CC BY
32
УДК 547.78;547.79
Толстова А.В., Попков С.В., Скворцова М.Н.
ПОЛУЧЕНИЕ АЗОЛИЛАЛКАНАМИНОВ И N-КШ-АЗОЛ-Ь ИЛ)АЛКИЛ]АРЕНСУЛЬФАМИДОВ НА ИХ ОСНОВЕ
Толстова Анастасия Витальевна,студентка 1 курса магистратуры, обучающаяся кафедры химии и технологии органического синтеза, факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева;
Попков Сергей Владимирович, к.х.н., доцент, заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д. И. Менделеева, e-mail: [email protected];
Скворцова Мария Николаевна, к.х.н., ведущий инженер кафедры химии и технологии органического синтеза
РХТУ им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия
125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20, корп. 2
В результате трехстадийного синтеза с хорошими выходами получено несколько замещенных азолилалкилбензолсульфамидов. Базовые азолилалканамины были синтезированы восстановлением соответствующих нитрилов водородом на никеле Ренея.
Ключевые слова: антиагреганты, азолилалканамины, азолилалканонитрилы, аренсульфамиды, аренсульфохлориды, межфазный катализ.
SYNTHESIS OF N-[(1H-AZOL-1-IL)ALKYL]ARENSULFAMIDES BASED ON AZOLYLALKANAMINES
Tolstova A.V., Popkov S.V.*, Skvortsova M.N.
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia
Several substituted azolylalkylbenzenesulfamides were obtained by a three step synthesis with good yields. Starting azolylalkanamines were synthesized by reduction of the corresponding nitriles on Raney nickel. Keywords^ntiplatelet agents, azolylalkanamines, azolylalkanonitriles, arenesulfamides, arenesulfochlorides, PTC.
По данным ВОЗ сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место среди причин смерти во всем мире, так как каждая третья смерть происходит из-за ССЗ. Для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и борьбы с ними существует ряд мероприятий. Предотвратить данные заболевания можно отказом от табака и алкоголя, повышением уровня активности, обеспечением правильного питания. Людям с уже имеющимися заболеваниями необходимо проводить
медикаментозное лечение[1]. Одним из видов лекарственных препаратов для предотврещения ССЗ являются антиагреганты.
На рынке лекарственных средств известно большое количество антитромбоцитарных препаратов. Среди них широкое применение получило производное имидазола - озагрел. Озагрел, или (Е)-3-[4-(1Н-имидазол-1-
илметил)фенил]-2-пропеновая кислота, ингибирует циклооксигеназу и тромбоксан А2-синтетазу. Снижает синтез тромбоксана А2, индуцированного арахидоновой кислотой агрегацию тромбоцитов, удлиняет время кровотечения, а также уменьшает проявления аллергической реакции в дыхательных путях [2]. Помимо этого, среди высокоэффективных антиагрегантов выделена группа
бензолсульфамидов, представителем которой является раматробан, или (^)-3-[[(4-фторфенил)-сульфонил]амино]-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазол-9-пропановой кислоты [3]. Данный препарат прошел клинические испытания и с 2000 г представлен на рынке лекарственных препаратов в Японии.
На кафедре ХТОС РХТУим. Д. И. Менделеевабыли получены производные азолов с
антитромбоцитарными свойствами. Так, например, ранее был синтезирован К-[4-(1Н-триазол-1-ил)бутил]-4-метилбензолсульфамид, который при исследовании на ангиагрегационную активность в Центре экстремальной медицины превзошел эталон - дазоксибен. Испытания проводили на беспородных крысах-самцах при внутрижелудочном введении препарата/« у/уо.Установлено, что высокой антиагрегационной активностью обладают соединения, в молекулах которых расстояние между атомом К3азольного цикла игруппы с отрицательным зарядом составляет 10.7 - 11.5 А [4], [5].
Целью нашего исследования было расширение рядов замещенных К-[(Ш-азол-1-
ил)алкил]бензолсульфамидов на основе
азолилалканаминов, что позволит после проведения биологических испытаний выявить закономерности связи «структура - антиагрегационная активность».
Одним из способов получения
азолилалканаминов является восстановление соответствующих нитрилов, которые в зависимости от длины углеводородной цепи получают разными способами (схема 1). Нитрилы восстанавливали до аминов на никеле Ренея при сравнительно невысоком давлении 5 атм. и получали азолилалканамины с хорошими выходами от 43 до 87 %.
Данные по выходам и физико-химические свойствам полученных азолилалканонитрилов и азолилалканаминов приведены в таблицах 1 и 2 соответственно.
Схема 1. Получение азолилалканаминов
где Az = Тга, Bzim, т.е.Ь - Тга, с - Bzim
Таблица 1. Физико-химические свойства и выходы азолилалканонитрилов
Соединение Выход, % ЯМР 1Н спектр, д, м.д.; J, Гц, d6 DMSO
1а 77 2.05 кв (2Н, СН2СН2СН2, 3./=7,3), 2.46 т (2Н, CH2CN, ^¿Х 4.05 т (2Н, N0^, ■=8,1), 6.92 с (1Н, СН41т), 7.21 с (1Н, СН51т), 7.65 с (1Н,СН21т)
1Ь 99 3.12 т (2Н, СН2СН9СК ■=6,6), 4.50 т (2Н, CH2CN, ■=6,6), 8.06 с (1Н, СН3Тге),
8.61 с (1Н, СН5Тге)
1с 96 3.15 т (2Н, С'Н:С'Н-С'Ы. ■=6,6), 4.61 т (2Н, CH2CN, ■=6,6), 7.19-7.34 м (2Н,
СН5,<^т), 7.71 т (2Н, СН4,^т, 3./=9,5), 8.31 с (1Н, CH2Bzim)
Таблица 2. Физико-химические свойства и выходы азолилалканаминов
Соединение Выход, % Т. кип.,°С ЯМР 1Н спектр, д, м.д.; J, Гц, d6 DMSO
2а 87 104-107 1.43 кв (2Н, СН2СН2КН2, ■=7,3), 1.66 с (2Н, NH2), 1.82 кв (2Н, Т ) ^ШСН?,3^^), 2.71 т (2Н, СН2КН2, 33=7,3\ 3.95 т (2Н, ЫСН-, 33=7,3\ (0,15 Торр.) 6.91 с (1Н, СН41т), 7.05 с (1Н, СН51т), 7.46 с (1Н,СН21т)
2Ь 60 1.84 кв (2Н, СН2СН2КН2,3/=6,6), 2,49 кв (2Н, СН2]МН, =6,6), 2.75 90,5-93 " 3 " 3 ушир. с (2Н, :ЫН2), 4.24 т (2Н, ^Н2СН2, 3^=7,3), 7.96 с (1Н, СН3Тгс), (0,25 Торр.) 5 " 8.51 с (1Н, СН5Тгс)
2с 43 150-153 1.86 кв (2Н, СН2СН2КН2, =6,6), 2,51 кв (2Н, СН2КН, ■=6,6), 7.18-7.27 (0,25 Торр.) м (2Н, СН5,<^т), 7.59-7.68 м (2Н, СН4,^т), 8.23 с (1Н, СН^т)
Для получения заявленных аренсульфамидов исходные амины подвергали ацилированию бензолсульфохлоридами. Взаимодействие проводили с использованием 1
мол.%тетрабутиламмонийгидроксида (ТВАН) в качестве катализатора в гетерофазной системе вода-метилэтилкетон при охлаждении реакционной массы
таким образом, чтобы температура реакционной массы не превышала 10 °С (схема 2) [5]. Данные по выходам и физико-химические свойствам полученных этиловых эфиров [(4-(азол-1-ил)бутаноил)амино]бензойных кислот приведены в таблице 3.
Схема 2. Получение замещенных М-[(1Н-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов
где Az = 1т, Тге, Bzim, п = 3, 4, т.е. 2а - 1т, п - 4; 2Ь - Тге, п - 3; 2с - Bzim, п - 3; для 3 = 1т, п=4, R=4-CF3; 4= Trz, п=3, R=4-CFз; 5 = Trz, п=3, R=3-NO2; 6 = Trz, п=3, R=4-COOEt; 7 = Bzim, п=3, R=3-NO2
Таблица 3. Физико-химические свойства и выходы ^[(Ш-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов С°единение Выход,% Т.^ °С ЯМР :Н спектр, д, м.д.; J, Гц, de DMSO
ИК: н, см-1 (KBr)
80
94-96
1.32 кв (2H, CH2CH2NH, J=7,3), 1.67 кв (2H, NCH2CH2, 3424 (NH), 3J=7,3), 2.80 к (2H, CH2NH, 3J=5,9), 3.91 т (2H, NCH2, 1325, 1161 3J=6,6), 6.87 с (1Н, CH4Im), 7.11 с (1H, CH5Im), 7.85 с (SO2), 1096, (1Н, CH2Im), 7.93 т (1H, NH, 3J=5,9), 8.01 с (4H, 1063, 1021 CH2346Ar)_(CF3)
80
87-90
1.91 кв (2H, CH2CH2CH2, 3J=6,6), 2.81 к (2H, CH2NH, 3J=5,1), 4.20 т (2H, NCH2CH2, 3J=6,6), 7.95 с (1Н, CH3Trz), 8,01 уш. с (5H, СНАг, NH), 8.45 с (1Н, CH5Trz)
3064 (NH), 1327, 1163 (SO2), 1131, 1064, 1004 (CF3)
1.91 кв (2H, CH2CH2CH2, 3J=7,3), 2.79 к (2H, CH2CH2NH, 3064 (NH), 3J=5,9), 4.20 т (2H, NCH2CH2, 3J=6,6), 7.91 д (1H, 1327, 1163 70 129-132 СН4Аг,^=8,2),7.94 т (1Н, CH2NH, 3J=4,3), 8.12 т (1H, (SO2), 1131, СН5Аг), 8.21 д (1H, СН6Аг, 3J=8,1), 8.44 с (1Н, CH3Trz), 1064, 1004 _8.49 с(1И, СН6Аг), 8.52 с (1H, CH5Trz)_(CF3)
85
масло
1.36 т (3H, CH3, 3J=7,3), 1.91 кв (2H, CH2CH2NH 3J=7,3), 3410 (NH), 2.78 к (2H, CH2NH, 3J=6,6), 4.20 т (2H, NCH2, 3J=7,3), 1730 (СО), 4.38 к (2H, CH2O, 3J=6,6), 7.91-7.95 м (3H, CH3Trz, 1358, 1142
CH3,5Ar), 8.15 д (2H, CH2,6Ar, 3J=8,8), 8.44 с (1Н, CH5Trz) (SO2).
23
143-145
1.91 кв (2H, CH2CH2CH2, 3J=7,3), 2.78 т (2H, CH2CH2NH, 3J=6,6), 4.27 т (2H, NCH2, 3J=7,3), 7.21 кв (2Н, CH56Bzim,3J=5,1), 7.54 д (1Н, CH7Bzim, 3J=7,3), 7.64 д
(1Н, CH4Bzim, 3J=8,1), 7.8
т (1Н, CH5Ar, 3J=8,1), 8.16 с
(1H, NH), 8.20 д (1Н, CH4Ar, 3J=7,3), 8.46 д(1Н, CH6Ar,
3J=8,1), 8.50 c (1H, CH2Bzim)
3440 (NH), 1529, 1350 (NO2), 1332, 1168 (SO2)
В результате трехстадийного синтеза из доступных исходных с хорошим выходом получены замещенные азолилалкилбензолсульфохлориды, потенциально обладающие антиагрегационной активностью.
Списоклитературы
1. Всемирная организация здравоохранения: Сердечно-сосудистые заболевания [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/ru/ (дата обращения: 20.05.17)
2. Озагрел (Ozagrel): инструкция, применение и формула [Электронный ресурс] // Регистр Лекарственных Средств. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. иКЬ^йр ://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2 014.htm (Дата обращения: 20.05.17)
3. Motobayashi Y., Imagawa W., Saida K. Ramatroban (Baynas): a review of its pharmacological and clinical profile // Folia Pharmacol. Jpn. - 2001. - Vol118, Nb.6, P.397-402
4. Скворцова М.Н. Синтез производных ю-(азол-1-ил)алканаминов и изучение их биологической активности: Дис. ... канд. хим. наук / Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева. М., 2007. - 172с.
5. Патент РФ RU 2339625 МПК C07D 233/61. Замещенные К-[ю-азол-1-ил)алкил]-бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения. / Попков С.В., Скворцова М.Н., Зайцева А.Г., Малинин А.В. Заявл. 02.11.2006, опубл.27.11.2008, Бюл. изобр. №. 33.
3
4
5
6
7
