CC BY
202
КлУчна гастроентеролопя / Clinical Gastroenterology
УДК 616.36-008.6-056.7-085 DOI: 10.22141/2224-0551.12.2.1.2017.100984
Бабаджанян О.М., Шутова О.В., Волошина Л.Г., Ганзiй О.Б., Каафаран Аббас, Слободянюк О.Л.
Харювська медична академя п'юлядипломно! освти, м. Харюв, Укра'/на
Таргетна тератя синдрому Жильбера
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12:219-24. DOI: 10.22141/2224-0551.12.2.1.2017.100984
Резюме. У статт1 наведено д1агностичш критерП та клтчш особливост1 синдрому Жильбера. Розгля-нуто результати клжчних дослгджень ; спостережень щодо використання препарату урсодезоксихолевоI кислоти в таргеттй терапп дтей ¡з синдромом Жильбера.
Ключовi слова: таргетна тератя; синдром Жильбера; урсодезоксихолева кислота
Сердце застыло во мне, в висках застучало... Я застыла, кругом меня все померкло...
Дрожь пробежала по телу. Глаза горели без слез... ...меня наконец нашли на одном из бугорков, заросшем травой, в глубоком обмороке.
На другой день я заболела желтухой.
Лицо, руки, даже белки глаз пожелтели.
М.К. Тенишева.
Впечатления моей жизни. Воспоминания
Вступ
Синдром Жильбера (СЖ) — поширена спадкова некон'югована гшербшрубшем1я noMipHoro piBra, що пов'язана 3i зниженням активност уридинди-фосфатглюкурошлтрансферази 1А1 (УГТ1А1) у пе-чшщ та проявляеться перюдичними етзодами жов-тянищ, диспепсИ, астенИ [1, 2].
Уперше цей синдром був описаний французь-ким терапевтом Огюстеном Нжоля Августом Жильбером i педiатром П'ером Леребуле м1ж 1900 та 1907 роками. Вони називали захворювання, що дослщжували, la cholemie simple familiale — проста амейна холемiя [1], з роками назва захворювання неоднарозово змшювалась: конституцiональна ri-пербiлiрубiнемiя, iдiопатична некон'югована гшер-бiлiрубiнемiя, негемолггична сiмейна жовтяниця та iншi. Донедавна СЖ вважали автосомно-домшант-ним захворюванням. При проведеннi новiтнiх моле-кулярно-генетичних дослiджень було спростовано цю думку: тип успадкування цього захворювання — автосомно-рецесивний [1, 2].
Некон'югований (непрямий) бiлiрубiн е непо-лярною (жиророзчинною) речовиною. У реакцп кон'югацГi вiн перетворюеться в полярну (водороз-чинну) речовину. Ця реакцiя перебiгае за допомогою мжросомального ферменту УГТ1А1, що перетворюе некон'югований бшрубш у кон'югований (прямий) моно- i диглюкуронид бiлiрубiну [3, 4]. В основi патогенезу СЖ лежать недостатшсть i зниження ак-тивностi УГТ1А1 (UDP-glucuronosyltransferase 1А1) (за сучасною класифiкацiею — бiлiрубiн-УГТ1А1) у гепатоцитах, що пов'язано з мутац1ями кодуючого ферменту гена UGT1A1, який знаходиться на 2-й парi хромосом ^37) [5]. Зараз продовжують активно вивчати амейство ферментiв уридиндифосфат-глюкуронштрансфераз. 1зоформи УГТ1А знаходять у рiзних вщдшах травно! системи: виявлеш УГТ1А1, УГТ1АЗ, УГТ1А4, УГТ1А6 i УГТ1А9 — у печiнцi, УГТ1А7 — у стравоходi i шлунку, УГТ1А8 — у стра-воходi i кишечнику, УГТ1А10 — у стравоход^ жовч-них протоках, шлунку, кишечнику [6, 7]. УГТ1А9 у великих кшькостях визначаеться в нирках. У кишечнику знайдеш вс iзоформи УГТ1А. Функцiею ферментiв амейства УГТ1А е кон'югац1я як ендо-генних метаболiтiв, гормонiв, нейротрансмiтерiв, так i екзогених (рiзних ксенобiотикiв, канцерогешв, лiкарських препаратiв), при порушеннi !х функцп провокуеться зниження детоксикацшно! функцп печiнки [4, 6, 7]. Недостатшсть i зниження актив-ностi УГТ1А1 (бiлiрубiн-УГТ1А1) у гепатоцитах призводять до порушення захвату непрямого бшру-бшу мiкросомами васкулярного полюса гепатоцитiв
© «Здоров'я дитини», 2017 © «Child's Health», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденци: Бабаджанян Олена Микола'вна, кандидат медичних наук, доцент кафедри педетричноТ гастроентерологи та нутрицюлогп, Харк1вська медична академ1я тсля-дипломно'!' освгга, вул. Амосова, 58, м. Харш, 61176, Укра'на; факс (057) 711-35-56; e-mail: lena.linei@mail.ru
For correspondence: Olena Babadzhanian, PhD, Associate Professor at the Department of pediatric gastroenterology and nutritiology, Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Amosova st., 58, Kharkiv, 61176, Ukraine; fax (057) 711-35-56; e-mail: lena.linei@mail.ru
та його транспорту глутатюн^-трансферазою, що доставляв некон'югований бiлiрубiн до мiкросом гепатоципв. При цьому зменшувться зв'язування бшрубшу з глюкуроновою кислотою в печшщ до 30 % вiд нормального. У кровi пiдвищювться рiвень непрямого бшрубшу, розвивавться жовтяниця. У жовчi збiльшувться вмiст переважно моноглюкоро-тду бiлiрубiну та меншою мiрою — диглюкоронщу; моноглюкуронiд розчинявться у водi значно гiрше, н1ж диглюкуронщ, що попршув реологiчнi власти-востi жовчi [8], що може призвести до розвитку сла-джу та жовчнокам'яно! хвороби. Окрiм того, доведено, що непрямий бшрубш вiдiграв ключову роль в утвореннi жовчних камешв, будучи основним компонентом тгментних каменiв, а також ядром для формування конкрементiв змiшаного складу.
До появи генетичного дослщження та пщтвер-дження дiагнозу на його основi вважали, що СЖ в рщюсним захворюванням. Тепер, за оцiнками ет-демiологiчних дослiджень, синдром Жильбера вщ-мiчавться серед ввропейцiв iз частотою вщ 3 до 9 % [2, 9]. Поширенють мутантного гена в кра!нах бвро-пи досягав 35—40 %, у деяких етшчних групах Африки перевищув 50 %, в азiатських кра!нах виявлявться трохи рiдше — 16—33 % [9, 10]. Гомозиготами в 12 % шотландщв, 16 % ввропейщв, 12 % щщйцш, 8 % вгиптян i 23 % афроамериканщв [9, 11]. Вiдомо, що фенотип, характерний для СЖ (Gilbert's phenotype), пов'язаний не тшьки з щвю мутацiвю, але i з шшими варiантами того ж гена [10, 11]. Це частково пояс-нюв те, чому СЖ розвивавться не у вах гомозигот за А(ТА)7ТАА. Найчастiше СЖ виявлявться у хлоп-чикiв, н1ж у дiвчаток — сшввщношення становить 4 : 1 або навиъ 6 : 1. Вважавться, що переважання осiб чоловiчоl статi пов'язано з iнгiбуючою дiвю тестостерону на УГТ1А1 i утворенням бшьшо! кiлькостi бiлiрубiну в чоловЫв [11].
Для клтчно! картини синдрому Жильбера характерна трiада ознак, що описана ще авторами, яю вщкрили дане захворювання: «печшкова маска» — жовтушнiсть шкiрних покривiв i видимих слизових оболонок; ксантелазми повж — поява зернистостi жовтого кольору пщ шкiрою верхньо! повжи; перь одичнiсть симптомiв — захворювання змшювться перiодами загострення i ремюи.
Здебшьшого СЖ виявлявться в дггей, переважно в хлопчикiв вiком 10—12 роюв i старше у виглядi по-стшно! або перiодично жовтянищ склер i шкiрних покривiв. У зв'язку з цим при пiдозрi на СЖ реко-мендувться проводити огляд хворого при денному освiтленнi. Жовтушнють шкiрного покриву i видимих слизових оболонок став добре помггною, коли рiвень бiлiрубiну в сироватщ кровi досягав 45— 50 мкмоль/л. Як правило, штенсивнють жовтяницi при СЖ невелика, максимум — жтеричнють склер, слизово! оболонки рота та субжтеричшсть шкiри, можливо забарвлення стоп, долонь, носогубного трикутника, пахвових западин.
Перший етзод жовтяницi та поява або поси-лення ll в подальшому провокуються фiзичним чи
психоемоцшним перенапруженням, голодуван-ням, перевтомою, лихоманкою, харчовими по-грiшностями, iнтеркурентними захворюваннями, прийомом медикаментiв-аглюканiв. До аглюка-шв, у метаболiзмi яких бере участь УГТ1А1, належать: анаболiчнi стеро1ди, глюкокортико1ди, ан-дрогени, рифампiцин, циметидин, левомщетин, стрептомiцин, салiцилат натрiю, ампщилш, кофе-1н, етинiлестрадiол, парацетамол, сульфаншамщи, дiакарб, ментол. Цi епiзоди можуть супроводжу-ватися загальною слабкiстю, тдвищеною стом-люванiстю, емоцiйною лабiльнiстю, головним болем, запамороченням, попршенням пам'ятi, сонливютю, депресieю, дратiвливiстю, тривож-нiстю, занепокоенням, тремором верхнiх i нижнiх кшщвок, болем у м'язах i суглобах, задишкою, рiзноманiтними диспептичними проявами, болем у живоп, утрудненим диханням, болем в дшянщ серця. Проте не завжди можна встановити причину дебюту або повторного етзоду захворювання [2, 9, 12]. Хворi iз СЖ чутливi до холоду, у них легко виникае «гусяча шюра». Iнодi з'являються пiгментацiя обличчя, шгментш плями на шкiрi. Пдвищення рiвня некон'югованого бiлiрубiну внаслiдок його впливу на гшоталамус може при-зводити до бiоритмологiчних порушень та оргаш-зацп нiчного сну, перебудовi мотиващйно'1 сфери. Можлива також вщсутшсть взагалi яких-небудь скарг i/або вiзуальних проявiв хвороби.
Розмiри печiнки найчастше залишаються в межах норми або незначно збшьшеш, у бшьшосп дiтей вона виступае на 1—2 см iз-пiд правого пiдребер'я по середньоключичнш лiнГi, в окремих випадках — на 3—4 см, консистенц1я П м'яка, пальпац1я безболiсна [2, 4, 12].
Вщповщно до переб^ хвороби видiляють такi варiанти: диспептичний, астеновегетативний, жов-тяничний, латентний [12], що проявляються в перь одi загострення захворювання.
При диспептичному варiантi хворi скаржаться на болi в правому шдребер'!, епiгастральнiй дiлянцi, нудоту, печш, порушення апетиту, тяжкiсть у живой тсля 1ж1, хрошчний запор, дiарею. Непрямий бiлiрубiн помiрно пiдвищений, проте жовтяниця не виражена.
Астеновегетативний варiант характеризуеться нездужанням, головним болем, попршенням настрою, зниженням концентрацп уваги, швидкою стомлюванiстю, слабкiстю, тдвищеною ттливю-тю, безсонням, неприемними вщчуттями в дшян-цi серця. Незважаючи на те, що рiвень бшрубшу пщвищений, астеновегетативнi скарги виходять на перший план.
Жовтяничний варiант характеризуеться, зви-чайно ж, жовтушнiстю, що проявляеться ^ерич-нiстю склер, слизових оболонок, легкою жовтуш-нiстю шюри. Колiр сечi найчастiше не змшений, каловi маси забарвленi [2, 10, 12]. Не враховуючи наявнють жовтянищ, приблизно 30 % пащенпв не пред'являють нiяких iнших скарг.
У pa3i латентного BapiaHTa захворювання його можна виявити випадково пiд час тдготовки до операцИ або планового обстеження, про що свщ-чить наявшсть непрямоï гшербшрубшемИ за вщ-сутностi будь-яких iнших скарг [1, 2, 10, 12].
Для перюду ремюИ характерна вiдсутнiсть будь-яких симптомiв захворювання [12, 13].
У лабораторних тестах мае мюце пщвищення рiвня бiлiрубiну в 2—5 разiв — зазвичай не бiльше 80 мкмоль/л [12, 13], максимально до 200 мкмоль/л зi значним переважанням непрямоï фракцИ, iншi бiохiмiчнi показники кровi та печiнковi проби не змшеш.
Приблизно в 30 % випадюв спостерiгаеться пщ-вищений рiвень гемоглобiну — 160—189 г/л, у де-яких дiтей виявляються незначний ретикулоцитоз та зниження осмотичноï стшкосп еритроцитiв. Збшьшення вмiсту гемоглобiну в кровi зв'язують iз його надмiрним синтезом при пщвищеному рiвнi бшрубшу в кровi та тканинах. У бшьшосп хворих виявляються змiни бiохiмiчного складу жовчi, пщ-вищення шдексу лiтогеностi [12, 13].
Морфологiчно при СЖ будь-яких ознак дис-протешозу, некрозу печiнкових клiтин, як правило, немае. Може спостертатися накопичення дрiбно-го золотистого та жовтувато-коричневого тгменту в гепатоцитах — лiпофусцину. Накопичення ль пофусцину нерiдко поеднуеться з дрiбнокрапчас-тою (дрiбнозернистою) жировою дистрофiею [15]. Вважають, що цi крапельки жиру, що утворюються при розпадi клiтинних ультраструктур мiтохондрiй, надалi перетворюються в зерна лiпофусцину, ознак розвитку сполучноï тканини, колагешзацш не ви-являеться [15]. З урахуванням збережено! структури печiнки СЖ не е протипоказанням до донорства печшки. Описано успiшнi трансплантаций лiвоï частки печшки вiд живих донорiв iз СЖ. Функцiя трансплантату в рецитента була задовiльна. Рiвень бшрубшу в донорiв i рецишенпв був у межах вiд 17,1 до 51,3 ммоль/л [16]. G повщомлення про 106 випадюв трансплантаций печiнки в дiтей, пiсля операцш у ре-ципiентiв вiдзначалося пщвищення вмiсту бшрубь ну до 34 ммоль/л, переважно за рахунок непрямого. У дослщжених ДНК бiоптатiв печшки була виявле-на мутацiя, характерна для СЖ [17].
Дiагностичнi проби для пiдтвердження СЖ за-стосовуються тшьки в дорослих: проба з голодуван-ням — обмеження калоршносп ïrn до 400 ккал/добу або голодування протягом двох дiб призводить до збшьшення показника вiльного бшрубшу в кровц провокацiйнi фармакологiчнi проби — внутршньо-венне введення 40 мг шкотиново! кислоти або пер-оральне введення 900 мг рифампщину в пацiентiв iз синдромом Жильбера сприяе збiльшенню рiвня вшьного бшрубшу в кровi [9, 12, 13]. Шсля появи можливостi проведення генетичного обстеження зазначеш вище проби вщшшли на другий план.
Золотим стандартом дiагностики е генетичне дослщження, що базуеться на виявленнi полiморфiз-му гена УГТ1АГ, частiше виявляеться (ТА)7/(ТА)7,
рщше — гомозиготний варiант ТА7/ТА6, значно рщше — подовження дшянки гена до 8 повторiв (ТА)8 [9—11]. Але генетичне дослщження через ви-соку вартiсть не завжди проводиться, тому СЖ — це, найiмовiрнiше, дiагноз виключення: необхщно проводити диференцiальну дiагностику iз захворю-ваннями зi схожою клiнiчною картиною, що супро-воджуються некон'югованою гiпербiлiрубiнемiею. Ряд цих захворювань досить довгий, а тяжисть зСх клiнiчного перебяу i прогноз далекi вiд таких до-броякiсного синдрому Жильбера. Необхщно ви-ключати вiруснi та автоiмуннi гепатити, цирози, токсико-лiкарськi ураження печшки, первинний склерозуючий та первинний бшарний холангiти, спадковi хвороби (Вiльсона — Коновалова, гемо-хроматоз); диференцiювати з гемолггичними за-хворюваннями, низкою синдромiв внутрiшньо- та позапечiнкового холестазу, а також з шшими спад-ковими жовтяницями — синдромом Мейленграхта, Криглера — Наяра 2-го типу. Вкрай рщко при неяс-нiй картин проводиться пункцiйна бiопсiя печiнки для виключення iншоï патологИ печiнки [2].
Дiагностiчною пробою для пщтвердження дiа-гнозу та методом лiкування СЖ е прийом фенобар-бiталу в дозi 3 мг/кг/добу протягом 10 дiб, що шщь юе зниження рiвня вiльного бiлiрубiну в кровь Його ефектившсть пояснюеться тим, що препарат шду-куе активнiсть УДФГТ, сприяе пролiферацiï гладкого ендоплазматичного ретикулуму, збшьшенню пулу Y- та Z^ira^^. Недолiками фенобарбiталу е седативний ефект, змша метаболiзму препаратiв, що екскретуються у виглящ глюкуронiдiв, стимуля-цiя метаболiзму стерощних гормонiв, тому препарат призначаеться курсами при загостренш, але не бшьше нiж на один мiсяць. Властивiсть шдукувати активнiсть УДФГТ та посилювати утворення глюку-ронiдiв, виводити з оргашзму ендогеннi та екзогеннi метаболiти мае також флумецинол (зиксорин), що призначаеться в дозi 5 мг/кг/ добу протягом 14 дiб.
Оскшьки СЖ — хрошчний стан, що мае хвилепо-дiбний перебiг, то для запобтання появi загострень захворювання необхщно дотримуватися режиму дня i вщпочинку, уникати ситуацш, що провокують загострення в конкретноï дитини (порушення режиму вигодовування, перевтома, емоцiйне перенапру-ження, прийом деяких груп лжарських препаратiв, курiння, вживання алкоголю, жирноï та гостроï ïrn) [2, 10, 12, 13].
Як вщомо, непрямий бшрубш мае антиокси-дантну актившсть та вiдiграе протективну роль щодо рiзних захворювань — серцево-судинних, автоiмунних, онкологiчних [18—21]. У лiтературi вiдмiчаються повiдомлення про зниження ризику колоректального раку в людей iз пщвищеним непрямим бiлiрубiном. Доведено, що непрямий бшрубш стимулюе апоптоз клггин колоректального раку in vitro [22], гомозиготшсть за (ТА)7 зменшуе ймовiрнiсть розвитку хвороби Крона [23].
Метою роботи було вивчення ефективност препарату урсодезоксихолевоï кислоти при синдромi
Жильбера для запобпання розвитку холестазу та хо-лелiтiазу.
Критерiями включення хворих у дослiдження були: установлений дiагноз, iнформацiйна згода батькiв пацiента на участь у дослщженш, здатнiсть дитини до адекватно! сшвпращ в процес дослi-дження.
Критерiями виключення були: наявнють пiд час проведення дослiдження гострих захворювань, здатних iстотно вплинути на його результати; участь у будь-якому шшому клтчному дослiдженнi.
На сьогодш добре вiдомi й апробованi числен-нi специфiчнi ефекти УДХК: антихолестатичний, холеретичний, цито-/гепатопротективний, анти-апоптотичний, iмуномодулюючий, гшохолестери-немiчний, лiтолiтичний, антифiбротичний, анти-оксидантний, антинеопластичний. Прийом УДХК зумовлюе тдвищення бактерицидностi жовчi i кишкового вмiсту, пригнiчення бактерiального росту в кишечнику, купрування бродильно! i гнильно! диспепсп, справляе метаболiчний ефект, сприяю-чи зниженню сироваткового рiвня глюкози, шсу-лiну та шдексу НОМА, регулюе метаболiзм лiпiдiв, гомеостаз жовчних кислот, а також пролiферацiю i диференцiацiю холангiоцитiв. Таким чином, УДХК виконуе важливi функцп i за рамками кишково-пе-чшково! ос та дiе як системний метаболiчний iнте-гратор.
Матерiали та методи
Пщ нашим наглядом у мiському гастроентероло-гiчному вщщлент (КУОЗ ДКЛ № 19 м. Харкова) пе-ребували 43 дитини, iз них 39 хлопчиюв. Кожному хворому були проведет лабораторш дослiдження для виключення вiрусних гепатитiв, автоiмунного гепатиту, первинних холестатичних та спадкових (дефiцит а1-антитрипсину, хвороба Вгльсона — Коновалова, гемохроматоз) захворювань печшки. При цьому були отримаш негативнi результати за вама маркерами. До ряду диференшально! дiагностики були також включенi рiдкiснi спадковi хвороби на-копичення (хвороба Шмана — Пiка В-типу, хвороба Гоше, глжогенози, дефiцит лiзосомно! кисло! лшази). З огляду на вщсутнють цитопенп, скелетно! дисплази, захворювань легень, нирок, ураження нервово! системи в дггей, якi перебували пщ спосте-реженням, майже всi перерахованi хвороби нако-пичення було виключено, у неясних випадках були проведет високоспецифiчнi дiагностичнi тести.
У клiнiчному аналiзi кровi всi показники були в межах референтних значень. Вщхилення вщ норми в загальному аналiзi сечi та калу не встановленi. У бiохiмiчному аналiзi кровi зафiксоване шдвищення рiвня переважно непрямо! фракцп бшрубшу, але не бiльше 200 ммоль/л. Рiвень трансамiназ, залiза в норм^ склад фракцiй глобулiнiв та iмуноглобулiнiв сироватки не перевищував верхню межу норми, не було виявлено антитiл антинуклеарних, до мжро-сом печiнки та нирок, антигладком'язових. Не виявлено змш у показниках обмшу мiдi (церулоплаз-
мiн, мiдь) у кровi i сечi. У бiльшостi хворих вiдмiчено зниження холато-холестеринового коефiцiента, що свщчить про пiдвищення iндексу лiтогеностi.
Тгльки 12 хворим iз 43 дiагноз СЖ був пщтвер-джений генетичним дослщженням, для iнших вiн був дiагнозом виключення за клiнiчними i лабора-торними даними.
У бiльшостi обстежених дггей була обтяжена спадковiсть за СЖ по батьювськш лшп, значно рщ-ше — по материнськiй. Звертае на себе увагу те, що у випадках наслщування по матершськш лшп в сiм'ях спостерiгалися рiзноманiтнi порушення обмiну бь лiрубiну. Так, у семи хлопчиюв та одше! дiвчинки з генетично пiдтвердженим захворюванням у батькiв був дiагностований СЖ, а в чотирьох хлопчиюв по батьювськш лшп не було виявлено СЖ, зате в мате-рiв та бабусь визначався або бшрубшовш холелiтi-аз, або холестероз жовчного мкура, що св!дчить про наявнють порушення обмiну бiлiрубiну, яке може проявлятися в жшок не тшьки у формi СЖ. Напри-клад, у хлопчика 13 рокiв iз генетично п!дтвердже-ним СЖ батько здоровий, родо^вна обтяжена по материнськш лiнГi: у матерi холестероз жовчного мкура, у бабусi — жовчнокам'яна хвороба.
За нашими спостереженнями, практично ва дiти iз синдромом Жильбера пред'являють безлiч гастро-ентерологiчних скарг. У дггей iз СЖ часто виявля-ються функцiональнi порушення, передуам сфiнк-тернi (гастроезофагеальний, дуоденогастральний рефлюкси) та запальш захворювання стравоходу, шлунка, дванадцятипало! кишки. Але найчастiше СЖ поеднуеться з рiзноманiтною патологiею жовчного мiхура та жовчовивiдних шлях1в — вiд функ-цiональних порушень жовчного мкура та сфiнктера Одад до розвитку холелiтiазу. На наш погляд та з ура-хуванням даних лiтератури [14], це обумовлено емб-рiогенетичною спорiдненiстю i функщональним зв'язком м1ж печiнкою, бiлiарним трактом i верх-нiми вiддiлами травно! системи; порушенням складу, реолопчних властивостей та функцГ! жовчi, що, зi свого боку, не тгльки призводить до пiдвищення ризику розвитку захворювань жовчовивщних шля-хiв, але й несприятливо позначаеться на робоп iн-ших вiддiлiв шлунково-кишкового тракту; а також зниженням детоксикацiйно! функцп печшки щодо бiотрансформацli бiлiрубiну та шших ендогенних та екзогенних речовин, чим можна пояснити розвиток небажаних реакцш на рiзнi речовини, у тому чи^ на лiкарськi препарати, а також зниження стшкосп до шкщливих факторiв навколишнього середовища.
Iнодi дiти потрапляли до гастроентерологiч-ного вщдглення зi скаргами з боку оргашв травно! системи, при обстеженш виявлялися, наприклад, функцiональна диспепсiя, гастродуодешт чи вираз-кова хвороба, а СЖ ставав випадковою знахщкою. З огляду на це виникае питання: що це — диспептич-на форма СЖ або ж поеднання його з шшою пато-логiею травно! системи, для яко! СЖ е сприятливим фактором? Так, при обстеженш дггей iз СЖ у вах них були виявлеш розлади жовчного мiхура та жов-
човивщних шляхiв, у 86,4 % спостерталася патолога верхнiх вщдшв травно! системи: функцiональна диспепсiя — у 74,2 %, гастродуодешт — у 16,8 %, езофапт та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба — у 6,7 %, виразкова хвороба дванадцятипало! кишки — у 2,3 %.
У вах дггей, яю перебували пщ спостереженням, були виявленi функцюнальш порушення жовчного мкура та жовчовивщних шлях1в iз переважанням гшомоторно! функцп жовчного мiхура, у 6 була дiа-гностована жовчнокам'яна хвороба 1А стади (сладж жовчного мкура), у 2 — жовчнокам'яна хвороба 1В стади (мiкролiтiаз), у 4 — жовчнокам'яна хвороба II стади (каменева стадiя).
З патогенетичних позицiй найбгльш обГрунто-ваними для корекцп обмшних порушень печiнки, стабiлiзування клiтинних мембран гепатоципв, нiвелювання холестатичних та запальних проце-сiв, регулювання евакуацп жовчi по протоковiй системi та рефлюксних порушень е препарати жовчних кислот. Як уже зазначалося, на сьогод-ш добре вiдомi ефекти третинно! жовчно! кисло-ти — урсодезоксихолево! — антихолестатчний, холеретичний, цито-/гепатопротективний, ан-тиапоптотичний, iмуномодулюючий, гшохолес-теринемiчний, лгголггичний, антифiбротичний, антиоксидантний, антинеопластичний. Прийом УДХК зумовлюе пiдвищення бактерицидност жовчi i кишкового вмiсту, пригшчення бактерь ального росту в кишечнику, кутрування бродиль-но! та гнильно! диспепсп, справляе метаболiчний ефект, сприяючи зниженню сироваткового рiвня глюкози, шсулшу та iндексу НОМА, регулюе ме-таболiзм лiпiдiв, гомеостаз жовчних кислот, а та-кож пролiферацiю i диференцiацiю холангiоцитiв. Таким чином, УДХК виконуе важливi функцп i дiе як системний метаболiчний iнтегратор.
З огляду на виявлеш при дослвдженш у всiх дь тей, яю перебували пiд спостереженням, функщ-ональних, оргашчних i метаболiчних порушень, пщвищення iндексу лiтогеностi в бiльшостi хво-рих та роль УДХК нами було прийнято ршення, крiм традицшно! терапп фенобарбiталом, прово-дити таргетну тератю з метою запобiгання розви-тку холестазу та жовчнокам'яно! хвороби. Вам дь тям iз СЖ призначалися превентивнi курси УДХК у дозi 10 мг/кг/добу протягом 3 мгсящв 2 рази на рж.
Результати
За останнi 3 роки 17 дггей iз СЖ отримали i про-довжують отримувати превентивш курси УДХК. Через два тижш вiд початку терапп у вах пацiентiв нормалiзувалися показники рiвня бшрубшу, крiм того, зазначалися зменшення диспептичних скарг (нудота, гiркота в рот та iн.), тяжкiсть у правому п^ребер'!. Чiтко виражену дiю препарат чинив на прояви астешчного синдрому, ймовiрно, за рахунок зниження рiвня бiлiрубiну в кровi. Практично вс хворi до початку лiкування пред'являли скарги на
слабюсть, сонливiсть, драпвливють, до кiнця другого тижня прийому препарату психоемоцiйний стан значно покращився.
При катамнестичному спостереженнi у 12 дь тей, якi отримували УДХК два рази на рж протягом 3 мгсящв, у жодному випадку не розвинулася жовчнокам'яна хвороба. У 5 дггей, яю на початок призначення терапИ мали сформовану I стадш жовчнокам'яноï хвороби, була зафжсована ïï ре-гре^.
Результати проведеного дослiдження щодо вивчення ефективност препарату урсодезокси-холевоï кислоти при синдромi Жильбера для за-побiгання розвитку холестазу та холелтазу е попереднiми та потребують подальшого погли-бленого вивчення.
Висновки
Таким чином, призначення таргетноï терапИ препаратом УДХК дозволяе запобяти розвитку холестазу та холелтазу. З огляду на фiзiологiчну роль УДХК ïï призначення е кращим терапевтичним рь шенням уже з перших дшв захворювання, можливо, i на етапi дiагностичного пошуку.
Конфлiкт ÏHTepecÏB. Автори заявляють про вщ-сутнiсть конфлiкту iнтересiв при пщготовщ даноï статтi.
References
1. Gilbert A, Lereboullet P. La cholémie simple familial. Semaine médicale (Paris), 1901;21:241-3.
2. Sorokman TV, Popeljuk O-MV, Makarova OV. Gilbert's syndrome: terminology, epidemiology, genetics, pathogenesis. Child's health. 2016;8(76):82-5. (In Ukranian). doi: 10.22141/22240551.8.76.2016.90830.
3. Gerok V, Blum HE. Liver and biliary disease systems. Moscow: MEDpress-inform, 2009.
4. Piter J, Bosma UA. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. New England Journal of Medicine. 1995;18:1171-5. doi: 10.1056/ NEJM199511023331802.
5. Shiu TY, Huang HH, Lin HH, Shih YL, Chu HC, Chang WK, Hsieh TY. Restriction fragment length polymorphism effectively identifies exon 1 mutation of UGT1A1 gene in patients with Gilbert's Syndrome. Liver. Int. 2015Aug;35(8):2050-6. doi: 10.1111/liv.12785.
6. Hu RT, Wang NY, Huang MJ, Huang CS, Chen DS, Yang SS. Multiple variants in UGT1A1 gene are factors to develop indirect hy-per-bilirubinemia. Hepatobiliary Surg. Nutr. 2014 Aug;3(4):194-8. doi: 10.3978/j.issn.2304-3881.2014.08.04.
7. Mlakar V, Mlakar SJ, Marc J, Ostanek B. Preparation of reference material for UGT1A1 (TA)n polymorphism genotyping. Clin Chim Acta. 2014Aug 5;435:24-8. doi: 10.1016/j.cca.2014.04.018.
8. Strassburg CP. Gilbert-Meulengracht's syndrome and pharmacogenetics: is jaundice just the tip of the iceberg? Drug Metabolism Reviews. 2010;42(1):168-81. doi: 10.3109/03602530903209429.
9. Kringen MK, Piehler AP, Grimholt RM, Opdal MS, Haug KB, Urdal P. Serum bilirubin concentration in healthy adult North-Europeans is strictly controlled by the UGT1A1 TA-repeat variants. Plos one. 2014 February;28(10):1643-7. doi: 10.1371/journal. pone.0090248.
10. Skierka J.M., Kotzer K.E., Lagerstedt S.A., O'Kane D.J., Baudhuin L.M. UGT1A1 genetic analysis as a diagnostic aid for individuals with unconjugated hyperbilirubinemia. J Pediatr. 2013 Jun;162(6):1146-52.e2. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.11.042.
11. Skrypnik IN, Maslova AS. Bening hyperbilirubinemias. No-vosti mediciny i farmacii (Gastrojenterologija). 2012;18(431). (In Russian).
12. Gubergric NB. Bening hyperbilirubinemias: are they always absolutely bening? Novosti mediciny i farmacii. 2011;21-22(393-394). (In Russian).
13. Dubrovina GM., Botvin'ev OK., Kolotilina AI. The combination of Gilbert's syndrome with diseases of the gastrointestinal tract. Rossijskij zhurnal gastrojenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2014;3:13-21. (In Russian).
14. Liu Hua, Dongping Shi, Bishop PR, Gosche J, May WL, Nowicki MJ. The role of UGT1A1*28 mutation in jaundiced infants with hypertrophic pyloric stenosis. Pediatr Res 2005;58:881-4. doi:10.1203/01.pdr.0000183372.23726.ca.
15. Kathemann S, Lainka E, Baba HA, Hoyer PF, Gerner P. Gilbert's syndrome - a frequent cause of unconjugated hyperbilirubi-nemia in children after orthotopic liver transplantation. Pediatr Transplant. 2012;16(2):201-4. PMID: 22360405. doi: 10.1111/j.1399-3046.2012.01662.x.
16. Cobelli C, Ruggeri A, Toffolo G, et al. BSP vs bilirubin kinetics in Gilbert's syndrome. In: Okolicsanyl L., ed. Familial hyperbilirubinemia. New York: Wiley, 1981. 121 p.
17. De Vries HS, Te Morsche RH, Jenniskens K, Peters WH, de Jong DJ. A functional polymorphism in UGT1A1 related to hyperbilirubinemia is associated with a decreased risk for Crohn's disease. J Crohns Colitis. 2012;6(5):597-602. PMID: 22398043. doi: 10.1016/j. crohns.2011.11.010.
18. Vitek L, Jirsa M, Brodanova M, et al. Gilbert's syndrome and ischemic heart disease: a protective effect of elevated bilirubin levels. Atherosclerosis 2002 Feb;160(2):449-56. PMID: 11849670.
19. Lin JP, O'Donnell CJ, Schwaiger JP, et al. Association between the UGT1A1*28 allele, bilirubin levels, and coronary heart disease in the Framingham Heart Study. Circulation 2006 Oct; 114(14):1476-81. PMID: 17000907. doi: 10.1161/CIRCULA-TI0NAHA.106.633206.
20. Maeda Y, Inoguchi T. Oxidative stress and chronic inflammation. Nihon Rinsho 2010; 68(5):814-8. (In Japanese). PMID: 27266065.
21. Zucker SD, Horn PS, Sherman KE. Serum bilirubin levels in the U.S. population:gender effect and inverse correlation with colorectal cancer. Hepatology 2004; 40(4):827-35. PMID: 15382174. doi: 10.1002/hep.20407.
OTpuMaHO 10.03.2017 ■
Бабаджанян Е.Н., Шутова Е.В., ВолошинаЛ.Г., Ганзий Е.Б., Каафарани Аббас, Слободянюк А.Л. Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина
Таргетная терапия синдрома Жильбера
Резюме. В статье приведены диагностические крите- холевой кислоты в таргетной терапии детей с синдромом рии и клинические особенности синдрома Жильбера. Жильбера.
Рассмотрены результаты клинических исследований и Ключевые слова: таргетная терапия; синдром Жильбера; наблюдений по использованию препарата урсодезокси- урсодезоксихолевая кислота
O.M. Babadzhanian, O.V. Shutova, L.G. Voloshyna, O.B. Hanzii, Abbas Kaafarani, O.L. Slobodianiuk Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine
Gilbert's syndrome targeted therapy
Abstract. The article presents the diagnostic criteria and clinical features of Gilbert's syndrome. The results of clinical studies and observations on the use of ursodeoxycholic acid preparation for target-
ed therapy of children with Gilbert's syndrome were considered.
Keywords: targeted therapy; Gilbert's syndrome; ursodeoxy-cholic acid
