Синтез, особенности строения и свойства замещенных макрогетероциклических соединений и их комплексов с металлами. Дис. ... д.х.н. Иваново: ИГХТУ. 2004. 354 с.;
Islyaikin M.K. Synthesis, structure peculiarities and properties of substituted macroheterocyclic compounds and its complexes with metals. Dissert. for doctor degree on chem. sciences. Ivanovo: ISUCT. 2004. 354 p. (in Russian).
15. Janczak J., Perpetuo G. J. // Acta Cryst. 2008. V. C64. P. om^m. DOI: 10.1107/S0108270108001868.
16. HoJyn'ska M., Korabik M., Kubiak M. // Polyhedron. 2010. V. 29. P. 530-538. DOI: 10.1016/j.poly.2009.06.045.
17. Данилова Е.А., Меленчук Т.В., Мелехонова Е.Е., Тю-тина М.А., Исляйкин М.К. // Макрогетероциклы. 2009. Т. 2. № 3. C. 246-250;
Danilova E.A., Melenchuk T.V., Melekhonova E.E., Tyutina M.A., Islyaikin M.K. // Macroheterocycles. 2009. V. 2. N 3. P. 246-250 (in Russian).
18. Кузнецова А.С., Данилова Е.А., Исляйкин М.К. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2014. Т. 57. Вып. 6. С. 43-48;
Kuznetsova A.S., Danilova E.A., Islyaikin M.K. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2014. V. 57. N 6. P. 43-48 (in Russian).
19. Werber G., Buccheri F., Gentile M. // J. Heterocyclic Chem. 1977. V. 14. P. 1263-1265. DOI: 10.1002/jhet.5570140727.
20. Hill D.L. // Cancer Chemother. Pharmacol. 1980. V. 4. P. 215-220.
21. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Вильнюс: ЗАО Тамга". 1993. Ч. 1. 544 с.;
Mashkovskii M.D. Drugs. Vil'nyus: «Gamta» 1993. V. 1. 544 р. (in Russian).
22. Сернов Л.Н. Патент РФ № 2448961. 2012. Sernov L.N. RF Patent N 2448961. 2012. (in Russian).
НИИ макрогетероциклических соединений, Кафедра технологии тонкого органического синтеза
