CC BY
41
Вестник СамГУ — Естественнонаучная серия. 2011. № 5(86)
ХИМИЯ
УДК 547.56.77.458
СИНТЕЗ
1,2;3,4-ДИ-О-ИЗОПРОПИЛИДЕН-6-О-[4-(1Н-АЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-в-В-ГАЛАКТОПИРАНОЗЫ И 1,2,3,4-ТЕТРА-О-АЦЕТИЛ-6-О-[4-(1Я-АЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ) ФЕНИЛ]-в-Б-ГЛЮКОПИРАНОЗЫ
© 2011 З.П. Белоусова, П.П. Пурыгин, А.П. Тюрин1
Осуществлен синтез производных В-галактозы и В-глюкозы, замещенных по первичной гидроксильной группе, которые в качестве агликона содержат азолилметилфенильные фрагменты (для имидазола, 1,2,4.-триазола, бензи-мидазола и бензотриазола). Для защиты вторичных гидроксилов моносахаридов использовали ацетильные и изопропилиденовые группы.
Ключевые слова: Б-галактоза, Б-глюкоза, производные, 1-[алкил(арил)сульфонил]-1 Д-азолы, имидазол, 1,2,4-триазол, бензимидазол, бензотриазол.
Введение
Многие производные углеводов обладают ярко выраженной биологической активностью и применяются в качестве лекарственных средств при различных заболеваниях. Для лечения и профилактики диабета, ревматизма и других воспалительных заболеваний, а также опухолевых заболеваний используют сахара, получаемые из водорослей, содержащих 3,6 ангидрогалактопиранозу (I), ее альдегид (II), гидратную, 2-О-метилированную и 2-О-сульфатированную формы [1].
1 Белоусова Зоя Петровна ([email protected]), Пурыгин Петр Петрович ([email protected]), Тюрин Антон Павлович, кафедра органической, биоорганической и медицинской химии Самарского государственного университета, 443011, Российская Федерация, г. Самара, ул. Акад. Павлова, 1.
Изучена противоопухолевая активность 6-5-К-1,2;3,4-ди-0-изопропилиден-а-В-галактопиранозы, содержащих 1,2,4-триазол и тетразол (III, IV) [2]:
—S—N I
V^N
^N S—N I V^N
Патентуются производные карбоксиметилгалактозы формулы (V; И = А, В) или их соли, применяемые при болезнях кровообращения [3]:
О
ОН -ОН
OR HN Cl7H35
HOOG oh
^^^ \/\/^/С1зН27 V C14H29
oh y
V AOH
С другой стороны, производные Ж-бензилазолов также обладают различными видами биологической активности, в том числе антигипертензивной и антигрибковой [4]. В последние годы активно разрабатываются новые типы биологически активных веществ на основе 1-бензилимидазола. В работах [5, 6] изучалась активность ряда его производных. Показано, что соединение VI эффективно ингибиру-ют дофамин-^-гидроксилазу — ключевой медьсодержащий фермент катехоламино-вого цикла, катализирующий окисление дофамина в норэпинефрин. Производное имидазола VII является мощным антагонистом гормона ангиотензина II [7].
VI
VII
Остаток моносахарида облегчает транспорт многих фенилсодержащих соединений в организм. Это подтверждают исследования по изучению гемолитической активности фенилгликозидов, которые в отличие от фенолов являются более биологически активными. Наличие в структуре моносахарида остатка гетероцикла может способствовать ограничению боковой текучести фосфолипидов (воздействие, подобное холестеролу), что приводит к увеличению устойчивости мембраны к механическому гемолизу [8].
Поскольку в литературе описан лишь синтез О-фенилгликозидов, содержащих в качестве агликона азолилметилфенильный фрагмент [9] и практически не встречаются соответствующие моносахариды, замещенные по положению 6, исследования в данном направлении были продолжены.
Экспериментальная часть
Упаривание всех растворов проводили в вакууме при температуре не выше 40 °C. Хроматографическую подвижность определяли в системе: хлороформ: метанол (1:1). Детектирование УФ-поглощающих зон на пластинах проводили на ультрахемископе с ртутной лампой. Непоглощающие в УФ части спектра зоны проявляли в иодной камере. Детектирование производных сахаров проводили нагреванием пластин на электрической плитке. ИК-спектры полученных соединений снимали на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum 100, в таблетках из KBr. Температуру плавления определяли на приборе ПТП завода "Химлабор-прибор". Целевые соединения были синтезированы по схемам 1-3:
Схема 1
HO
OH O
OH ¡У*
OH
Схема 2
OH O
OH Voh
HO
HO
I—OTs \-O OAc
' о a c \
AcO
AcO XIII
O
AcO
O OAc
AcO XIV (a-d)
Схема 3
CH2Het
Синтез 1,2; 3,4-ди- О-изопропилиден-а-Б-галактопиранозы (X). Навеску 9 г (0,05 моль) тонко измельченной безводной Б-галактозы, 20 г (0,125 моль) безводного сульфата меди, 200 мл абсолютного ацетона и 1 мл концентрирован-
b
a
d
c
ной серной кислоты поместили в круглодонную колбу на 500 мл и механически встряхивали 24 ч. Затем сульфат меди отфильтровали, промыли ацетоном и ацетоновые вытяжки нейтрализовали встряхиванием с 40 г (0,127 моль) измельченным гидратированным гидроксидом бария. Сульфат меди и гидроксид бария отфильтровали, промыли сухим ацетоном и фильтрат упарили сначала при атмосферном давлении, а затем в вакууме водоструйного насоса при 50 °С. Получили 1,2;3,4-ди-0-изопропилиден-а-Б-галактопиранозу (I) в виде густого светло-желтого сиропа, однородного по ТСХ. Выход 9,75 г (75 %) [10]: т. кип. 135-136 °С при 0,2 мм рт. ст.
Синтез 1,2;3,4-ди- О-изопропилиден-6- О-тозил-а-О-галактопиранозы
(XI). К 3 г (0,0115 моль) 1,2;3,4-ди-0-изопропилиден-а-О-галактопиранозы (X) прибавили при перемешивании 5,5 мл безводного ацетона и 3,5 мл безводного пиридина. Перемешивание продолжали до растворения ацеталя. Полученный раствор охладили и при перемешивании прибавили порциями в течение 1 ч при 45 ° С 2,20 г (0,0115 моль) п-толуолсульфохлорида. Смесь оставили на ночь при комнатной температуре, затем охладили льдом с солью до 0 ° С и прибавили порциями 3,5 мл воды по 0,33, 0,33, 0,33, 0,67 и 1,67 мл соответственно, при перемешивании и охлаждении с интервалами 5 мин так, чтобы температура не превышала 5 °С. Полученный раствор вылили в 250 мл холодной воды. При этом отделился сироп, который при перемешивании вскоре закристаллизовался. Осадок отфильтровали, промыли водой до удаления пиридина и высушили в вакуум-эксикаторе до постоянного веса. Выход 3,48 г (73 %) [11].
Синтез 1,2;3,4-ди-О-изопропилиден-6-О-[4-(1Д-имидазол-1-илметил)-фенил]-а-О- галактопиранозы (Х11а). В плоскодонную колбу емкостью 50 мл поместили 0,5 г (0,0029 моль) 4-(1Д-имидазол-1-илметил)фенола (Ка) и 0,115 г (0,0029 моль) суспензии МаИ в парафине, добавили 30 мл ДМФА и перемешивали на магнитной мешалке в течение 15 мин до прекращения выделения Н2. К полученному раствору прибавили 1,2 г (0,0029 моль) тонко измельченной 1,2;3,4-ди-О-изопропилиден-6-О-тозил-а-Б-галактопиранозы (XI). После этого реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 100 ° С. После охлаждения колбы до комнатной температуры образовавшийся при этом осадок отфильтровали. Выделение целевого продукта из реакционной смеси осуществляли методом ТСХ в той же системе, которую использовали для контроля над ходом реакции. Выход 0,55 г (46,6 %).
Синтез 1,2;3,4-тетра-О-ацетил-6-О-тозил-в-О-глюкопиранозы (XIII). Охлажденный раствор, содержащий 5 г (0,028 моль) Б-глюкозы в 30 мл абсолютного пиридина, смешивали с 5,33 г (0,028 моль) п-толуолсульфохлорида и выдерживали в течение суток при комнатной температуре. Затем прибавили 15 мл уксусного ангидрида и через 12 ч отфильтровали от выпавшего осадка. Фильтрат при перемешивании вылили в 300 мл ледяной воды. Полученный осадок отфильтровали и высушили на воздухе. Перекристаллизацию продукта провели из этилового спирта, содержащего 1 % петролейного эфира, и получили белое мелкокристаллическое вещество. Выход 10,85 г (78 %); т. пл. 192-194 °С [12].
Синтез 1,2,3,4-тетра- О-ацетил-6- О-[4-(1 й-имидазол-1-илмегил)фенил]-в-О-глюкопиранозы (ХГУа). В плоскодонную колбу емкостью 50 мл поместили 0,5 г (0,0029 моль) 4-(1 Д-имидазол-1-илметил)фенола (Ка) и 0,115 г (0,0029 моль) суспензии МаИ в парафине, добавили 30 мл ДМФА и перемешивали на магнитной мешалке в течение 15 мин до прекращения выделения Н2 .
К полученному раствору прибавили 1,455 г (0,0029 моль) тонко измельченной 1,2,3,4-тетра-0-ацетил-6-0-тозил-,3-В-глюкопиранозы (XIII). После этого реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 100 °С. Образовавшийся при этом осадок отфильтровали после охлаждения колбы до комнатной температуры. Выделение целевого продукта из реакционной смеси осуществляли методом ТСХ в той же системе, которую использовали для контроля над ходом реакции. Выход 0,68 г (47,7 %).
Контроль над ходом реакций и оценку индивидуальности их продуктов осуществляли методом ТСХ. Основные характеристики промежуточных и конечных соединений приведены в табл. 1. Данные ИК-спектроскопии приведены в табл. 2.
Таблица 1
Основные характеристики промежуточных и конечных соединений
Соединение Выход, % Т. пл., °С Rf
СИС1з:СИ3ОИ (1:1)
1Ха 85 210-211 0,43
1ХЬ 80 145-146 0,52
1Хс 83 237-238 0,45
1ха 80 170-171 0,57
XI 73 93-95 0,82
Х11а 46,6 175-176 0,61
ХНЬ 47,3 153-154 0,65
ХПс 47,5 187-188 0,70
хна 46,8 165-166 0,72
XIII 78 192-194 0,80
хт 47,7 198-199 0,57
х^ь 47,8 177-178 0,60
хт 48,3 205-206 0,61
хт 48,5 182-183 0,65
Результаты и их обсуждение
Согласно схеме 1, 4-(1 Д-азол-1-илметил)фенолы синтезированы сплавлением 4-гидроксибензолового спирта с соответствующими гетероциклическими соединениями по методике, описанной в [9].
В реакции взаимодействия тозилатов с метилазолилфенолами в качестве основания использовали гидрид натрия, так как 4-(1 Д-азол-1-илметил) фенолят анион является более сильным нуклеофилом по сравнению с фенолом. Механизм реакции представляет собой бимолекулярное нуклеофильное замещение. На основании этого для увеличения скорости реакции в качестве растворителя был выбран биполярный апротонный Ж;Ж-диметилформамид.
Заключение
Взаимодействие углеводов с 4-(1 Д-азол-1-илметил)фенолами представляет интерес не только для органической химии, но и для медицины, поскольку углевод-
Таблица 2
Данные ИК-спектроскопии для промежуточных и конечных соединений на примере производных имидазола
Соединение v, см 1
-OH Csp3 H ar C-H ar C-C/ C=N SO2 C=O C-O-C
IXa 3300-3250 2995-2943 3100-3030 1610, 1525
X 2990-2935 1387,1368 3100-3050 1595, 1490 1360 (as) 1175 (s) 1070 (as) 1030 (s)
XIa 2987-2930 1390,1370 3100-3010 1625, 1520 1270 (as) 1065 (s)
XII 2997-2925 3080-3010 1590, 1495 1365 (as) 1180 (s) 1745 1100 (as) 900 (s)
XIIIa 2998-2920 3100-3020 1620, 1510 1740 1270 (as) 1065 (s)
ный фрагмент в лекарственных препаратах выполняет транспортную функцию, то есть обеспечивает доставку к месту действия в клетке агликона, который и вызывает фармакологический эффект. По этой причине синтезированные производные моносахаридов перспективны в плане изучения их биологической активности. Полученные экспериментальные и структурные данные могут быть использованы для синтеза ряда аналогичных соединений.
Литература
[1] Takara Shuzo Co, Sagawa Hiroaki, Enoki Tatsuji. Medicinal compositions. Патент 00900419.3 (2002). Англ. // Химия. 2002. 19О.231П.4.
[2] Zhang Su-Na, Yu Jian-Xin. Синтез 6^-(замещенных триазолил или тетразолил)-1,2;3,4-ди- О-изопропилиден-а-Б-галактопираноз. Патент 100083. Англ. // Химия. 2003. 19Е.6.
[3] Vaslin Sophie, Lejther Arnaud. Производные карбоксиметилгалактозы. Патент 00922369 (2001). Англ. // Химия. 2003. 19О.165П.
[4] Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2001, Ч. 2. С. 202-203.
[5] Substituted 1 Benzylimidazole-2-thiols as Potent and Orally Active Inhibitors of Dopamine ^-Hydroxylase / L.I. Kruse [et al.] //J. Med. Chem. 1986. V. 29. P. 887-889.
[6] Some Benzyl-Substituted Imidazoles, Triazoles, Tetrazoles, Pyridinethiones, and Structural Relatives as Multisubstrate Inhibitors of Dopamine ^-Hydroxylase / L.I. Kruse [et al.] //J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 781-789.
[7] The Discovery of Potent Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: A New Class of Potent Antihypertensives / J.V. Duncia [et al.] //J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 1312-1329.
[8] Белоусова З.П., Осянин В.А., Кленова Н.А. Гемолитическая активность 4-(1 й-бензимидазол-1-ил-метил)- и 4-(2-метил-1 й-бензимидазол-1-ил-метил) фенолов и их гликозидов // Хим.-фарм. журнал. 2007. Т. 41. № 12. C. 16-17.
[9] Осянин В.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П. Синтез и гликозилирование 4-(1 Д-азол-1-илметил)фенолов // Известия вузов. Сер. Химия и химическая технология. 2003. Т. 46. Вып. 1. С. 138-141.
[10] Жданов О.А., Дорофеенко Г.Н. Практикум по химии углеводов. Моносахариды. М.: Росвузиздат, 1963. C. 51.
[11] Жданов О.А., Дорофеенко Г.Н. Практикум по химии углеводов. Моносахариды. М.: Росвузиздат, 1963. C. 82.
[12] Методы синтеза замещенных дезоксисахаров / Н.К. Кочетков [и др.] // Изв. Акад. наук СССР. Сер. Химия. 1969. № 5. С. 1136-1143.
Поступила в редакцию 22/ V/2011; в окончательном варианте — 22/V/2011.
SYNTHESIS OF 1,2;3,4-DI-O-ISOPROPYLIDENE-6-O-[4-(1H-AZOL-1-YLMETHYL) PHENYL]-в-D-GALACTOPYRANOSE AND 1,2,3,4-TETRA-O-ACETYL-6- O-[4-(1H-AZOL-1-YLMETHYL)PHENYL]-e-D-GLUCOPYRANOSE
© 2011 Z.P. Belousova, P.P. Purygin, A.P. Tyurin2
Derivatives of D-galactose and D-glucose substituted for the primary hydrox-yl group, which contain an aglycone azolylmethylphenyl fragments (for imidazole, 1,2,4-triazole, benzimidazole and benzotriazole) has been synthesized. To protect the secondary hydroxyl groups of monosaccharides acetyl and isopropy-lidene groups were used.
Key words: D-galactose, D-glucose, derivatives, 1-[alkyl(aryl)sulfonyl]-1ff-azoles, imidazole, 1,2,4-triazole, benzimidazole, benzotriazole.
Paper received 22/V/2011. Paper accepted 22/V/2011.
2Belousova Zoya Petrovna (zbelousovaamail.ru), Purygin Pyotr Petrovich (puryginpp2002amail.ru), Tyurin Anton Pavlovich, the Dept. of Organic, Bioorganic and Medical Chemistry, Samara State University, Samara, 443011, Russian Federation.
