CC BY
262
УДК 616.153.7-06:616.33]-085.33.06-07 DOI: 10.22141/2224-0551.8.76.2016.90830
СОРОКМАН Т.В., ПОПЕЛЮК О.-М.В, МАКАРОВА О.В.
ВАНЗ Укра!ни «Буковинський державний медичний унверситет», м. Чернвць Укра'/на
СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА: термшолопя, ешдемюлопя, генетика, патогенез
(частина I)
Резюме. Мета огляду — аналЬз даних лтератури щодо поширеност1, етюлогп, генетики, патогенезу синдрому Жильбера. Проведений огляд науковог лтератури щодо синдрому Жильбера за ключовими словами «синдром Жильбера», «гтерб1л1рубтем1я», «уридиндифосфатглюкурошлтрансфераза» з викорис-танням як пошуковог системи РыЪМей. Беручи до уваги досл1дження, проведен; в остант 10ротв, про-аналЬзоват тези 75статей. Бльш детально вивченорезультати досл1дження, висвтлеш у 28 статтях. Ключовi слова: синдром Жильбера; гтерб1л1рубтем1я; уридиндифосфатглюкуротлтрансфераза 1А1
Синдром Жильбера (СЖ) — спадкова некон'югацшна гiпербiлiрубiнемiя, що пов'язана 3i зниженням активност уридиндифосфатглюку-ронглтрансферази (УДФ-ГТ1) у печшщ, що шиф-руеться в зовшшшх ресурсах як: МКХ-10 — E80.4; OMIM — 143500; DiseasesDB — 5218; MedlinePlus — 000301; eMedicinemed — 870; MeSHD — 005878.
Нами проведений огляд науковоï лггератури щодо СЖ за ключовими словами «синдром Жильбера», «гшербЫрубшем1я», «уридиндифосфатглю-куронглтрансфераза» i3 використанням як пошуко-воï системи PubMed. Беручи до уваги дослщження, проведенi в останш 10 рокiв, проаналiзованi ре-ферати 75 статей. Критерiй для вщбору статей для дослiдження був заснований на ïx тiсному зв'язку з темою. Бiльш детально вивчено результати досль дження, висвiтленi у 28 статтях.
Доброяюсне xронiчне ураження печшки впер-ше описали в 1900—1901 роках французью лiкарi Августин Школя Жильбер разом iз Пьером Лере-булле як la cholemie simple familiale — проста амей-на xолемiя [1]. На честь Жильбера дали назву цьому синдрому, однак сучасш шмецью [2] лiкарi з цим не згоднi: вони вважають, що синдром вперше описав
в 1939 рощ шмецький лжар Йене Мейленграхт [3], тому називають ураження вiдповiдно синдромом Мейленграхта. Однак тзшше було доведено, що це рiзнi синдроми з подiбною клтчною картиною. Спiльними для двох синдромiв е зниження рiвня бiлiрубiну при призначенш активаторiв ферментiв печiнки, вж машфестацп, iнтермiтуючий характер жовтянищ, рiвень бiлiрубiну в кровi не бгльше 80—100 мкмоль/л за рахунок некон'юговано'i фрак-цп, клiнiчнi прояви у виглядi iктеричностi шкiри та слизових, диспепсп, астенп. Але при синдромi Мейленграхта мае мiсце тгльки iзольоване зниження активностi УДФ-ГТ1, а мембрана гепатоципв на вщмшу вiд синдрому Жильбера бере активну участь у захопленш бiлiрубiну.
У медичнш лiтературi СЖ описуеться як рiзнi синдроми: синдром Жильбера (Gilbert syndrome), синдром Мейленграхта (Meulengrachts syndrome), синдром Жильбера — Мейленграхта, (Gilbert — Meulengrachts syndrome), синдром Жильбера — Лербуйе (Gilbert — Lereboullet syndrome), а також тд шшими назвами, а саме: конституцшна дис-функцiя печiнки (Constitutional hepatic dysfunctiоn), негемолiтична сiмейна гiпербiлiрубiнемiя (Familial
© «Здоров'я дитини», 2016 © «Child's Health», 2016
© Видавець Заславський О.Ю., 2016 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2016
Для кореспонденци: Сорокман Там1ла Васил1вна, доктор медичних наук, професор, кафедра пед1атри та медично!" генетики, Вищий державний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний ушверситет», пл. Театральна, 2, м. Нерн1вц1, 58002, УкраТна; е-mail: sorokman@gmail.com
For correspondence: Tamila V. Sorokman, MD, Professor, Department of pediatrics and medical genetics, Higher State Education Institution of Ukraine «Bukovinian State Medical University», Theatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: sorokman@gmail.com
nonhemolytic hyperbilirubinemia), гшербшрубь немiя, тип Жильбера (Hyperbilirubinemia, Gilbert type), iдiопатична некон'югацшна гшербшрубь немiя (Idiopathic unconjugated hyperbilirubinemia), гiпербiлiрубiнемiя Криглера — Найяра, Apiac тип, (HBLRG hyperbilirubinemia, Arias type), гшербЫ-pубiнемiя I типу (Hyperbilirubinemia I).
СЖ належить до доброяюсних (функщональ-них) гiпеpбiлipубiнемiй (пiгментнi гепатози) — захворювань, що пов'язaнi 3i спадковими по-рушеннями обмiну бшрубшу (ензимопатп), якi проявляються хpонiчною або перемгжною жовтя-ницею без виражено! первинно! змiни структури та функцп печiнки та без явних ознак гемолiзу i хо-лестазу [5]. До функщональних гiпеpбiлipубiнемiй вiдноcять [6]:
— синдром Криглера — Найяра 1-го i 2-го титв;
— синдром Жильбера;
— синдром Мейленграхта;
— синдром Дабша — Джонсона;
— синдром Ротора;
— синдром Люс — Дрюколла;
— синдром Аагенеса;
— синдром Байлера;
— первинну гшербшрубшемш.
Найбгльш поширеною доброякюною гшербш-pубiнемieю е СЖ, хоча в середин XX cтолiття даний синдром вважався рщюсним станом. Поширешсть мутантного гена в крахнах бвропи сягае 35—40 % [7], в окремих етнiчних групах Африки перевищуе 50 % [8], в aзiaтcьких крахнах виявляеться трохи piдше — 16—33 % [9]. Гомозиготами е 12 % шотландщв, 16 % европейщв, 12 % шдшщв, 8 % египтян i 23 % афро-aмеpикaнцiв [10]. Пошиpенicть СЖ в Украхт не ви-вчалася. При СЖ сшввщношення чоловiкiв i жшок становить 3—4 : 1. Вважаеться, що переважання оciб чоловiчоi cтaтi пов'язано з iнгiбуючою дiею тестостерону на УДФ-ГТ1 i утворенням бшьшо! кiлькоcтi бiлipубiну в чоловтв [11].
З 50-х по 80-т роки минулого cтолiття патогенез СЖ активно вивчався. Установлено зменшен-ня глюкуротдацп непрямого бiлipубiну за рахунок зниження aктивноcтi УДФ-ГТ1 у печшщ У 1991 pоцi ДНК ферменту, що кон'югуе бiлipубiн, — УДФ-ГТ1 була щентифжована та клонована [12]. Поим було доведено, що УДФ-ГТ1 е основною трансферазою, що кон'югуе бшрубш у печiнцi лю-дини.
Сьогоднi ciмейcтво феpментiв УДФ продовжу-ють активно вивчати. 1зоформи УДФ-ГТ1 знахо-дять у piзних вщдглах шлунково-кишкового тракту (УДФ-1А1, УДФ-1А3, УДФ-1А4, УДФ-1А6; у печшщ — УДФ-1А9, у cтpaвоходi та шлунку — УДФ-1А7; у cтpaвоходi та кишечнику — УДФ-1А8; у стравоход^ жовчних протоках, шлунку, кишечнику — УДФ-1А10; у нирках — УДФ-1А9). Функ-щею ферменпв ciмейcтв УДФ-1А е кон'югaцiя як ендогенних метаболтв, гоpмонiв, нейротрансмь теpiв, так i екзогенних (piзних ксенобютиюв, кан-цеpогенiв, лiкapcьких зacобiв) [12].
У 2000-х роках був вщкритий ген, що кодуе УДФ-ГТ1 (UGT1A1), i принцип його роботи. Став вщомий основний полiморфiзм гена УДФ-ГТ1, що призводить до зниження активност ферменту [13]. Окр1м того, виявлено, що рiзнi iзоферменти УДФ-ГТ1 людини е продуктами одного гена, роз-ташованого на хромосомi 2q37.1 [14]. Найбгльш поширеним генетичним дефектом е змша на про-моторнiй дглянщ гена в дiлянцi тимiн-аденiну (ТА). Наявшсть хоча б одше! алелi з iнсерцiею (7ТА) призводить до зниження експресп гена до 20 % щодо норми, що сприяе зниженню функщо-нальнох активностi ферменту на 30 % i кон'югацп бшрубшу в гепатоцитах на 80 % щодо норми. Це призводить до зниження функщонально! актив-ност ферменту i, таким чином, збгльшуе ризик ре-алiзацn синдрому.
У 94 % при СЖ пошкоджуються ферменти ам'1 глiкозилтрансфераз: UDP-GT1-A6 (зниження ак-тивност1 приблизно на 50 %) i UDP-GT1-A7 (зниження активност приблизно на 83 %). Унаслщок цього вiдбуваються порушення захоплення бш-ру61ну мiкросомами васкулярного полюсу печш-ковох кл1тини, порушення його транспортування глутатiон-S-трансферазою, що доставляе непрямий бшрубш до м1кросом гепатоцитiв, а також непо-вноц1нн1сть мiкросомального ферменту УДФ-ГТ1, внаслщок якох вiдбуваеться кон'югац!я непрямого 61л1ру61ну з глюкуроновою та шшими кислотами. Через ус1 щ порушення при СЖ ще й актившсть УДФ-ГТ1 зменшуеться на 70-75 % [15].
Однак останшм часом отримаш данi, що пере-конливо свщчать про гетерогеннiсть СЖ, оскшьки у хворих 1з цим захворюванням е ознаки порушення практично вс1х етапiв о6м1ну 61л1ру61ну — вщ його продукцп до виведення з оргашзму [16]:
— недостатшсть бiлiтранслокази, що вiдповiдае за захоплення бшрубшу з кров! i його транспорт у гепатоцит;
— дефщит Y- i Z-протешiв-лiгандiв (ферменту глутатюн^-трансферази), що вщповщають за пе-ренесення 61л1ру61ну до м1кросом;
— дефщит УДФ-ГТ1, що забезпечуе перенесен-ня глюкуроновох кислоти до 61л1ру61ну.
СЖ успадковуеться за аутосомно-рецесивним типом ¡з в1дносно низькою пенетрантнiстю i мш-ливим проявом дефекту (хвор1 гетерозиготнi за одним мутантним геном).
Генетичний маркер СЖ — визначення кшькосп ТА-повтор1в у промоторн1й д1лянц1 гена UGT1A1 (UDP-glycosyltransferase 1 family, polypeptide A1 gene). Нормальний генотип — А(ТА)6ТАА/ А(ТА)6ТАА. Вир1зняють р1зн1 варiанти: гомози-готн1 (ТА)7/(ТА)7 — динуклеотидна вставка (7 ТА-повтор1в) у гомозиготн1й форм^ гетерозигот-н1 (ТА)6/(ТА)7 — динуклеотидна вставка (7 ТА-повтор1в) у гетерозиготнш форм1, компаунд-гете-розиготн1.
Окр1м вставки додаткового ТА динуклеотиду в промоторному репош гена, СЖ може асощювати-
ся з частою мутащею 01у7Лг§ у кодуючш дiлянцi гена иОТ1Л1.
У гомозиготних носив мутацп захворювання характеризуемся бiльш високим рiвнем бшрубшу та вираженими клiнiчними проявами. У гетерозигот-них носив переважае латентна форма, що виявля-еться, як правило, у незначному зростанш рiвня бь лiрубiну. Поширенiсть генетичного дефекту ИОТ 1А1 у популяци значна, гомозиготне носшство становить вiд 5 до 10 % у рiзних регюнах, а гетеро-зиготне носшство сягае 40—45 % [17]. Щ цифри по-казують, що дiагноз синдрому Жильбера е частим.
Останшм часом виявлено ще двi новi мюенс-мутаци гена ИОТ1Л1. Обвдв мутаци були успадко-ванi вщ кожного з двох батькiв, у яких рiвень бш-рубiну нормальний. Одна iз них — с.993 (p.Q331H). Описана ще одна мутацiя — 21Ю > мутацiя в коду-ваннi экзону 1 гена ИОТ1Л1 [18].
У дослiдженнi, проведеному [20], показано, що 146 педiатричних пащенпв iз 181 мали хоча б один гетерозиготний ИОТ1Л1 функщональний варiант. Виявленi результати включали 17 нових варiантiв ИОТ1Л1, 7 рщюсних вiдомих i 1 рщюс-ний новий варiант. Налiчувалося 129 оаб, якi мали ТЛ7(*28) промоутер-повтори, i 15 осiб, якi мали *6(с.21Ю > Л) варiацiю. 1з 104 оаб iз гшербшру-бiнемiями в 41 особи не щентифжоваш ИОТ1Л1-варiанти. Це вказуе на необхщшсть дослiдження додаткових генiв для встановлення генетичних причин СЖ.
Проведено проспективне дослщження [21] 97 пащеипв iз непрямою гiпербiлiрубiнемiею з генотипами [6ТЛЛ6 (ТЛ), 7ТЛЛ7 (ТЛ)] i кодуванням дiлянки [нуклеотидiв (М) -211, и1-686, и1-1,091 i Ш 1456] иОТ1Л1. У 36 пацiентiв (45,6 %) був виявле-ний СЖ iз генотипом 7/7, серед них у 14 — iз ва-рiантом и1-686. 42 пацiенти (43,3 %) мали генотип 6/7, серед них у 36 було встановлено один або кшь-ка варiантiв мутацш у дшянщ кодування. У пащен-тiв iз бiльш високим бшрубшом вiн пов'язаний iз бшьш високою ймовiрнiстю розвитку СЖ: 60,0 % (Р = 0,007) пащенпв iз рiвнем бiлiрубiну > 2,5 мг/дл i лише 23,9 % пащенпв iз рiвнем бiлiрубiну < 2,5 мг/дл (Р = 0,0006). Гетерозиготш варiанти му-тацiй гена ИОТ1Л141 виявлено в 41 iз 61 пацiента. Автори роблять висновок про необхщшсть подаль-ших дослщжень для пiдтвердження ролi одного гомозиготного варiанту або двох i бшьше гетерози-готних варiантiв гена ИОТ1Л1 як чинникiв розвитку непрямо! гшербшрубшеми.
Ще одне дослiдження [23] включало двi гру-пи зразюв iз кра'!н Швшчно! бвропи, що вирiз-нялися рiзною концентрацiею бшрубшу в си-роватцi кровi (база даних МОВГОЛ): 150 осiб iз бiлiрубiном > 17,5 мкмоль/л i 150 осiб iз бiлiрубi-ном < 17,5 мкмоль/л. Дослщжувалися ТЛ6 > ТЛ7 варiант у ИОТ1Л1 i 7 1а§-БМР8 у розширеному про-моутер-районi ИОТ1Л1 (аналiз гаплотипу), окре-мi полiморфiзми в генах-кандидатах (БЬСО1В3 ЛВСС2 i МиР153). Знайдено значш коефiцiенти
спiввiдношення для високого рiвня бiлiрубiну для всiх обраних варiантiв ИОТ1Л1. Однак у ступене-вiй багатовимiрнiй логiстичнiй регресП аналiз усiх генетичних варiантiв разом iз вiком, статтю, кра-!ною походження показав повторюванiсть тiль-ки тих варiантiв ИОТ1Л1 (ТЛ6 > ТЛ7 i БЬСО1В3 Г82117032 Т > С), що пов'язаш з бшьш високою концентращею бiлiрубiну.
Макроскопiчно печшка при СЖ не змiнена. Морфолопчно при цiй патологП будь-яких ознак диспротешозу, некрозу в печiнкових клггинах, як правило, немае. Однак багато авторiв вiдзначають збiльшення розмiрiв печшки при СЖ [24]. Так, за даними [25], збшьшення розмiрiв печшки спо-стерiгалося у 25 % хворих, у бшьшосп з них вона виступала на 1—2 см з-тд правого тдребер'я по середньоключичнш лiнli, в окремих випадках — на 3—4 см, консистенцiя була м'яка, пальпацiя безбо-лiсна. Описуючи морфологiчну картину печiнки, зазначають накопичення дрiбного золотистого i жовтувато-коричневого тгменту — лiпофусцину. Накопичення лiпофусцину нерщко поеднуеться з дрiбнокраплинною (дрiбнозернистою) жировою дистрофiею. Вважають, що цi крапельки жиру, що утворюються при розпадi клггинних ультраструктур мiтохондрiй, у подальшому перетворюються в зерна лшофусцину.
У деяких випадках вiдмiчаеться гiперплазiя гладко! ендоплазматично! мереж1. При пстоло-гiчному та гiстохiмiчному дослiдженнi бюптапв печiнки змiни або не виявляють, або вони неспе-цифiчнi: вщкладення пiгменту в гепатоцитах, ожи-ршня, глiкогеноз ядер, активацiя зiрчастих ендоте-лiоцитiв, в окремих випадках — бшкова дистрофiя гепатоцитiв i фiброз портальних полiв [27]. Гiсто-лопчш та ультраструктурнi особливостi СЖ вклю-чають нормальнi печiнковi часточки i вiдкладення гранул пiгменту жовчi в гепатоцитах.
Загалом морфолопчш змiни тканини печшки при СЖ свщчать про певне дистрофiчне уражен-ня гепатоципв, що вкладаеться в картину легкого гепатозу. Пстолопчш змiни в ранш термiни захворювання зазвичай не спостерпаються. Гепатоз виявляеться в бшьш шзш термiни i служить свщ-ченням еволюцП хвороби. При СЖ може статися повне зникнення мжроворсинок мембрани судин-ного полюса печшково! клiтини та виникнути iншi ознаки дистрофп, такi як крихкiсть i згладжування цитоплазматично! мембрани гепатоцитiв, зверне-но! до простору Дiссе.
Зпдно з результатами динамiчноl гепатобiлi-сцинтиграфп порушення поглинально! й екскре-торно! функцП гепатоцитiв виявлено в 60 % дггей iз СЖ. Показники, що характеризують концен-трацiйно-евакуаторну функщю жовчного мiхура, збiльшенi у 2/3 дггей. Одночасно з цим визнача-ються функцiональнi порушення сфiнктерного апарату жовчовивщних шляхiв, що може сприяти порушенню пасажу жовчi з розвитком шдпечшко-вого холестазу.
Розрiзняють вроджений BapiaHT синдрому Жильбера, коли клжчш прояви розвиваються у ввд 12—30 рокiв без попереднього гострого вiрус-ного гепатиту, i синдром Жильбера, клшчш прояви якого машфестують пiсля перенесеного гострого вiрусного гепатиту. У цьому разi мае мiсце постгепатитна гiпербiлiрубiнемiя. До того ж вона може бути пов'язана не тшьки з шщащею клшч-них проявiв генетичного дефекту (з ютинним синдромом Жильбера), але i з розвитком хрошчного вiрусного гепатиту. Тобто хворим iз постгепатитною гiпербiлiрубiнемiею слiд ретельно контролю-вати та проводити диференцшну дiагностику м1ж синдромом Жильбера i хрошчним вiрусним гепатитом [28].
Таким чином, протягом 100 роюв мае мюце ево-люцiя уявлень про даний дiагноз — вщ iзольовано-го симптому до генодiагностики. Але досi немае однозначно! точки зору на ощнку стану здоров'я цих пащеипв, проблема дiагностики СЖ i його вплив на життедiяльнiсть оргашзму до кiнця не вивчеш. Дiагностика синдрому Жильбера залиша-еться досить складною, незважаючи на розвиток дiагностичних технологiй. Дiагноз, як правило, установлюють методом виключення iз застосу-ванням пункцiйноï бюпсИ печiнки. Все це займае досить багато часу та призводить найчастше до гiпердiагностики хрошчних гепатитiв, або нерiдко хворi залишаються недообстеженими.
Конфлiкт ÏHTepecÏB. Автори заявляють про вщ-сутнiсть конфлiкту штереав при пiдготовцi даноï статтi.
Список лггератури
1. Gilbert A., Lereboullet P. La cholémie simple familial. Semaine médicale. — Paris, 1901. — 21. — 241-243.
2. Strasser P.R., Midlak S.R. Chronischer intermittierender juveniler Subikterus // World J. Gastroenterol. — 2009. — 9(18). — 2398-407.
3. Meulengracht E. Icterus intermittens juvenilis (chronischer intermittierender juveniler Subikterus). — Klinische Wochenschrift, Berlin, 1939. — 45. — 118-121.
4. Piter J., Bosma U.A. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome // New England Journal of Medicine. — 1995. — № 18. — S. 1171-1175. — DOI: 10.1056/NEJM199511023331802.
5. Подымова С.Д. Пигментные гепатозы: Руководство по гастроэнтерологии / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребене-ва. — М, 1995. — Т. 2. — С. 126-32.
6. Захарова И.Н., Пыков М.И., Калоева З.В. Апостериорная ценность клинических и лабораторных проявлений синдрома Жильбера у детей//Педиатр. фармакол. — 2011. — 8(4). — 101-5.
7. Biondi M.L., Turri O., Dilillo D. et al. Contribution of the TATA-Box genotype (Gilbert's syndrome) to serum bilirubin concentrations in the Italian population // Clin. Chem. — 1999. — 45(6). — 897-8.
8. Horsfall L.J., Zeitlyn D., Tarekegn A. et al. Prevalence of clinically relevant UGT1A alleles and haplotypes in African populations //Ann. Human Genetics. — 2010. — 75. — 236-46.
9. Balram C., Sabapathy K., Fei G., Khoo K.S., Lee E.J. Genetic polymorphisms of UDP-glucuronosyltransferase in Asians: UGT1A1*28 is a common allele in Indians // Pharmacogenetics. — 2002. — 12. — 81-3.
10. Ando Y., Chida M., Nakayama K., Saka H., Kamata-ki T. The UGT1A1*28 allele is relatively rare in a Japanese population // Pharmacogenetics. — 1998. — 8. — 357-60.
11. Strassburg C.P., KalthoffS., Ehmer U. Variability and function of family 1 uridine-5'-diphosphate glucuronos-yltransferases (UGT1A) //Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. — 2008. — 45(6). — 485-530.
12. D'Angelo R., Rinaldi C., Donato L, Nicocia G., Sido-ti A. The combination of new missense mutation with [A(TA)7TAA] dinucleotide repeat in UGT1A1 gene promoter causes Gilbert's syndrome //Ann. Clin. Lab. Sci. — 2015. — 45(2). — 202-5. — PMID: 25887876.
13. Shiu T.Y., Huang H.H., Lin H.H., Shih Y.L., Chu H.C., Chang W.K., Hsieh T.Y. Restriction fragment length polymorphism effectively identifies exon 1 mutation of UGT1A1 gene in patients with Gilbert's Syndrome//Liver. Int. — 2015Aug. — 35(8). — 20506. — DOI: 10.1111/liv.12785.
14. Hu R.T., Wang N.Y., Huang M.J, Huang C.S., Chen D.S., Yang S.S. Multiple variants in UGT1A1 gene are factors to develop indirect hyper-bilirubinemia // Hepatobiliary Surg. Nutr. — 2014 Aug. — 3(4). — 194-8. — DOI: 10.3978/j.issn.2304-3881.2014.08.04.
15. Mlakar V., Mlakar S.J., Marc J., Ostanek B. Preparation of reference material for UGT1A1 (TA)n polymorphism genotyp-ing// Clin. Chim. Acta. — 2014, Aug 5. — 435. — 24-8. — DOI: 10.1016/j.cca.2014.04.018.
16. De Vries H.S., Te Morsche R.H., Jenniskens K., Peters W.H., de Jong D.J. A functional polymorphism in UGT1A1 related to hyperbilirubinemia is associated with a decreased risk for Crohn's disease// J. Crohn's Colitis. — 2012. — 6(5). — 597-602.
17. Balram C., Sabapathy K., Fei G., Khoo K.S., Lee E.J. Genetic polymorphisms of UDP-glucuronosyltransferase in Asians: UG T1A1*28 is a common allele in Indians // Pharmacogenetics. — 2002. — 12. — 81-3.
18. Rasool A., Khan M.Z., Khan F.Y. Gilbert's syndrome — a concealed adversity for physicians and surgeons // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. — 2015 Jul — Sep. — 27(3). — 707-10.
19. Radlovic N. Hereditary hyperbilirubinemias//Srp. Arh. Ce-lok Lek. — 2014 Mar — Apr. — 142(3-4). — 257-60.
20. Skierka J.M., Kotzer K.E., Lagerstedt S.A., O'Kane D.J., Baudhuin L.M. UGT1A1 genetic analysis as a diagnostic aid for individuals with unconjugated hyperbilirubinemia // J. Pediatr. — 2013 Jun. — 162(6). — 1146-52, 1152, e1-2. — DOI: 10.1016/j. jpeds.2012.11.042.
21. Hu R.T., Wang N.Y., Huang M.J, Huang C.S., Chen D.S., Yang S.S. Multiple variants in UGT1A1 gene are factors to develop indirect hyper-bilirubinemia // Hepatobiliary Surg. Nutr. — 2014 Aug. — 3(4). — 194-8. — DOI: 10.3978/j.issn.2304-3881.
22. Strassburg C.P. Gilbert-Meulengracht's syndrome and pharmacogenetics: is jaundice just the tip of the iceberg?// Drug Metabolism Reviews. — 2010. — 42(1). — 168-81.
23. Kringen M.K., Piehler A.P., Grimholt R.M, Opdal M.S., Haug K.B., Urdal P. Serum bilirubin concentration in healthy adult North-Europeans is strictly controlled by the UGT1A1 TA-repeat variants // Plos one. — February, 2014. — 28(10). — 1643-7. — DOI: 10.1371/journal.pone.0090248.
24. Sticova E, Jirsa M. New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications// World J. Gastroenterol. — 2013. — 19(38). — 6398-407.
25. Райзис А.Р., Хохлова О.Н., Никитина Т.С. Синдром Жильбера: современные воззрения, исходы и терапия//Доктор ру. — 2012. — 3. — 42-45.
26. De Vries H.S., Te Morsche R.H., Jenniskens K., Peters W.H., de Jong D.J. A functional polymorphism in UGT1A1 related to hyperbilirubinemia is associated with a decreased risk for Crohn's disease// J. Crohns Colitis. — 2012. — 6(5). — 597-602.
27. Poynard T., Morra R., Ingiliz P., Imbert-Bismut F., Thabut D., Messous D. [at al.]. Biomarkers of liver fibrosis // Adv. Clin. Chem. — 2008. — 46. — 131-60.
28. Zhu X.Y., Liu L.X. Ultrastructure of hepatocytes in Gilbert's syndrome patients and chronic hepatitis B patients //Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2013. — 21(12). — 929-33. — doi: 10.3760/ cma.j.issn.1007-3418.2013.12.011.
Отримано 18.12.2016 ■
Сорокман T.B., ПопелюкA.-M.B., Макарова E.B.
ВГУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА: терминология, эпидемиология, генетика, патогенез (часть I)
поисковой системы РиЪМеё. Принимая во внимание исследования, проведенные в последние 10 лет, проанализированы положения 75 статей. Более подробно изучены результаты исследования, которые освещены в 28 статьях. Ключевые слова: синдром Жильбера; гипербилирубине-мия; уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза 1А1
Резюме. Цель обзора — анализ данных литературы по распространенности, этиологии, генетике, патогенезе синдрома Жильбера. Проведен обзор научной литературы по синдрому Жильбера по ключевым словам «синдром Жильбера», «гипербилирубинемия», «уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза» с использованием в качестве
T.V. Sorokman, O.-M.V. Popeliuk, O.V. Makarova
HSEE of Ukraine «Bukovinean State Medical University», Chernivtsi, Ukraine
GILBERT'S SYNDROME: Terminology, Epidemiology, Genetics, Pathogenesis (Part I)
Abstract. The aim of the review was the analysis of the literature about the prevalence, etiology, genetics and pathogenesis of Gilbert's syndrome (GS). The scientific literature regarding GS with the keywords «Gilbert's syndrome», «hyperbilirubinemia», «uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT-1A)» using PubMed as a search engine was reviewed. The abstracts of 75 articles, based on investigations held within the last 10 years were analyzed. The criterion for the selection of articles for the study was based on their close relevance to the topic. The results of researches covered in 10 articles and two reports were of the top interest and deep study. In medical literature GS is described under the names of different syndromes: Gilbert's syndrome, Meulengracht's syndrome, Gilbert — Meu-lengracht syndrome, Gilbert — Lereboullet syndrome, and also such as: constitutional hepatic dysfunction, familial nonhemo-lytic jaundice, Gilbert's type of hyperbilirubinemia, idiopathic unconjugated hyperbilirubinemia, Crigler — Najjar hyperbilirubinemia, Arias' type (HBLRCN, hyperbilirubinemia I). GS is a predominantly hereditary unconjugated hyperbilirubinemia associated with the reduced activity of uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT-1A) in liver, which is encrypted in external resources as ICD-10 — E80.4; OMIM — 143500; DiseasesDB — 5218; MedlinePlus — 000301; eMedici-nemed — 870; MeSHD — 005878. UGT-1A isoforms are found in different parts of the gastrointestinal tract (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6), in the liver — UGT1A9, in the esophagus and stomach — UGT1A7, in the esophagus and
intestines — UGT1A8, in the esophagus, bile ducts, stomach, intestines — UGT1A10, in kidneys — UGT1A19. The patients with GS have signs of disorders in all phases of metabolism of bilirubin — from its production to excretion: the lack of bi-litranslocase which is responsible for the capture of bilirubin from the blood and its transport to hepatocytes, the deficit of Y- and Z-protein ligand (glutathione-S-transferase enzyme), responsible for transport of bilirubin to microsomes, the deficiency of UGT-1A, which provides the transfer of glucuronic acid to bilirubin. The prevalence of the mutant gene in European countries reaches 35—40 %, in certain ethnic groups in Africa more than 50 %, in Asian countries it is slightly lower (16— 33 %). The prevalence of GS in Ukraine has not been studied. The ratio of male and female patients with GS is 3—4 : 1. The main reason of the lack of the enzyme is mutation of the gene encoding UGT1A1, however, the other factors are also responsible for the development of the syndrome and manifestation of its symptoms (male gender, additional gene mutations: c.993 (p.Q331H); *6 (c.211G > A); (nt-211, nt-686, nt-1,091 and nt-1456). The specific polymorphism in candidate genes was iden-tifed (SLCO1B3 ABCC2 and NUP153). The histological and ultrastructural features of GS include normal hepatic lobules and deposition of bile pigment granules in hepatocytes. Signs of the hepatosis are seen at later terms and serve as evidence of the evolution of the disease.
Keywords: Gilbert's syndrome; hyperbilirubinemia; uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1
