CC BY
21
УДК: 547.792'583.5'294 + 547.781'583.5'294
Р. А. Карманова, С. В. Попков*, А. Л. Алексеенко
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20, корп. 2 * e-mail: popkovsv@rctu.ru
ПОЛУЧЕНИЕ ЭТИЛОВЫХ ЭФИРОВ [(4-( АЗОЛ-1-ИЛ )БУТАНОИЛ ) АМИНО] -БЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ НА ОСНОВЕ АЗОЛИЛБУТАНОВЫХ КИСЛОТ
Конденсацией 4-азолилбутановых кислот с этиловыми эфирами м- и п- аминобензойных кислот получены азолилалканоиламинобензоаты, потенциально обладающие антиагрегационной активностью
Ключевые слова: антиагреганты; азолилалканоиламинобензоаты; 4-(имидазол-1-ил)бутановая кислота; 4-(1,2,4-триазол-1-ил)бутановая кислота.
В последние десятилетия сердечно-сосудистые заболевания стали основной причиной смерти во всем мире. Большинство сердечно-сосудистых заболеваний можно предотвратить путем снижения употребления табака, отказом от алкоголя, соблюдением правильного питания, повышением физической активности. Медикаментозно предотвратить тяжелые сосудистые исходы инфарктов и инсультов возможно за счет применения антиагрегационных препаратов: ацетилсалициловой кислоты, дазоксибена, озагрела и т. д.
озагрел
дазоксибен
^NH
О' О CH3
4-(1Ы-имидазол-1-ил)-К-(3-этокси-карбонилфенил)бутанамид (I)
Многие производные имидазола проявляют антиагрегац
ионные свойства. Одним из первых антиагрегантов класса имидазолов является дазоксибен (4-[2-(1Ы-имидазол-1-ил)этокси] бензойная кислота), который является ингибитором тромбоксансинтазы. На российском рынке фармпрепаратов присутствует такой ингибитор тромбоксан-А2 синтетазы, как озагрел или (£)-3-[4-(1Н-имидазол-1-
илметил)фенил]-2-пропеновая кислота. Он
блокирует синтез тромбоксана А2, индуцированный арахидоновой кислоты, агрегацию тромбоцитов,
удлиняет время кровотечения [1]. Высокий положительный эффект этих препаратов заключается в том, что они действуют на самых первых стадиях образования агрегатов тромбоцитов, не давая тромбоксану образоваться.
Кафедра ХТОС РХТУ им. Д.И. Менделеева занимается производными триазола и имидазола на протяжении нескольких десятилетий. В частности, на кафедре ХТОС был синтезирован этиловый эфир
3-[(4-(1Н-имидазол-1-
ил)бутаноил)амино]бензойной кислоты (I) при исследовании в МГМСУ им. А.И.Евдокимова на антиагрегационную активность, при внутривенном введении этого амида in vivo кроликам он дозозависимо подавляет АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Его антиагрегационный эффект превосходит по выраженности препарат сравнения - дазоксибен, и сохраняется дольше (до 15 часов) [2]. Оказалось, что высокой антиагрегационной активностью обладают соединения, в молекулах которых расстояние между атомом К3азольного цикла и атомом кислорода карбонильной группы составляет 10.7 -11.5 Á [3].
В связи с этим целью нашего исследования был синтез этиловых эфиров [(4-(азол-1-ил)бутаноил)амино]бензойных кислот, близких структурных аналогов соединения I, на основе 4-имидазолилбутановой и 1,2,4-триазолилбутановой кислот. На первом этапе были получены свободные
4-азолилбутановые кислоты.
Одним из способов получения азолилбутановых кислот является гидролиз эфиров азолилалкановых кислот, которые получают алкилированием азолатов эфиром 4-бромбутановой кислоты. Вначале были синтезированы этиловые эфиры азолилбутановых кислот, из которых затем получены гидрохлориды 4-(имидазол-1-ил)бутановой и 4-(1,2,4-триазол-1-ил)бутановой кислот 3а,б:
OH
м
CH
I
/
С
в»
да K-.ro-, МсСК д
111,1.1
\
0 ]ЬО-ИС1,20ПС НС1' N 0Е1
Ч
он
где Х=СН, N т.е.а - Im, b-Trz Другим способом получения азолилбутеновых кислот является взаимодействие азолов с различными лактонами. Направление расщепления лактона по связи ацил-кислород или алкил-кислород определяется кислотно-основными свойствами азола. Преимущественному разрыву связи алкил-кислород способствует использование более нуклеофильного, чем азол - азолата натрия либо увеличение температуры [4]. Получение исходных 4-(азол-1-ил)бутановых кислот 3а,б алкилированием азолатов натрия или калия у-бутиролактоном проводят в кипящей смеси ксилолов:
1)
О»
\ 1
8о1у, I 2) Н20-НС1, 20°С
О
За,Ь
ОН
где Х=СН, N5 т.е. а - 1ш, b-Trz
Данные по выходам и физико-химические свойствам полученных 4-(азол-1-ил)бутановых кислот приведены в таблице 1.
Этиловые эфиры 3- и 4- {[4-(1Н-азол-1-ил)бутаноил]амино} бензойной кислоты 4а,б и 5а,б были получены двумя разными способами.
По первому способу первоначально получают гидрохлориды хлорангидридов 4-(азол-1-ил)бутановых кислот взаимодействием 4-(азол-1-ил)бутановых кислот с хлоридом фосфора (V) в диоксане при 40оС. Затем полученными хлорангидридами ацилировали м- или п-замещенный анилин в ацетонитриле в присутствии триэтиламина при температуре 40оС. В завершение азолилалканоиланилиды перекристаллизовывают из изопропилового спирта с получением соответсвующих этиловых эфиров 3- или 4- [4-(1Н-азол-1ил)бутаноиламино] бензойной кислот.
По второму способу этиловый эфир [4-(1Н-азол-1ил)бутаноил]аминобензойной кислоты был получен в две стадии через образование промежуточного имидазолида взаимодействием 4-(азол-1-ил)бутановых кислот с
карбонилдиимидазолом в кипящем диоксане в течение 2,5 ч. Полученными имидазолидами ацилируют этиловый эфир 3- или 4-аминобензойной кислоты в течение 72 ч при 25-40оС.
Данные по выходам и физико-химические свойствам полученных этиловых эфиров [(4-(азол-1-ил)бутаноил)амино] бензойных кислот 4а,б и 5а,б приведены в таблице 2.
Таблица 1. Физико-химические свойства и выход 4-(азол-1-ил)бутановых кислот
Соединение Выход, % Т.пл., оС Данные :Н ЯМР спектров (5, м.д.; 0, Гц)
2а 27 136-137 1.98-2.07 ш(2И, CH.CH.CO), 2.26 т(2Н, CH2C00Н,J3=7.3), 4.23 т(2Н, 1ш-еИ2,./3=7.3), 7.68 с(1Н, 7.80 с(1Н, О^^, 9.22 с(1Н, C(2)Hlш)" 11.9 с(1И, уш. с СООН)
2Ь 52 120-121 2.05-2.10 ш(2И, Ш^^СО), 2.3т(2Н, Ш2тОН, 13=7.3), 4.35т(2Н, Тг-Ш2, 13=7.3), 8.7с(1Н, C(5)Hтr), 9.6с(1Н, C(3)H тг), 11.9 с(1И, уш. сСООН)
3а 41 127-129 1.88-1.97 ш(2И, CH2CH2CO), 2.17 т(2Н, СН2СООН, 13=7.3), 3.98 т(2Н, Im-CH2, 1э=7.3), 6.92 с(1Н, С(4)И 1ш), 7.18 с(1Н, С(5)И ьш), 7.66 с(1Н, С(2)И1ш), 9.23 с(1Н, уш. с СООН)
3Ь 74 121-123 1.88-1.97 ш(2И, CH2CH2CO), 2.17 т(2Н, CH2C00Н, 13=7.3), 3.98 т(2Н, Tr-CH2, 13=7.3), 7.18 с(1Н, C(5)HTr), 7.66 с(1Н, ^3^), 9.23 с(1И, уш. сСООН)
Способ I
-а+ны I у
Способ II 2 а,Ь
N I
\г=Х
он
-Ч „ы
dioxane Х
CDI
N=1
Оы
ЕЮ
MeCN, ЕЬ^Ы
О dioxane, Д
3 а,Ь
MeCN, Л
ын2
ы 1
Etооа
где Х=СН, N5 т.е. а - 1ш, b-Trz
4 а,Ь
/-ОПТ
5 а,Ь
^Х о
,aооEt
аооEt
о
о
о
а
о
Таблица 2. Физико-химические свойства и выход этиловых эфиров [(4-(азол-1-ил)бутаноил)амино]бензойных кислот
Выход, % т пл
Соед Способ I '
Способ II С
Данные :Н ЯМР спектров (5, м.д.; J, Гц)
ИК-спектр
(см"1)
4a
34 82
134136
1.31т (3H, CH3CH2O,J3=7.3), 1.98-2.08 m(2H, CH2CH2CO), 2.31 т(2Н, CH2CH2CO,J3=7.3), 4.04 т(2Н, Im-CH2,J3=7.3), 4.27-4.34 m(2H, OCH2CH3) , 6.99 с(1Н, C(4)Him), 7.25 с(1Н, C(5)Him), 7.43 т(1Н, CH(ph),J3=7.7), 7.62
д(1Н, CH(ph),J3=7.7), 7.84 д(2Н, C(2)Hjm), 10.20 c(1H,NH)
2CH(Ph),J3=7.7), 8.24 с(1Н,
3255 (NH), 1720 (COOEt). 1690 (амид I), 1568 (амид II)
4b it
5b
37 70
5a tz
33
83
27 64
127129
1.35т (3H, CH3CH2O,J3=7.3), 2.07-2.20m(2H, CH2CH2CO), 2.35 т(2Н, CH2CH2CO,J3=7.3), 4.24 т(2Н, Tr-CH2,J3=7.3), 4.27-4.34 m(2H, OCH2CH3) ,7.45 т(1Н, CH(Ph),J3=7.7),7.65 д(1Н, CH(Ph),J3=7.7), 7.87 д(2Н,./=7.7), 8.29 с(1Н, C(5)HTr), 8.59 с(1Н, C(3)HTr), 10.27c(1H,NH)
3264 (NH), 1711 (COOEt), 1686(амид I), 1563 (амид II)
1.31т (3H, CH3CH2O,J3=7.3), 1.98-2.08 m(2H, 3237 (NH),
CH2CH2CO), 2.32 т(2Н, CH2CH2CO,J3=7.3), 4.05 т(2Н, Im- 1711 (COOEt)
CH2,J3=7.3), 4.24-4.31 m(2H, OCH2CH3) , 6.91 с(1Н, 1689 (амид I),
C(4)HIin), 7.21 с(1Н, C(5)Hjm), 7.65 с(1Н, C(2)HIm), 7.73 д(2Н, 1548 (амид II) 2CH(Ph),J3=8.8), 7.91 д(2Н, 2CH(Ph)/=8.8), 10.31c(1H,NH)
128130
1.32т (3H, CH3CH2O,J3=7.3), 2.03-2.20m(2H, CH2CH2CO), 3243 (NH), 2.38 т(2Н, CH2CH2CO,J3=7.3), 4.24 т(2Н, Tr -CH2,J3=7.3), 1709 (COOEt) 4.21-4.29m(2H, OCH2CH3) , 7.73 д(2Н, 2CH(Ph),J3=8.8), 7.91 1695 (амид I), д(2Н, 2CH(Ph),J3=8.8), 7.97 с(1Н, C^r), 8.56 с(1Н, QsHr), 1548 (амид II) 10.29с(Ш,:ЫН)_
123125
Карманова Рита Александровна, студентка 1 курса магистратуры факультета Химико-Фармацевтических Технологий и Биомедицинских Препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия.
Попков Сергей Владимирович, к.х.н., доцент, заведующий кафедрой Химической технологии органического синтеза РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Алексеенко Анна Леонидовна, к.х.н., ведущий инженер кафедры Химической технологии органического синтеза РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Литература
1. Озагрел (Ozagrel): инструкция, применение и формула [Электронный ресурс] // Регистр Лекарственных Средств. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. URL:http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2014.htm (Дата обращения: 30.05.16)
2. Алексеенко А. Л. Диссертация на тему: «Замещенные омега-азолилалкананилиды, способ их получения и применение в качестве антиагрегантов» - 2007. - С. 115-118
3. И.С. Чурилов, С.В. Попков, Ю.Н. Черненко. Синтез 2-[(ю-азол-1-ил)алкил]-бензимидазолов на основе ю-(азол-1-ил)алкановых кислот и их производных.// Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2008. - Т.51, №9 - С. 115-119
4. Алексеенко А.Л., Попков С.В. Получение 4-(азол-1-ил)бутановых кислот взаимодействием азолов с у бутиролактоном // Хим. гетероцикл. соед. - 2007. - №6. - С. 910-916.
Karmanova Rita Aleksandrovna, Popkov Sergey Vladimirovich*, Alekseenko Anna Leonidovna
D. Mendeleyev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia * e-mail: popkovsv@rctu.ru
PREPARATION OF ETHYL [(4-(AZOL-1-YL)-BUTANOYL)AMINOBENZOATES FROM
AZOLYLBUTANOIC ACIDS
Abstract
Condensation the 4-azolilbutanoic acids with ethyl of 3 - and 4-aminobenzoates has given the azolilalkanoylaminobenzoates which are potentially possessing •antiplateleting activity.
Key words: antiplatelet agents; azolilalkanoylaminobenzoates; 4- (imidazol-1-yl) butanoic acid; 4- (1,2,4-triazol-1-yl) butanoic acid.
