CC BY
514
®
ребенка
На допомогу пед1атру / To Help the Pediatrician
I» vJ
УДК 616.153.7-06:616.33]-085.33.06-07
DOI: 10.22141/2224-0551.12.1.2017.95025
Сорокман T.B., Попелюк O.-M.BМакарова O.B.
ВАНЗ Укра'ни «Буковинський державний медичний унверситет», м. Чернвць Укра'/на
Синдром Жильбера: клЫка, д1агностика, диференщальна âiarHOCTèKa та лкування
(частина 2)
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12:40-48. doi: 10.22141/2224-0551.12.1.2017.95025
Резюме. Проведений огляд науково'1' лЬтератури за ключовими словами «синдром Жильбера», «клЬ-нка», «дЬагностика», «лкування» з використанням як пошуково'1' системи PubMed. Беручи до уваги дослЬдження, що проведет за останнЬ 10рокЬв, проаналЬзовано тези 123 статей. КритерЬй вiдбору статей для дослЬдження був заснований на актуальность х теми. БЬльш детально вивчено резуль-тати дослЬдження, що висвЬтленЬ в 50 статтях. КлЬнЬчнЬ прояви синдрому Жильбера (СЖ) можливЬ як при гомозиготному статусЬ за геном UGT1A1, так i при гетерозиготному. У осЬб Ьз гетерозигот-ним статусом переважае латентний варьант перебьгу захворювання. У 30 % гомозиготних осьб за дефектним геном СЖхвороба також перебьгае безсимптомно. КлЬнЬчнЬ варьанти перебьгу СЖ: дис-пептичний — 43,2 %, астеновегетативний — 15,9 %, жовтяничний — 14,8 %, безсимптомний — 26,1 %. Провокуючими факторами е погршностЬ в харчуваннЬ, розумова перевтома, стрес, трав-ми, гострЬ Ьнфекцй', зокрема вьрусний гепатит, прийом деяких препаратЬв. У 86,4 % дьтей Ьз СЖ выявлена патологЬя верхнЬх вЬддшв шлунково-кишкового тракту: дуоденЬт — у 58 %, гастрит — у 56,8 %, езофагЬт — у 12,5 %, виразкова хвороба дванадцятипало'1' кишки — у 2,3 %, у 39,7 % хворих зареестрованЬ сфЬнктернЬ порушення (гастроезофагеальний, дуоденогастральний рефлюкси). Для пацЬентЬв Ьз СЖ характерно зниження детоксикацтно1' функци печЬнки, зокрема у 2/3 хворих вЬд-значаеться порушення поглинально'1'здатностЬ гепатоцитЬв, у половини — страждае екскреторна функцЬя печЬнкових клЬтин, у 88 % спостерЬгаються дисфункцЬя жовчовивЬдних шляхЬв, пЬдвищений ризикутворення жовчних каменЬв. В окремих пацЬентЬв Ьз СЖвЬдзначають особливостЬ психки, зокрема наявнЬсть тривожностЬ. ДЬагностичнЬ критери СЖ: 1) своерЬдний свЬтло-жовтуватий колЬр шкЬри (teinte bilieuse), особливо обличчя, кистей Ь стоп, без виражено'1' жовтяницЬ склер. 1нодЬ роз-виваються повторно ЬнтермтуючЬ напади жовтяницЬз високою бЬлЬрубЬнемЬею (непрямий бЬлЬрубЬн) без ознак гемолЬзу (диференцЬально-дЬагностична ознака); 2) схильнЬсть до розвитку пЬгментних Ь судинних невусЬв Ь ксантелазм у дЬлянцЬ повк, а також гтерпЬгментаци навколо очей, до брадикар-ди, гтотерми, мЬгренЬ, ортостатично'1', перемЬжно1'альбумЬнурй'або алЬментарно1'глюкозури; 3) по-силена тенденцЬя до пЬгментоутворення пЬд впливом свЬтла та тепла, а такожхЬмЬчних ЬмеханЬчних подразникЬв; 4) нейром'язова гЬперзбудливЬсть; 5) пЬдвищена чутливЬсть до холоду; 6) диспептичнЬ скарги (бЬль, нудота, вЬдчуття повноти шлунка, пронос або запор); 7) вЬдсутнЬсть ознак пЬдвище-ного гемолЬзу (диференцЬально-дЬагностична ознака) при збЬльшеннЬ вмЬсту в сироватцЬ непрямого бЬлЬрубЬну (диференцЬально-дЬагностична ознака); 8) у бЬльшостЬхворих функцЬональнЬ проби печЬнки
© «Здоров'я дитини», 2017 © «Child's Health», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденци: Сорокман Тамша Василшна, доктор медичних наук, професор, кафедра педетрп та медично!' генетики, Вищий державний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний ушверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвц1, 58002, УкраТна; е-mail: t.sorokman@gmail.com
For correspondence: Tamila V. Sorokman, MD, PhD, Professor, Department of pediatrics and medical genetics, Higher State Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University'; Theat-ralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: t.sorokman@gmail.com
нормальн (диференщально^агностична ознака), проба з видыенням бромсульфалену також зазви-чай нормальна (диференщально^агностична ознака); 9) бшхШчна аномалия не выявляешься гсто-логiчними методами (диференцiально-дiагностична ознака); 10) часто виявляють смету захво-рювансть печнки. Диференщальну дiагностику СЖпроводять з уама типами гiпербiлiрубшемш, гемолтичними анемиями, уродженим цирозом печшки, гепатитами, холецистопатЬями, атрезiею жовчнихходiв або тонко'1' кишки. Медикаментозт препарати застосовують виключно при вираже-нш гiпербiлiрубiнемii та як супутню терапт за наявностi в клжчнш картин симптомiв гтовта-мiнозу, порушень моторно-евакуаторноi функщ верхшх вiддiлiв травного тракту, для запобкання ускладненням (жовчнокам'яна хвороба).
Ключовi слова: синдром Жильбера; ^шка; дiагностика;лкування; огляд
Клшчш прояви синдрому Жильбера (СЖ) мож-ливi як при гомозиготному статус по UGT1А1, так i при гетерозиготному статус по UGT1А1. У оаб iз гетерозиготним статусом переважае латентний варь ант перебГгу захворювання. У до 30 % гомозиготних оаб за дефектним геном СЖ хвороба перебпае без-симптомно [1]. У шших вона проявляеться жовтя-ницею, стутнь яко! бувае рiзним. Звертае на себе увагу те, що загальний стан таких хворих практично не порушуеться. Недаремно за старих чаав лiкарi говорили про таких хворих, що вони «бшьше жовтя-ничнi, н1ж хворЬ>. Незважаючи на жовтяницю, бГль-шiсть хворих почувають себе здоровими.
На пiдставi аналГзу клiнiчних проявiв 1.С. Шуля-тьевим у 2005 рощ була запропонована класифжа-ц1я СЖ за варiантами перебiгу: диспептичний, асте-новегетативний, жовтяничний, латентний [2].
При диспептичному варiантi хворi скаржаться на бiль у правому тдребер'!, епiгастральнiй дiлянцi, нудоту, печш, порушення апетиту, тяжкiсть у жи-вотi пiсля !ж1, хротчний запор, дiарею. Непрямий бiлiрубiн помiрно пiдвищений, однак жовтяниця не виражена.
Астеновегетативний варiант характеризуеться нездужанням, головним болем, попршенням настрою, зниженням концентраци уваги, швидкою втомлюванiстю, слабкiстю, штливютю, безсонням, неприемними вiдчуттями в дГлянщ серця. Незважаючи на те, що рiвень бiлiрубiну пiдвищений, астено-вегетативнi скарги виходять на перший план.
При жовтяничному варiантi, окрГм жовтяницi, жодних iнших скарг немае. Жовтяниця проявляеться Гктеричшстю склер, слизових оболонок, шкь ри. Колiр сечi найчастiше не змiнений, каловi маси забарвленi [3, 4]. Перший етзод жовтяницi й iншi симптоми захворювання з'являються нерГдко пiсля голодування, перевтоми, надмiрного фiзичного на-вантаження, лихоманки, гостро! респГраторно! вь русно! iнфекцГl, гострого апендициту, перенесення гострого вiрусного гепатиту [5, 6, 36].
За результатами дослщження [7], у груш хворих iз вмiстом бшрубшу менше 40 мкмоль/л бшьше н1ж у половинi випадкiв мав мюце диспептичний варiант перебiгу захворювання, майже у чвертi пацiентiв — безсимптомний, у 11,4 % — жовтяничний, у 5,6 % — астеновегетативний. У груш хворих на СЖ виявлена бшьш висока поширенють есенщального тремору, н1ж у популяци [8].
Характерним е те, що в дiвчаток захворювання проявлялося практично з однаковою частотою у всiх вжових перiодах, а в хлопчикiв — набагато часпше в пубертатному вщ (спiввiдношення хлопчикiв i дь вчаток вжом 12—15 рокiв — 2,3 : 1). Це пов'язано, очевидно, з шдвищенням рiвня статевих гормошв у сироватцi кровi хлопчикiв пубертатного перюду, а також iз статевими вщмшностями в захопленнi пе-чшкою органiчних анiонiв. Тiльки в 17 ам'ях iз 112 удалося встановити гшербшрубшемго в родичiв дiтей iз СЖ [9]. Разом iз тим потрiбно враховувати, що жовтяниця при амейних гiпербiлiрубiнемiях не-рГдко мае штермггуючий характер i найбiльш часто спостерпаеться у вiцi 15—30 роюв. Однак нормаль-ний рiвень сироваткового бшрубшу в члешв ам'1 хворого ще не дозволяе не враховувати спадковий характер хвороби. З шшого боку, звертае на себе увагу висока спадкова схильшсть до захворювань шлунково-кишкового тракту (55,3 %) у дггей iз до-броякiсною гiпербiлiрубiнемiею.
ВГдомо, що для СЖ характерна певна сезоннють. За даними [6], дати надходили до стацiонару най-бшьш часто в перюд iз лютого по червень. Зростан-ня числа загострень у лютому — березнi може бути пов'язане зi збiльшенням числа гострих рестратор-них вiрусних шфекцш та загостренням супутньо! гастродуоденально! патологи, у травш — червнi го-ловну роль, можливо, вiдiграе посилена iнсоляцiя, оскiльки пiд впливом свила та тепла вiдмiчаеться тенденцiя до пщвищення пiгментоутворення [10]. Серед факторiв, що призводять до посилення жов-тяницi шкiри i склер у дггей iз СЖ, автор видшяе також погрiшностi в харчуванш, розумову перевтому, травми, гострГ кишковГ шфекци, прийом сульфаш-ламiдних препарата, перенесений вГрусний гепатит.
Той факт, що в п'ято! частини дгтей на змшу за-барвлення шири та слизових оболонок вперше було звернуто увагу тгльки в стацюнарГ, а деяю дии надходили в клшжу з рГзними помилковими дГагноза-ми (вГрусний гепатит, хрошчний гепатит, гострий холецистит, гемолггачна анем1я), свГдчить про не-достатню дГагностику СЖ на догоспиальному ета-т та труднощГ диференщально! дГагностики даного захворювання.
Клшчна виражешсть ознак СЖ варГабельна. Так, за даними дослщження [11], жовтушшсть склер була постшною та бГльш штенсивною по периферГ!
очних яблук. Жовтяничне забарвлення шкiри вияв-лялося тгльки в 45 (40,2 %) дггей, головним чином долонь, пiдошов, носогубного трикутника, вушних раковин.
Описанi ще О. Жильбером ксантелазми, тг-ментнi плями на шкiрi за даними дослщження [12] не виявлялися. Шкiрний свербiж також був вщсут-нiй. У 13,4 % дггей iкгеричнiсть шюри та склер стала единим симптомом захворювання.
У 72 % дггей в анамнезi i при надходженш в ста-цiонар був абдомшальний синдром. Бгль у живоп за сво!м характером був як раншм (44,6 %), так i тз-шм (27,7 %). Дещо часпше вш був нападоподiбним (40,2 %), шж тупим (32,1 %). При безпосередньому дослщженш дглянки живота максимальна болю-чють однаково часто виявлялася в ешгастральнш дь лянщ (у 25,9 %) i правому пщребер! (25,9 %), дещо рщше — у пглородуоденальнш дглянщ (13,4 %). У третини дггей живи" при пальпацИ був безболюний.
У 45,5 % дггей вщзначалися диспептичн розла-ди. Найчаспше дати скаржилися на нудоту, блюван-ня, нестшю випорожнення, рщше — на вщрижку, запори, печш.
За повщомленням С.Д. Подимово! [3], у 1/3 хворих на СЖ виявлено пщвищення кислотносп шлун-кового соку, що, як правило, поеднувалося з тдви-щенням рГвня гемоглобшу до 160 г/л.
При обстеженш дггей Гз СЖ у 86,4 % була виявле-на патолопя верхшх вщдшв шлунково-кишкового тракту: дуоденит — у 58 % оаб, гастрит — у 56,8 %, езофаггт — у 12,5 %, виразкова хвороба дванадцяти-пало! кишки — у 2,3 %, у 39,7 % хворих зареестро-ваш сфшктернГ порушення (гастроезофагеальний, дуоденогастральний рефлюкси) [13]. В шшому до-слщженнГ вщзначаеться бгльш часте поеднання в да-тей СЖ i лужного рефлюксу [14].
Описано клшчний випадок поеднання гастро-езофагеально! рефлюксно! хвороби, ускладнено! стравоходом Баррета, у пащента Гз СЖ. При про-веденн детального ендоскотчного дослщження в стравоходГ виявлено ерозИ та кишкову метаплазш ештелш, ознаки хротчного неактивного гелжо-бактерасоцшованого пангастриту, шлунково! мета-плазИ ештелш дванадцятипало! кишки, дуоденога-стрального рефлюксу [15].
За даними [16, 17], жовтяниця, асоцшована з ri-пертрофГчним пглоростенозом у новонароджених, е ранньою ознакою машфестацИ СЖ.
Для пащенпв Гз СЖ характерно зниження де-токсикацшно! функцИ печшки, зокрема у 2/3 оаб визначаеться порушення поглинально! здатносп гепатоципв, у половини — страждае екскреторна функц1я печшкових клгтн [13, 18].
На сьогодш встановлено, що СЖ розвиваеться в 1—3 % дггей упродовж першого року тсля гострого перюду вГрусного гепатиту [19]. При цьому СЖ не е протипоказанням до донорства печшки. У лгтерату-рГ е повщомлення про усшшш трансплантаций лГво! частки печшки вщ живих донорГв Гз СЖ. ФункцГя трансплантата в рецишенпв була задовгльною [20].
Однак, за даними [21], у 106 випадках трансплан-таци печшки в дней тсля операцш у рецишенпв вщзначалося пщвищення вмюту бшрубшу до 34 ммоль/л, переважно за рахунок непрямого. У дослщжених ДНК бюптапв печшки була виявлена мутац1я, характерна для СЖ.
Виявлений зв'язок м1ж СЖ Г захворюваннями жовчовивщних шляхГв. При вивченн функцюналь-ного стану жовчного мГхура та сфшктера Одад у 88 % обстежених Гз СЖ мала мюце дисфункц1я жовчови-вщних шляхГв Гз переважанням гшомоторно! функ-цГ! жовчного мкура [22]. Спостерпаеться пщвище-ний ризик утворення жовчних камешв у пащенпв у поеднаннГ Гз СЖ Г захворюваннями, що проявля-ються хротчним гемолГзом, — уродженим сферо-цитозом, р-таласемГею, серпоподГбноклГтинною анемГею. Поеднання жовчнокам'яно! хвороби, СЖ Г компенсованого елшсоцитозу з нормальним гемо-глобГном у 15-рГчного пГдлГтка описали N. Radlovic Г спГвавт. [23]. ПГдвищений ризик утворення жовчних камешв установлено Г для пащенпв, хворих на му-ковюцидоз.
У лГгературГ описано 4 випадки поеднання Еп-штейна — Барр-вГрусно! ГнфекцГ! з гострим некаль-кульозним холециститом у дГтей, Гз них принаймш два поеднувалися Гз СЖ [24].
В окремих пащенпв Гз СЖ вщзначають особли-восп псих1ки, зокрема наявнГсть тривожностГ. Це можна пояснити наслГдком впливу на гшоталамус пщвищеного рГвня непрямого бшрубшу. Вщомо, що для синдрому дааре!, описаного при СЖ, не знайде-но морфологГчного субстрату. Очевидно, вш також може бути наслГдком пщвищено! тривожностГ Г трак-туватися як синдром подразненого кишечника [25].
На розвиток поеднано! патологи шлунково-киш-кового тракту може впливати Г знижена актившсть уридиндифосфатглюкуронГлтрансферази (УГТ) 1А1 в кишечнику, де цей фермент також був знайдений. Можливо, у хворих на СЖ знижений метаболГзм нейромедГаторГв, що вщповщають за моторику кишечника [26]. При СЖ описан супутш дефекти Гн-ших Гзоферменпв УГТ 1А, що теж може робити вне-сок у розвиток поеднано! патологи [27, 39].
Зменшення активносп ферменпв Г порушення транспорту оргашчних анГонГв призводять до зниження детоксикацшних властивостей печГнки щодо рГзних ендогенних Г екзогенних речовин, у тому числГ лГкарських засобГв. У хворих на СЖ е ризик розвитку небажаних побГчних ефекпв при прийо-мГ рГзних препарапв — гемфГброзилу, Гринотекану, симвостатину, бупренорфшу, кетотифену, парацетамолу, сульфанГламГдГв, атазанавГру [27]. ОднГ лГ-карськГ засоби, таю як гемфГброзил та шпбиори вГ-русних протеаз (атазанавГр Г шдинавГр), можуть бути провокаторами етзодГв жовтяницГ, оскГльки галь-мують актившсть ферменпв [27]. 1ншГ, зокрема парацетамол (ацетамшофен), пГддаються метаболГзму альтернативними шляхами з утворенням токсичних метаболтв. За результатами [28], при зниженому метаболГзмГ парацетамолу серед частини пацГентГв
iз СЖ не виявлено випадкiв його токсичностi тсля застосування терапевтичних доз.
У хворих на СЖ при прийомi статишв у комбь нацп з гемфiброзилом iснуe пiдвищений ризик ви-никнення мюзиту [29].
1ринотекан використовуеться для лжування деяких солiдних пухлин. Препарат мае вузьке те-рапевтичне вжно i викликае рiзнi побiчнi ефекти у 29—44 % пацiентiв (лейкопенiя, тромбоцитопенiя, дiарея). Часто цi побiчнi ефекти вимагають припи-нення л^вання або зниження дози [30]. Токсична дiя iринотекану часто проявляеться у хворих на СЖ.
Для пащенпв iз СЖ характерний генетичний полiморфiзм. Повiдомляеться, що серед дiтей iз п-пертрофiчним пiлоростенозом без жовтянищ 10,7 % мають генотип (ТА)7/(ТА)7, тодi як у поеднаннi з жовтяницею — 43,8 %. Також у носив полiморфiзму (ТА)7 пщвищена ймовiрнiсть утворення жовчних каменiв, особливо серед оаб чолов1чо1 статi [31]. Автори [32] на вибiрцi з 30 дггей iз холелiтiазом показали значне збшьшення серед них ылькост! носив генотипу (ТА)7/(ТА)7 — 36,7 %. У хворих на муко-вюцидоз i одночасно носив мутаци (ТА)7 також був виявлений пiдвищений ризик утворення жовчних камешв [33]. Найбшьш висока ймовiрнiсть небажа-них реакцiй при супутньому дефекп в генi спорщне-ного ферменту УГТ 1А7, що знижуе його експресш. Гомозиготнiсть по (ТА)7 зменшуе ймовiрнiсть роз-витку хвороби Крона. Найбшьша ймовiрнiсть, що це вщбуваеться через антиоксидантну активнiсть по-мiрно пiдвищеного рiвня непрямого бiлiрубiну [34].
Щкаво вiдзначити протективну роль непрямого бшрубшу, зокрема при цукровому дiабетi, щодо розвитку мiкроангiопатiй [35], у хворих на СЖ зни-жуеться ризик розвитку склеротичного ураження серця. Це явище пояснюеться тим, що помiрнi дози одше'1 з фракцш непрямого бiлiрубiну можуть дiяти як антиоксидант [36, 37].
Дослщження останнiх 10 рокiв показали, що в пащенпв iз СЖ серцево-судинна захворювашсть нижча, н1ж у популяци [38]. Щоправда, механiзм цього феномена точно не вивчений. Виявлено, що в кровi хворих на СЖ значимо знижеш рiвнi деяких факторiв ризику розвитку атеросклерозу.
Дiагностика СЖ базуеться на клшчно-анамнес-тичних даних, даних лабораторно-шструменталь-ного та генетичного дослщження.
В анамнезi вiдзначаються:
— стресовi ситуаци (емоцiйний стрес, важка фь зична праця, порушення в дiетi, голодування, меди-каментознi навантаження — левомецитин, предш-золон, вггамш К, салiцилати, парацетамол);
— штеркурентш захворювання;
— наявнiсть родичiв iз перiодичною гшербшру-бiнемiею.
Хворi скаржаться на нештенсивний бiль у правому шдребер'!, нудоту, гiркоту в роп, зниження апе-титу, вщрижку.
При фiзикальному обстеженнi виявляються: жовтяниця (пожовтшня склер, жовтяничний колiр
шюри спостерiгаеться тшьки в окремих пащенпв у виглядi матово-жовтушного забарвлення, в основному вушних раковин, твердого пщнебшня, пахво-вих дiлянок, долонь, стоп); ксантелазми повж, роз-с1яш пiгментнi плями на шкiрi.
Оглядати пащенпв необхщно при денному свгг-лi. При електричному освiтленнi колiр шкiри спо-творюеться i може бути неправильно витлумачений. Жовтяниця шюри та видимих слизових оболонок стае добре помггною, коли рiвень бшрубшу в сиро-ватцi кровi досягае 43—50 мкмоль/л i вище. Холемiя може бути i без жовтянищ.
У 20 % дггей печiнка виступае з пщребер'я на 1,5—3,0 см, консистенц1я П звичайна, пальпацiя без-болюна, селезiнка не пальпуеться. В окремих хворих рееструються множиннi стигми дизембрюгенезу.
Лабораторнi критерп дiагностики СЖ включа-ють:
— загальний аналiз кровi, пщрахунок ретикуло-цитiв, загальний аналiз сеч^ визначення креатинiну в сечi;
— бiохiмiчний аналiз кровi (АЛТ, АСТ, тимолова проба, бшрубш);
— коагулограму (визначення протромбiнового часу, фiбриногену, толерантност плазми до гепарину, активованого часткового тромбопластиново-го часу в плазмi кровi, iндексу ретракцп кров'яного згустку, розчинного фiбринмономерного комплексу в плазмi кровi);
— визначення IgG до вiрусу гепатиту А, IgG до НВеА§ вiрусу гепатиту В, IgG до вiрусу гепатиту С у сироватцi кровц
— пряму ДНК-дiагностику — дослщження про-моторно1 дiлянки гена UGT1A1 (UGT1A1 (ТА)6/ (ТА)6 — генотип, не пов'язаний iз розвитком СЖ; UGT1A1 (ТА)6/(ТА)7 — генотип, що характеризуемся збiльшенням ТА-повторiв у геш в гетерозиготному сташ, пов'язаний iз ризиком розвитку СЖ; UGT1A1 (ТА)7/(ТА)7 — генотип, що характеризуемся збшьшенням ТА-повторiв у геш в гомозиготному сташ, пов'язаний iз ризиком розвитку СЖ);
— дослщження калу на найпрост^ та гельмшти;
— дослщження перiанального зс^бка.
За допомогою ультразвуково1 дiагностики орга-нiв черевно1 порожнини визначають розмiри i стан паренх1ми печшки, розмiри, форму, товщину сть нок, можливi конкременти в жовчному мiхурi та жовчних протоках.
За наявностi показань для виключення хрошч-ного гепатиту, цирозу печшки проводять пункцiйну бiопсiю печшки з морфолопчною оцiнкою бiоптату.
За потреби призначаеться консультац1я оториноларинголога та стоматолога з метою виявлення хрошчних вогнищ шфекцп та 1х санаци; шфекцю-нiста-гепатолога — з метою виключення шфекцш-ного ураження печшки.
Спещальш методи дiагностики:
— проба з бромсульфаленом (СагоИ): п1сля вну-трiшньовенного введення 5% розчину бромсульфа-лену (1з розрахунку 5 нг/кг маси тша) визначають
час його появи в дуоденальному вмють Для цього кожт 30 хв помщають краплю вмюту дванадцяти-пало! кишки в 10% розчин щкого натрго — на на-явнють бромсульфалену вказуе фюлетове забарв-лення (хромод1агностика). При СЖ вщзначаеться затримка ел1мшацИ шдикатора до 20—40 хв (у норм1 5—15 хв). Можна також визначати ел1мшащю бромсульфалену РЕМ печшки. З щею метою до i через 45 хв тсля внутршньовенного вливання бромсульфалену визначають вмют шдикатора в кров1. При СЖ у кров'яному русл1 залишаеться > 10 % введено-го барвника (у норм1 < 6 %);
— проба з шкотиновою кислотою: шкотинову кислоту вводять внутр1шньовенно в доз1 50 мг або приймають усередину 170 мг вранщ натщесерце. До ïï введения i через 3 години тсля «навантаження» шкотиновою кислотою визначають р1вень вГльного бшрубшу. При СЖ вш зростае у 2 рази i бГльше, в основному за рахунок бшрубшмоноглюкуронщу (у норм1 переважае бшрубшдиглюкуронщ);
— проба з гшокалоршною д1етою (Petrellga) (400 ккал/добу; якщо можливо, обмежуеться рщи-на): через 24—48 год вмют вГльного бшрубшу в кров1 збГльшуеться в 1,5—2 рази (до 30—50 мкмоль/л);
— проба з рифампщином (Vesilla): прийом 900 мг рифампщину викликае пщвищення р1вня некон'югованого бшрубшу в кров1 в 1,5 рази (ана-лопчний ефект отримано також при введенш ана-бол1чних стеро'шв);
— проба з фенобарбггалом: прийом препарату, що е шдуктором (активатором) мжросомального ферменту уридиндифосфатглюкуронштрансфера-зи, у доз1 3 мг/кг маси тгла на добу протягом 5 дшв ютотно знижуе вм1ст вГльного бшрубшу в кров1 (д1-агноз exjuvantibus).
Якщо згрупувати д1агностичн1 критерИ СЖ, то ЗСх можна подати так:
1. СвоерГдний свило-жовтуватий кол1р шк1ри (teinte bilieuse), особливо обличчя, кистей i стоп, без вираженоГ жовтяниц1 склер. 1нод1 спостерпаються повторн1 1нтерм1туюч1 випадки жовтяниц1 з висо-кою б1л1руб1нем1ею (непрямий бшрубш) без ознак гемол1зу (диференц1ально-д1агностична ознака).
2. Схильшсть до розвитку тгментних i судинних невус1в i ксантелазм у дГлянщ пов1к, а також гшер-шгментацИ навколо очей.
3. Посилена тенденц1я до пiгментоутворения пщ впливом св1тла та тепла, а також х1м1чних i мехашч-них подразниюв.
4. Схильн1сть до брадикардИ та гшотермИ.
5. Нейром'язова гшерзбудливють.
6. Схильн1сть до м1грен1.
7. Пдвищена чутлив1сть до холоду.
8. Диспептичш скарги (б1ль, нудота, вщчуття повноти шлунка, пронос або запор).
9. Схильшсть до ортостатично!, перем1жно! аль-бумшурИ або до алiментарноï глюкозурИ.
10. В1дсутн1сть ознак пщвищеного гемол1зу (ди-ференц1ально-д1агностична ознака) при збГльшенш вм1сту в сироватц1 непрямого бшрубшу (диферен-
цГально-дГагностична ознака). У бшьшосп хворих функцГональнГ проби печГнки нормальнГ (диферен-цГально-дГагностична ознака), проба з видшенням бромсульфалену також зазвичай нормальна (дифе-ренцГально-дГагностична ознака).
11. Бюх1мГчна аномал1я не виявляеться пстоло-гГчними методами (диференцГально-дГагностична ознака).
12. Часто виявляють сГмейну захворюванГсть пе-чГнки.
ДиференцГальну дГагностику СЖ проводять з уама типами гГпербГлГрубГнемГй (табл. 1), гемоль тичними анем1ями, уродженим цирозом печшки, гепатитами, холецистопат1ями, атрезГею жовчних ходГв або тонко! кишки, Гншими патолопчними станами [39-50].
ЕфективнГсть терапГ! при СЖ залежить вГд рГвня гГпербГлГрубГнемГ!. Мета лГкування СЖ — досягнен-ня компенсацГ! та профшактика ускладнень. Тактика лГкування: при оцГнцГ мГкросоцГальних умов як задовГльних, поза загостренням Г/або при нетяжкому перебГгу захворювання рекомендуеться пере-важно амбулаторне лГкування. У разГ ускладнено! клГнГчно! картини Г/або неефективностГ втручання на амбулаторному етапГ вирГшуеться питання про стацГонарне лГкування.
Немедикаментозне лГкування включае режим, дГету та достатню кГлькГсть добово! рГдини. Заборо-няються фГзичнГ перевантаження.
1з рацГону харчування виключаються: жирна !жа, св1ж1 хлГбобулочнГ вироби, вироби Гз здобного тгс-та (торти, млинщ, оладки, смаженГ пир1жки тощо); супи на м'ясних, рибних, грибних бульйонах, жирнГ сорти яловичини, баранини, свинини, гуска, качка, кури, жирнГ сорти риби (севрюга, осетрина, бшуга, сом); гриби, шпинат, щавель, редис, редька, цибуля зелена, маринован овочГ; консерви, копченостГ, Гкра; морозиво, вироби з кремом, шоколад; прчиця, перець, хрш; чорна кава, какао, холоднГ напо!; куль нарнГ жири, сало; журавлина, кислГ фрукти Г ягоди, яйця круто Г смаженГ. Дозволяеться вживати хлГб вчорашньо! випГчки або пщсушений пшеничний, житнш, печиво; страви з борошна, крупи, бобових Г макаронних виробГв — розсипчастГ кашГ, пудинги, затканки, особливо рекомендуються блюда з вГвсянки, гречано! кашГ; супи з овочГв, круп, ма-каронних виробГв на овочевому вГдварГ або молоч-нГ, фруктовГ супи; страви з нежирно! яловичини, птицГ у вГдвареному виглядГ або запеченГ пГсля вГд-варювання, шматком або рубаш, сосиски молочш; нежирнГ сорти риби (трГска, судак, щука, сазан) у вщварному або паровому виглядц некисла квашена капуста, консервований зелений горошок, стиглГ томати; яйця — не бГльше одного на день у виглядГ додавання в блюда, бшковий омлет; фрукти Г ягоди, окрГм дуже кислих, фруктовГ консерви, компоти, киселГ, лимон (Гз чаем), цукор, варення, мед; молоко з чаем, згущене, сухе молоко, сир знежире-ний, сметана в невеликш юлькосп, сири негострГ, масло вершкове, олГя (до 50 г на день); вимочений
оселедець, паюсна жра, салати та вiнегрети, заливна риба; чай Г немiцна кава з молоком, некисл1 фрукто-во-ягщш соки, томатний сж, вщвар шипшини.
Медикаментозш препарати застосовуються ви-ключно при вираженш гiпербiлiрубiнемГi та як супутня терапiя за наявностi в клш1чнш картинi симптом1в гiповiтамiнозу, порушень моторно-ева-куаторно! функцп верхнiх вщдшв травного тракту, для запоб1гання ускладненням (жовчнокам'яна хвороба).
До медикаментозних засобiв включають:
— фенобарбiтал — пох1дний барбиурово! кисло-ти, iндукуе фермент глюкуронГлтрансферазу, що ре-гулюе кон'югацiю бшрубшу та призводить до зни-ження концентраций вГльного 61л1ру61ну в сироватцц
— лактулозу — дисахарид, у товстому кишечнику пГд впливом лактулози зм1нюеться осмотич-ний тиск, що призводить до перерозподГлу води з оргашзму в просв1т кишечника. Це призводить до збГльшення обсягу калових мас, розм'якшення ви-порожнень Г стимулюе перистальтику кишечника. У результат! лактулоза надае послаблюючий ефект Г нормал1зуе роботу кишечника, очищае кишечник завдяки низькому показнику рН. Сприяе виведен-ню кон'югованого бшрубшу й адсорбуе б1л1руб1н у кишечнику;
— урсодезоксихолеву кислоту — зменшуе утво-рення камен1в у жовчному мГхур1 Г знижуе вм1ст холестерину, стабшзуе печ1нков1 кл1тини. Молекули здатш вбудовуватися в склад мембран гепатоцит1в Г робити 1х б1льш стшкими до пошкодження агре-сивними середниками. За рахунок утворення без-печних комплекс1в Гз токсичними жовчними кислотами урсодезоксихолева кислота нейтрал1зуе 1х, запоб1гаючи шкщливш дГ1 на мембрани клиин;
— т1ам1ну бром1д — вггамш В1, в орган1зм1 в результат! процес1в фосфорилювання перетворюеться в кокарбоксилазу, що е коензимом багатьох фер-ментних реакцш. В1д1грае важливу роль у вуглевод-ному, бГлковому та жировому обм1н1, а також у про-цесах проведення нервового збудження в синапсах. Захищае мембрани клГган в1д токсичного впливу продукт1в перекисного окислення;
— п1ридоксину г1дрохлорид — вггамш В6, бере участь в обмш речовин; необх1дний для нормального функцюнування центрально! та периферично! нервово! системи. Фосфорилюеться, перетворюеться в тридоксаль-5-фосфат Г входить до складу ферменпв, що зд1йснюють декарбоксилювання та переам1нування ам1нокислот. Бере участь в обмш триптофану, мет1он1ну, цистешу, глутамшово! та Гнших ам1нокислот;
— альфа-токоферолу ацетат — вггамш Е, анти-оксидант. Обер1гае кл1тинн1 мембрани тканин оргашзму вГд окисних зм1н; стимулюе синтез гема та гемвмюних фермент1в — гемоглоб1ну, мюглобшу, цитохром1в, каталази, пероксидази. Гальмуе окислення ненасичених жирних кислот Г селену. При-гн1чуе синтез холестерину;
— ретинолу пальмГгат — активуе окислюваль-но-в1дновн1 процеси, стимулюе синтез пуринових Г шримщинових основ, бере участь в енергозабез-печенн1 метабол1зму, створюючи сприятлив1 умо-ви для синтезу аденозинтрифосфату. Контролюе швидк1сть ланцюгових реакцш у лшвдшй фаз1 бю-мембран Г пщтримуе антиокислювальний потенщ-ал р1зних тканин на постшному р1вн1. Регулюе бю-синтез глжопротещв поверхневих мембран кл1тин, що визначають р1вень процес1в клГтинно! диферен-щаци;
Таблиця 1. Диференц1альна д1агностика доброяксних пперб'ш'руб'шем'й
Ознака Синдром
Жильбера Крiглера — Найяра Дабша — Джонсона Ротора
Вт машфестацп 3-13 рошв, юнаць-кий Новонароджеы, 1-й рiк Юнацький, молодий вiк У будь-якому вщ
Тип успадкування Автосомно-рецесив-ний Автосомно-домшант-ний Автосомно-домшант-ний Автосомно-домшант-ний
lктеричнiсть склер i шкiри Помiрна, штермпу-юча Виражена Помiрна, штермпу-юча Рiзного ступеня штен-сивностi
Загальноневроло-гiчнi, вегетативнi синдроми М^мально вираженi Рiзко вираженi, вщ-ставання в психомоторному розвитку Помiрно вираженi Помiрно вираженi, нечастi
Верхня диспепая Рiдко Можлива Як правило Рiдко
Збiльшення печiнки Рiдко Помiрне Не спостер^аеться Не спостер^аеться
Висок показники еритроцитiв i гемо-глобшу Часто Не спостерiгаються Не спостер^аються Не спостерiгаються
Анемiя Немае Немае Немае Немае
Некон'югована ппер-бiлiрубiнемiя Помiрна Виражена Переважае зв'язаний бiлiрубiн Переважае зв'язаний бЫрубш
Функцюнальн печш-ковi проби Не змiненi
— фолieву кислоту — групу вггамтв В, в орга-Hi3Mi вiдновлюeться до коензиму (тетрагщрофол1е-во1 кислоти). Цей коензим необхвдний для багатьох важливих метaболiчних процесiв: бере участь в утво-peHHi пуринiв, пiримiдинiв, нуклешових i aмiнокис-лот; для обмiну холшу;
— домперщон — aнтaгонiст рецепторiв допaмiну, полiпшуe aнтродуоденaльну рухливiсть, чинить га-строкiнетичну дiю.
Висновок
Клшчш прояви синдрому Жильберa можливi як при гомозиготному стaтусi 3a геном UGT1A1, тaк i при гетерозиготному. У хворих i3 гетерозиготним стaтусом перевaжae лaтентний вaрiaнт перебiгу зa-хворювaння, що виявляеться при проведенш нaвaн-тaжувaльних проб.
Вiд лiкaрiв рiзних спецiaльностей вимaгaеться бiльшa увaгa щодо зaхворювaнь оргaнiв шлунково-кишкового трaкту при СЖ.
Конфлiкт штересш. Автори зaявляють про вщ-сутшсть конфлiкту iнтересiв при пiдготовцi дaноI стaттi.
References
1. Moyer AM, Skierka JM, Kotzer KE, Kluge ML, Black JL, Baudhuin LM. Clinical UGT1A1 Genetic Analysis in Pediatric Patients: Experience of a Reference Laboratory. Mol Diagn Ther. 2017 Feb 17. doi: 10.1007/s40291-017-0265-0. [Epub ahead of print].
2. Shulyat'ev YS. Syndrom Zhyl'bera: klynyka, dyahnostyka, funktsyonal'noe sostoyanye pecheny (klynyko-henetycheskoe yssle-dovanye). Dokt dyss [Gilbert's syndrome: clinical presentation, diagnostics, functional liver state (clinical and genetic study). Doct diss]. Moscow; 2005. 20p. (in Russian).
3. Podimova SD, autor; Komarov FI, Grebenev AL, editors. Pyhmentnye hepatozy: Rukovodstvo po gastrojenterologii [Pigmentary hepatoses: Manual in gastroenterology]. Moscow: Medicine; 1995. 528p. (in Russian).
4. Shorbagi AI, Hascelik G, Haznedaroglu IC. Evidence for higher red blood cell mass in persons with unconjugated hyperbiliru-binemia and Gilbert's syndrome. Am J Med Sci. 2008;335:115-9. doi: 10.1097/MAJ.0b013e318142be0d.
5. Reyzys AR. Gilbert's syndrome. Modern views, and therapy outcomes. Available from: http://internist.ru/publications/ detail/6566/?sphrase_id=100374. Accessed: 13.09.2012.
6. Botvyn 'eva VV, Namazova-Baranova LS, Hayvoronskaya AG, Fylyanskaya EG, Dzhharkava IZ. Clinical course, remote consequences and outcomes of hepatitis A in children. Pediatricheskaia farmakologiia. 2009;6(3):7-12. (in Russian).
7. Brahyn AI. Sostoyanye verkhnykh otdelovpyshchevarytel 'noho trakta y hepatobylyarnoy systemu u detey s dobrokachestvennoy hy-perbylyrubynemyey (syndrom Zhyl'bera). Dokt dyss [State of the upper gut and hepatobiliary system in children with benign hyperbili-rubinemia (Gilbert's syndrome). Doct diss]. Moscow; 1993. 20p. (in Russian).
8. Shatykhyn AI, Kulykovskyy VV. Psychophysiological disorders in patients with unconjugated hyperbilirubinemia syndrome. Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 1997;7(5):303-4. (in Russian).
9. Kartyshev VB. Gilbert's syndrome: Clinical features in adolescents. Zhurnal nauchnykh issledovanii. 2016;2:156-9. (in Russian).
10. Cobelli C, Ruggeri A, Toffolo G, autor; Okolicsanyi L, editor. BSP vs bilirubin kinetics in Gilbert's syndrome. In: Familial Hyperbilirubinemia. New York: Wiley; 1981. 121p.
11. Dubynyn PI, Ermolova OV. Clinical variability Gilbert's syndrome in children. In: Conference on Actual problems of hepatology. 2016 Oct 10—12; Vitebsk, Republic ofBelarus.
12. Gilbert A, Lereboullet P. La chol mie simple familial [A simple family cholehemia]. Semaine m dicale. 1901;21:241-243. (in French).
13. Botvinyev OK, Dubrovina GM, Kolotilina AI. Pathology of different portions of the gastrointestinal tract in children with Gilbert's syndrome. Rossiyskii Vestnik Perinatologii i Pediatrii. 2015;60(3):104-107. (in Russian).
14. Yvanova II, Hnusaev SF, Apenchenko YS. Clinical and patho-genetic characteristics of gastroesophageal reflux in children. Rossiyskii Vestnik Perinatologii i Pediatrii. 2006;51(3):25-9. (in Russian).
15. Solov 'eva GA, Yakovenko VA, Kuryk EG. Gastroesophageal reflux disease and Barret's esophagus in clinical practice. Suchasna Gastroenterologiya. 2009;46:88-95. (in Russian).
16. Liu Hua, Dongping Shi, Bishop PR, Gosche J, May WL, No-wicki MJ. The role ofUGT1A1*28 mutation in jaundiced infants with hypertrophic pyloric stenosis. Pediatr Res. 2005;58:881-4.
17. Shorykov AA. Congenital hypertrophic pyloric stenosis and prolonged hyperbilirubinemia. In: Proceedings of the XIV Scientific Conference Actual problems of abdominal pathology in children. 2016 Oct 24; Moscow, Russian Federation. Moscow; 2016. (in Russian).
18. Yl'chenko LYu, Drozdov VN Shulyat'ev IS. Gilbert's syndrome: clinical and genetic research. Terapevtycheskii arkhyv. 2006;2:48-52. (in Russian).
19. Varlamova OS. Viral hepatitis A and Gilbert's syndrome. In: Conference on Hepatitis: modern views on the issue. 2016 Nov 12—13; Kiev, Ukraine. Kiev; 2016. (in Ukrainian).
20. Demirbas T, Piskin T, Dayangac M, Yaprak O, Akyildiz M, Tokat Y, Yuzer Y. Right-lobe liver trans- plant from donors with Gilbert syndrome. Exp Clin Transplant. 2012;10(1):39-42. PMID: 22309418.
21. Kathemann S, Lainka E, Baba HA, Hoyer PF, Gerner P. Gilbert 's syndrome — a frequent cause of unconjugated hyperbilirubinemia in children after orthotopic liver transplantation. Pediatr Transplant. 2012;16(2):201-4. doi: 10.1111/j.1399-3046.2012.01662.x.
22. Marusyak OD. Condition biliary system in patients with Gilbert 's syndrome. In: Conference Actual questions of gastroenterology. 2016Apr 12—13; Novosibirsk, Russian Federation. Novosibirsk: Edi-tus; 2016. (in Russian).
23. Radlovi N, Risti D, Brdar R. Association of hereditary ellip-tocytosis and Gilbert's syndrome as the cause of biliary calculosis: case report. Srpski arhiv za celokupno lekarstvo. 2011;139(5-6):386-9.
24. Attilakos A, Prassouli A, Hadjigeorgiou G, et al. Acute acal-culous cholecystitis in children with Epstein-Barr virus infection: a role for Gilbert's syndrome? Int J Infect Dis. 2009;13(4):161-4. doi.10.1016/j.ijid.2008.08.009.
25. Ambrosova KP. Causes and effects of bowel irritation syndrome in children. In: Conference Intestinal pathology in children. 2016 Apr 11—12; Kharkiv, Ukraine. Kharkiv: Metallika. (in Ukrainian).
26. Strassburg CP, Nguyen N, Mannss MP, Tukey RH. UDP-glucuronosyltransferase activity in human liver and colon. Gastroenterology. 1999;116:149-60. PMID: 9869613.
27. Strassburg CP. Gilbert-Meulengracht's syndrome and pharmacogenetics: is jaundice just the tip of the iceberg? Drug Metabolism Reviews. 2010;42(1):168-81.
28. Esteban A, Prez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1999;24(1):9-13. PMID: 10412886.
29. Strassburg CP. Pharmacogenetics ofGilbert's syndrome. Phar-macogenomics. 2008;9(6):703-15. doi: 10.2217/14622416.9.6.703.
30. Sticova E, Jirsa M. New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications. World J Gastroenterol. 2013;19(38):6398-407. doi: 10.3748/wjg.v19.i38.6398.
31. Buch S, Schafmayer C, Vlzke H, Seeger M, et al. Loci from a genome-wide analysis of bilirubin levels are associated with gallstone risk and composition. Gastroenterology. 2010;139(6):1942-51. doi: 10.1053/j.gastro.2010.09.003.
32. Tsezou A, Tzetis M, Giannatou E, et al. Gilbert syndrome as a predisposing factor for cholelithiasis risk in the Greek adult population. Genet Test Mol Biomarkers. 2009;13(1):143-6. doi: 10.1089/ gtmb.2008.0095.
33. Nambi S, Vakis E. Gilbert's syndrome as a predisposing factor for idiopathic cholelithiasis in children. Haematologica. 2015;88:1193-4.
34. De Vries HS, Te Morsche RH, Jenniskens K,, Peters WH, de Jong DJ. A junctional polymorphism in UGT1A1 related to hyperbilirubinemia is associated with a decreased risk for Crohn's disease. J Crohns Colitis. 2012;6(5):597-602. doi: 10.1016/j. crohns.2011.11.010.
35. Singer S, Pilpel N, Pinhas-Hamiel O. Gilbert syndrome in patients with type 1 diabetes-Prevalence, glycemic control, and microalbuminuria. Pediatr Diabetes. 2017 Jan 17. doi: 10.1111/pedi.12488.
36. Maruhashi T, Soga J, Fujimura N, et al. Hyperbilirubinemia, augmentation of endothelial function, and decrease in oxidative stress in Gilbert syndrome. Circulation. 2012 Jul 31;126(5):598-603. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.112.105775. Epub 2012 Jul 6.
37. Kundur AR, Singh I, Bulmer AC. Bilirubin, platelet activation and heart disease: a missing link to cardiovascular protection in Gilbert's syndrome? Atherosclerosis. 2015 Mar;239(1):73-84. doi: 10.1016/j.
38. Bakrania B, Du Toit EF, Ashton KJ, et al. Hyperbilirubinemia modulates myocardial function, aortic ejection, and ischemic stress resistance in the Gunn rat. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014 Oct 15;307(8):H1142-9. doi: 10.1152/ajpheart.00001.2014.
39. LiZ, Shen J, Liang J. Scoliosis in a Patient With Gilbert Syndrome: A Case Report and Review of the Literature. Medicine (Baltimore). 2015Nov;94(47):2147. doi: 10.1097/MD.0000000000002147.
40. Vos B, Senterre C, Lagasse R, SurdiScreen Group, Lev que A. Newborn hearing screening programme in Belgium: a consensus recommendation on risk factors BMC. Pediatr. 2015 Oct 16;15:160. doi: 10.1186/s12887-015-0479-4.
41. Tanoglu A, Artis T, Donmez R, et al. Liver transplantation from living donors with Gilbert's syndrome is a safe procedure for both donors and recipients. Clin Transplant. 2015 Nov;29(11):965-70. doi: 10.1111/ctr.12615.
42. Flores-Villalba E, Rodriguez-Montalvo C, Bosques-Padilla F, Arredondo-Salda a G, Zertuche-Maldonado T, Torre-Flores L. Unusual presentation of Gilbert disease with high levels of unconjugated bilirubin. Report of two cases. Rev Esp Enferm Dig. 2016 Apr;108(4):228-30. doi: 10.17235/reed.2015.3719/2015.
43. Yildiz D, Alan S, Kilic A, et al. Crigler-Najjar syndrome type I in a Turkish newborn caused by a novel mutation and Gilbert type genetic defect. Genet Couns. 2013;24(3):273-7.
44. Goel A, Aggarwal R. Unconjugated hyperbilirubinemia: a blessing in disguise? J Gastroenterol Hepatol. 2013 Nov;28(11):1687-9. doi: 10.1111/jgh.12375.
45. Kaga A, Ohkubo Y, Watanabe Y, et al. Development of icterus gravis in a preterm infant with G71R UGT1A1 polymorphism. BMC Res Notes. 2013 Feb 6;6:51. doi: 10.1186/1756-0500-6-51.
46. Bulmer AC, Verkade HJ, Wagner KH. Bilirubin and beyond: a review of lipid status in Gilbert's syndrome and its relevance to cardiovascular disease protection. Prog Lipid Res. 2013 Apr;52(2):193-205. doi: 10.1016/j.plipres.2012.11.001.
47. Rawa K, Adamowicz-Salach A, Matysiak M, Trzemecka A, Burzynska B. Coexistence of Gilbert syndrome with hereditary haemo-lytic anaemias. J Clin Pathol. 2012 Jul;65(7):663-5. doi: 10.1136/ jclinpath-2011-200580.
48. Karpathios T, Moustaki M, Yiallouros P, Sharifi F, Attilakos A, Papadopoulou A, Fretzayas A. Severe jaundice in two children with Kawasaki disease: a possible association with Gilbert syndrome. J Korean Med Sci. 2012 Jan;27(1):101-3. doi: 10.3346/ jkms.2012.27.1.101.
49. Fretzayas A, Moustaki M, Liapi O, Karpathios T. Gilbert syndrome. Eur J Pediatr. 2012 Jan;171(1):11-5. doi: 10.1007/s00431-011-1641-0.
50. Bartlett MG, Gourley GR. Assessment of UGT polymorphisms and neonatal jaundice. Semin Perinatol. 2011 Jun;35(3):127-33. doi: 10.1053/j.semperi.2011.02.006.
OTpuMaHO 05.01.2017 ■
Сорокман T.B., ПопелюкA.-M.B., Макарова E.B.
ВГУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Синдром Жильбера: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и лечение
(часть 2)
Резюме. Проведен обзор научной литературы по ключевым словам «синдром Жильбера», «клиника», «диагностика», «лечение» с использованием в качестве поисковой системы РиЪМеё. Принимая во внимание исследования, проведенные за последние 10 лет, проанализированы 123 статьи. Критерий отбора статей для исследования был основан на актуальности их темы. Более подробно изучены результаты исследования, освещенные в 50 статьях. Клинические проявления синдрома Жильбера (СЖ) возможны как при гомозиготном статусе по гену иСТ1А1, так и при гетерозиготном. У лиц с гетерозиготным статусом преобладает латентный вариант течения заболевания. У 30 % гомозиготных лиц по дефектным генам СЖ болезнь также протекает бессимптомно. Клинические варианты течения СЖ: диспептический — 43,2 %, астеновегетативный — 15,9 %, желтушный — 14,8 %, бессимптомный — 26,1 %. Провоцирующими факторами являются погрешности в питании, умственное переутомление, стресс, травмы, острые инфекции, в частности вирусный гепатит, прием некоторых препаратов. У 86,4 % детей с СЖ выявлена патология верхних отделов
желудочно-кишечного тракта: дуоденит — у 58 % лиц, гастрит — у 56,8 %, эзофагит — у 12,5 %, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки — у 2,3 %, у 39,7 % больных зарегистрированы сфинктерные нарушения (гастроэзо-фагеальный, дуоденогастральный рефлюксы). Для пациентов с СЖ характерно снижение детоксикационной функции печени, в том числе у 2/3 больных отмечается нарушение поглощающей способности гепатоцитов, у половины — страдает экскреторная функция печеночных клеток, у 88 % наблюдаются дисфункция желчевы-водящих путей, повышенный риск образования желчных камней. У некоторых пациентов с СЖ отмечают особенности психики, в частности наличие тревожности. Диагностические критерии СЖ: 1) своеобразный светло-желтый цвет кожи (teinte bilieuse), особенно лица, кистей и стоп, без выраженной желтушности склер. Иногда развиваются повторно интермиттирующие приступы желтухи с высокой билирубинемией (непрямой билирубин) без признаков гемолиза (дифференциально-диагностический признак); 2) склонность к развитию пигментных и сосудистых невусов и ксантелазм в области век, а также
гиперпигментации вокруг глаз, к брадикардии, гипотермии, мигрени, ортостатической, перемежающейся альбуминурии или алиментарной глюкозурии; 3) усиленная тенденция к пигментообразованию под воздействием света и тепла, а также химических и механических раздражителей; 4) нейромышечная гипервозбудимость; 5) повышенная чувствительность к холоду; 6) диспептические жалобы (боль, тошнота, ощущение полноты желудка, понос или запор); 7) отсутствие признаков повышенного гемолиза (дифференциально-диагностический признак) при увеличении содержания в сыворотке непрямого билирубина (дифференциально-диагностический признак); 8) у большинства больных функциональные пробы печени нормальные (дифференциально-диагностический признак), проба с выделением бромсульфалена также обычно нормальная (дифференциально-диагно-
стический признак); 9) биохимическая аномалия не проявляется гистологическими методами (дифференциально-диагностический признак); 10) часто обнаруживают семейную заболеваемость печени. Дифференциальную диагностику СЖ проводят со всеми типами гипербили-рубинемий, гемолитической анемией, врожденным циррозом печени, гепатитами, холецистопатиями, атрезией желчных ходов или тонкой кишки. Медикаментозные препараты применяют исключительно при выраженной гипербилирубинемии и как сопутствующую терапию при наличии в клинической картине симптомов гиповитаминоза, нарушений моторно-эвакуаторной функции верхних отделов пищеварительного тракта, для предупреждения осложнений (желчнокаменная болезнь). Ключевые слова: синдром Жильбера; клиника; диагностика; лечение; обзор
T.V. Sorokman, O.-M.V. Popeliuk, O.V. Makarova
Higher State Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Gilbert's syndrome: clinical features, diagnostics, differential diagnosis and treatment
(part 2)
Abstract. We searched for published and unpublished research using PubMed as the search engine by the keywords: "Gilbert's syndrome", "clinical manifestation", "diagnosis", "treatment", taking into consideration studies conducted in the last 10 years, citation review of relevant primary and review articles, conference abstracts, personal files, and contact with expert informants. The criterion for the selection of articles for the study was based on their close relevance to the topic, thus, out of 75 analyzed articles, the findings of the researches covered in 28 articles were crucial. Clinical manifestations of Gilbert's syndrome (GS) are possible both in homozygous for UGT1A1, and in heterozygous status. A latent variant of the disease prevails in individuals with heterozygous status. Up to 30 % of homozygous for the defective gene of GS individuals have an asymptomatic course of the disease. Clinical types of GS: dyspeptic — 43.2 %, asthenovegetative — 15.9 %, icteric — 14.8 % and asymptomatic — 26.1 %. Dietary deviations, mental fatigue, stress, trauma, acute infections, including hepatitis, certain medications intake are the triggers for GS. In 86.4 % of children with GS, the pathology of the upper digestive tract was detected: duodenitis — in 58 % of cases, gastritis — in 56.8 %, esophagitis — in 12.5 %, duodenal ulcer — in 2.3 %, in 39.7 % of patients sphincter disorders were registered (duodenogastric and gastroesophageal bile reflux). The GS is characterized by reduced detoxification function of the liver, in particular in 2/3 of patients decreased hepatocyte metabolic activity was observed, the excretory function of liver cell suffers in another half of patients, the biliary tract disorders and increased risk of gallstones formation are described in 88 % of cases. Some patients with GS have certain psychological disorders, including anxiety. Diagnostic criteria for GS: 1. A peculiar pale yellowish
discoloration of the skin ("teinte bilieuse"), especially on the face, hands, and feet without a distinct scleral icterus. Sometimes the development of repeatedly intermittent episodes of jaundice with high bilirubinemia (indirect bilirubin) without the evidence of hemolysis (differential diagnostic feature) is observed. 2. A tendency to development of pigmented and vascular nevi and xanthelasma of the eyelids, and hyperpigmenta-tion around the eyes; to bradycardia, hypothermia, migraine, postural, intermittent albuminuria or to alimentary glycosuria. 3. An increased tendency to pigmentation under the influence of light, heat, and also chemical and mechanical stimuli. 4. A neuromuscular hyperexcitability. 5. Increased sensitivity to cold. 6. Dyspeptic complaints (pain, nausea, abdominal bloating, diarrhea or constipation). 7. No signs of increased hemo-lysis (differential diagnostic feature) with increasing content in, bilirubin (differential diagnostic feature). 8. The majority of patients have normal liver function tests (differential diagnostic feature) also normal bromsulphalein test is also normal (differential diagnostic feature). 9. The biochemical abnormality is not detected by histological methods (differential diagnostic feature) .10. Frequently, a family disease of the liver is observed. The differential diagnosis of GS is conducted with all types of hyperbilirubinemias, hemolytic anemias, congenital hepatic cirrhosis, hepatitis, cholecystopathy, atresia of biliary ducts or the small intestine. Medications are used only in severe hyper-bilirubinemias and as concomitant therapy in the presence of symptoms of vitamin deficiencies, violations of a motor-evacuation function of the upper digestive tract in the clinical picture and to prevent complications (cholelithiasis). Keywords: Gilbert's syndrome; clinical features; diagnosis; treatment; review
