CC BY
56
^ЛГ/ребёнка
КлУчна пед1атр1я / С!1п1со! РеЬ1а1г1еэ
УДК 616.36-008.5-085-053.3
ШАДР1Н О.Г., ЧЕРНЕГА Н.Ф. ДУ «1нститутпедютрИ акушерства \ пнекологп НАМН Укра'/ни», м. Ки/в
ШЛЯХИ ОПТИМ13АЦП ТЕРАПП ПР0Л0НГ0ВАН01 К0Н'ЮГАЩЙН01 Ж0ВТЯНИЦ В Д1ТЕЙ ГРУДНОГО В^У
Резюме. Стаття присвячена питанню оптим1зацн лжування пролонгованог кон'югацшног жовтянищ. Включенияурсодезоксихолевог кислоти в тератю пролонгованог кон'югацшног жовтяниц новонародже-них у дозi 15—20 мг/кг маси тиа на добу дозволяв тдвищити темпи регресП клжко-параклтчних ознак жовтянищ у 2рази i сприяе нормалЬзащ показнишв цитолЬзу. Препарат мае достатнш рiвень безпеки, при його застосувант не виявлено побiчних ефектiв.
Ключовi слова: пролонгована кон'югащйна жовтяниця, урсодезоксихолева кислота, дтираннього вку.
У структурГ захворюваност перюду новонаро-дженостГ кон'югацшна жовтяниця е одним iз най-бГльш поширених сташв i зустрГчаеться приблизно в 60 % доношених i 80 % недоношених новонародже-них [1, 5]. У сучасних умовах транзиторнi жовтяницi новонароджених супроводжуються високим рiвнем бiлiрубiну в сироватщ кровi й часто набувають затяжного перебку [6].
Активне вивчення останнiми десятирiччями причин зростання частоти пролонгованого пере-бiгу некон'юговано! гшербшрубшеми засвщчило мiцний зв'язок iз такими пре- та перинатальними факторами, як шфГкування матерГ, захворювання пщ час ваптносп, рiзноманiтна хронiчна екстраге-нГтальна патологiя (цукровий дiабет, захворювання серцево-судинно! системи, органiв травлення, нирок, анемiя), стимуляцiя та iндукцiя пологово! дiяльностi, гестацiйний вiк дитини, вага при наро-дженнi та iншi [3]. Недостатне споживання рiдини й калорш, значна втрата маси тГла, затримка дефека-цiй також розглядаються як фактори ризику виник-нення жовтяницi новонароджених. Серед причин, що впливають на пролонгований перебiг неонатально! жовтяницi, придiляеться увага гшоксично-му впливу, коли затримуеться дозрiвання глюку-ронГлтрансферазно! системи i виникае ди-соцiацiя бiлiрубiн-альбумiнового комплексу [2]. Порушен -ня обмiну бiлiрубiну, вiдповiдно до новггнк досль джень, визначаються взаемозв'язком генетичних особливостей з актившстю ферментних систем, яю вiдповiдають за транспортування, кон'югацiю та екскрецiю бiлiрубiну [4].
Широкий етюлопчний спектр неонатальних жовтяниць обумовлюе складнiсть патогенетичних
механiзмiв захворювання. Ранш неонатальнi жов-тяницi, як правило, спричинеш пiдвищеним фГзю-лопчним руйнуванням еритроцитiв у немовлят, що обумовлюе зростання некон'югованого бiлiрубiну, рiвень якого визначае нейротоксичнiсть. Пролонгований перебГг неонатальних жовтяниць (пiсля -14-го дня життя в доношено! дитини й 21-го дня в недоношено!) [5] може свщчити про ознаки, як лежать в основi порушень гепатобшарно! системи, а саме мехашчш й паренхiматознi ураження. Най-бшьш частим варiантом жовтяницi, з яким зустрь чаеться педiатр при амбулаторному спостереженш, е пролонгований перебiг неонатально! жовтяницi, етiологiя яко! залишаеться невизначеною [7].
Питання терапи пролонговано! кон'югацшно! жовтяницi (ПКЖ) в практичнГй педГатрГ! досГ залишаеться дискутабельним. Як показуе клшчний досвГд, застосування фототерапГ!, яка е методом ль кування ранньо! неонатально! жовтяницГ, у бгльш пГзнГ термГни (пГзнГше першого мюяця життя) ви-значаеться низькою ефектившстю. Суперечливим питанням е доцшьшсть призначення шфузшно! терапи при затяжнш кон'югацГйнГй гшербшрубшеми, яка не т!льки потребуе стацГонарного лГкування, але Г е швазивним методом утручання. За твердженнями деяких учених, рГвень непрямого жиророзчинного
Адреса для листування з авторами: Шадрш О.Г.
Б-шаП: ogshadrin@gmail.com
© Шадрш О.Г., Чернега Н.Ф., 2015 © «Здоров'я дитини», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
KAiHiHHa пед1атр1я / Clinical Pediatrics
бшрубшу не може бути знижений шляхом парентерального введення розчишв (глюкози та iн.) [10]. Згiдно з рекомендацiями Американсько! академи педiатрп, внутршньовенне введення рiдини та ви-поювання дитини не е необх1дними для лжування жовтяницi в немовлят, у яких вiдсутнi прояви зне-воднення [10]. Застосування фенобарбiталу, який належить до облiкових препаратiв i е шдуктором мь кросомальних ферментiв печшки, у деяких батькiв викликае негативне сприйняття, тому його призна-чення не завжди е можливим та виправданим, особливо при амбулаторному лжуванш дано! патологи. Синтетичш металопорфiрини, що ранiше широко використовувались при лiкуваннi непрямих гшер-бiлiрубiнемiй, на сучасному етапi не застосовуються через !х фототоксичний ефект [8].
У низщ протоколiв при лiкуваннi холестазу реко-мендоване використання препарапв урсодезокси-холево! кислоти (УДХК) [8, 9]. УДХК, пдрофгльна жовчна кислота, е природним компонентом жовчi й мае широкий спектр дл, у тому числi холеретичний, антихолестатичний, лiтолiтичний, гепатопротек-торний, iмуномодулюючий, гiпохолестеринемiч-ний ефекти. У даний час УДКХ широко застосову-еться в дитячш гепатологп, у тому чи^ в лiкуваннi дiтей з хрошчними гепатитами, холестатичними ураженнями печiнки — первинним та вторинним бшарним цирозом печшки, первинним склерозу-ючим холанптом, бiлiарним рефлюкс-гастритом та рефлюкс-езофагiтом, для профглактики холестазу, асоцiйованого з тривалим парентеральним годуван-ням та патолопею кишечника. Низька токсичнiсть, гепатопротективнi, антихолестатичш та лiтолiтичнi властивостi УДХК е шдставою для Г! застосування при лщуванш жовтяниць рiзноi етюлогп в новона-роджених. Слiд вiдмiтити, що вщомостей про застосування УДХК у дiтей перших мiсяцiв життя на сьогоднi недостатньо, у лiтературi зустрiчаються суперечливi данi про ефектившсть використання УДХК в неонатологГ!.
Отже, л^вання дiтей iз ПКЖ на сьогодш за-лишаеться дискутабельним питанням. Немае чiтко розроблених рекомендацiй щодо ведення дiтей з затяжною непрямою гiпербiлiрубiнемiею, а ефек-тивнiсть юнуючих методiв лiкування не завжди е достатньою, що обГрунтовуе необхiднiсть вивчення ефективностi патогенетично обГрунтованих нешва-зивних методiв лiкування ПКЖ.
Метою роботи стало вивчення ефективностi застосування УДХК у лжуванш ПКЖ.
Матер\ал \ методи досл\дження
До клтчного спостереження залучено 35 дiтей вжом вiд 15 днiв до 3 мгсящв iз ПКЖ: 15 дггей, яким у комплекс базисно! терапи було включено препарат урсодезоксихолево! кислоти (Урсофальк) у дозi 15—20 мг/добу на 1 кг маси тгла, увшшли до 1-! гру-пи; 20 дiтей, якi отримували традицiйне (базисне) лiкування (сорбенти, шфузп 5% розчину глюкози, пробiотики), становили 2-гу групу. Пролонгованою
(затяжною) вважали жовтяницю з тривалiстю понад 14 дшв у доношено! та понад 21 день у недоношено! дитини [5]. 06идв1 групи були щентичними за ген-дерними ознаками. yci пацieнти були включенi в аналiз ефективностi та переносимостi.
Ефективн1сть УДХК у лшуванш д1тей 1з ПКЖ ощ-нювалась на п!дстав1 даних динам1ки кл1н1чних про-яв1в захворювання й показник1в 61ох1м1чного аналь зу сироватки кровь Комплекс досл1джень включав анал1з анамнестичних даних, кл1н1чний огляд, за-гальний анал1з кров1, даш 61ох1м1чного дослщжен-ня кров1 — р1вень некон'юговано! та кон'юговано! фракци 61л1ру61ну, трансам1наз, лужно! фосфатази, ультразвукове дослщження немовлят.
Данi дослiджень оброблеш методами математич-но! статистики, використовувалися параметричнi методи (критерiй Стьюдента). Критичним вважали рiвень значимостi 5 %. Аналiз даних проводився за допомогою програми Excel XP.
Результати досодження i ix обговорення
Загальний стан дiтей обох груп iз ПКЖ розщню-вався як задовшьний у 15 (42,8 %) дiтей та середньо-го ступеня тяжкостi у 20 (57,1 %) немовлят. Тяжкого стану серед дггей обох груп у жодному випадку не виявлено.
При об'ективному о6стеженнi дiтей iз затяж-ним пере6iгом кон'югацшно! жовтянищ в переважно! 6iльшостi немовлят (74,3 %) спостерiгався фiзiологiчний гшертонус, майже в половини дiтей (45,7 %) — перiоральний цiаноз; мармуровють шюр-них покривiв було виявлено у 12 (34,3 %) випадках, тремор п^бор^ая — в 11 (31,4 %) немовлят, тремор верхшх та нижнiх кiнцiвок — у 3 (8,6 %) дггей, акроцiаноз — у 2 (5,7 %) немовлят, м'язову дисто-нго — у 20 % випадюв. Рефлекси новонароджених у всгх дггей визначались згiдно з вiком. У струга^ супутньо! патолог!! статистично значимими були гшоксичш ураження ЦНС та функщональш пору-шення шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Ппок-сичне ураження ЦНС дiагностовано в переважно! 6iльшостi немовлят iз ПКЖ (48,5 %). Кшьюсть д1-тей з гiпоксичним ураженням ЦНС у першiй i другш групах iстотно не рiзнилась (40,0 % дггей 1-! групи i 55,0 % у 2-й груш). Зв'язку мгж гшоксичним ураженням ЦНС та р1вжм сироваткового бшрубшу й тривалютю гшербшрубшемп в обстежених групах виявлено не було (р > 0,05). У датей 1з ПКЖ зустрь чались кл1н1чн1 ознаки функщональних порушень ШКТ (зригування, метеоризм, розрщжеш випорож-нення, запори чи збшьшення частоти дефекацiй) — у 7 (46,6 %) немовлят 1-! групи та в 56 (30,0 %) дией 2-! групи. У 5 (14,3 %) немовлят обох груп 1з ПКЖ тургор та еластичшсть м'яких тканин були знижеш.
У переважно! 6гльшост1 немовлят жовтяниця з'явилась на 2-гу — 3-тю добу життя, а сформоваш групи не вщр!знялись за часом появи жовтянищ. В обох групах жовтяниця визначалась вщповщно до модифжовано! шкали Крамера переважно в зонах
Кл№чна педiатрiя / Clinical Pediatrics
1—2 та 1—3: у дггей 1-! групи зона 1—2 — у 4 (26,6 %) дггей, зона 1—3 — у 5 (33,3 %), у 2-й груш — у 6 (30,0 %) та 5 (25,0 %) дггей вщповщно. 1нша част-ка дггей мала жовтушне забарвлення в зонах 1—4: у 1-й груш — 2 (13,3 %) дитини, 1-5 — 4 (26,6 %) немовлят, у 2-й груш — 3 (15,0 %) та 6 (30,0 %) дь тей вщповщно. Таке розподглення жовтянищ вка-зувало на орiентовний рiвень загального бiлiрубiну сироватки (ЗБС) в межах 150-200 мкмоль/л, що в подальшому було пiдтверджено лабораторно. Се-реднiй показник ЗБС кровi в дiтей 1-! групи ста-новив 208,9 ± 20,5 мкмоль/л, у дггей 2-! групи — 198,19 ± 8,3 мкмоль/л (р > 0,05).
Клшчне спостереження показало, що в пере-важно! бгльшосп (73,3 %) немовлят 1-! групи, яю отримували в комплексному л^ванш препарат УДХК, вiдмiчалось швидке зменшення штенсив-ностi жовтяницi (помiтне зниження iктеричного забарвлення шкiри та склер) уже на 3-4-й день прийо-му препарату. Жовтушнiсть шюрних покривiв у них визначалась у зонах 1-3 за модифжованою шкалою Крамера, що вщповщае орiентовному значенню ЗБС 200 мкмоль/л (при надходженш — зона 1-5), а на 7-й день — у зонах 1-2 (орiентовний рiвень ЗБС 150 мкмоль/л), i вже через 10-14 дшв вiзуальнi прояви жовтянищ не визначались у 13 (86,6 %) дггей основно! групи. У 2-й груш зменшення штенсив-носп жовтяницi було менш виражене. Так, тсля 7-! доби традицiйного л^вання вiзуальнi прояви жов-тяницi в бгльшосп немовлят (60,0 %) зберпалися в зонах 1-4 за шкалою Крамера (орiентовний рiвень ЗБС у межах 250 мкмоль/л). Через 2 тижш лжуван-ня лише в 7 (35,0 %) немовлят iз групи порiвняння не було вiзуальних проявiв жовтяницi; iктеричнiсть шкiри зберпалась у переважно! бiльшостi дiтей (65,0 %) i визначалась у зонах 1-2 (орiентовний рь вень ЗБС 150 мкмоль/л). Отже, порiвняльний аналiз свщчить, що кiлькiсть дiтей без вiзуальних проявiв жовтяницi на 10-14-ту добу лiкування була iстотно бгльшою в групi немовлят, якi отримували препарат УДХК, порiвняно з диъми, яким було проведене традицiйне лжування (р < 0,05).
Лабораторне обстеження дггей в динамщ ви-явило певш вiдмiнностi залежно вiд лжування. Так, рiвень непрямого бiлiрубiну на початку л^вання в
Рисунок 1. Динам1ка р1вня непрямого б'т 'руб 'шу на фон1 проведеноi терапИ
1-й груш становив 186,9 ± 5,2 мкмоль/л, у 2-й гру-m — 173,7+7,2 мкмоль/л; р > 0,05 (рис. 1). Через тиждень проведеного л!кування зниження р!вня непрямого бшрубшу спостерiгалось в обох групах. Однак у груп1, що отримувала в комплекснiй тера-пп препарат УДХК, значення непрямого бшрубь ну зменшилось на 83,8 ± 6,1 мкмоль/л i становило 103,1 ± 4,3 мкмоль/л, а у груш пор!вняння — на 31,5 ± 4,2 мкмоль/л i рiвень непрямого бшрубшу становив 142,2 ± 5,8 мкмоль/л; р < 0,05. Проведене лабораторне дослщження через 2 тижш засвщчи-ло подальше зниження р!вня бшрубшу в обстеже-них групах — до 51,5 ± 3,9 мкмоль/л у 1-й груш й до 123,6 ± 4,7 мкмоль/л у груш пор!вняння; р < 0,05 (рис. 1).
Разом 1з нормал!защею р!вня непрямо! фракцп бшрубшу в датей 1-! групи, як1 отримували препарат УДХК, вщм!чалась позитивна динамiка активнос-т1 сироваткових трансамiназ. Показник ферменту АлАТ зменшився в 7 (46,5 %) немовлят; актившсть його до лжування становила 45,3 ± 9,5 МО/л, тсля проведено! терат! — 35,30 ± 6,54 МО/л (р > 0,05). Зниження активносп АсАТ з 57,0 ± 7,1 МО/л на початку лжування до 49,3 ± 4,2 МО/л тсля лжування (р > 0,05) спостерк'алось у 9 (60,0 %) датей 1-! групи.
Результати проведеного через 2 тижш ультразвукового дослщження в 5 (33,3 %) немовлят, яю отримували препарат УДХК, засвщчили зменшення роз-м1р1в печшки та покращання структури !"! паренх!ми (до лiкування ознаки пiдвищеного навантаження на гепато6iлiарну систему при УЗД д!агностувались у 9 (60,0 %) немовлят 1-! групи). Позитивна динамжа клiнiко-параклiнiчних ознак жовтяниц1 в дией 1-! групи супроводжувалась швидким покращанням загального стану, апетиту, середньодобово! прибавки маси тiла. Це сприяло прискоренню темпiв оду-жання та зменшенню тривалостi перебування д!гей в стацiонарi.
Отже, результати проведених дослщжень довели, що в бшьшост! дiтей, як1 отримували УДХК (Урсофальк), вщзначалося 61льш швидке зменшення штенсивносп жовтяниц1 на вщмшу в1д дiтей групи пор1вняння. Уключення препарату УДХК в комплексну тератю дiтей з ПКЖ позитивно впли-вае на кл1н1чний пере6iг жовтянищ, сприяе швид-ш1й регрес!! клшжо-параклш!чних ознак цього захворювання та прискорюе темпи одужання. При-значення Урсофальку не супроводжуеться появою дисфункц1й шлунково-кишкового тракту (кишков1 кольки, запори, дiарея та iнше), не зареестровано випадюв алергiчно! реакцх! на прийом препарату. Пд час проведеного дослiдження випадюв в1дм1ни препарату у зв'язку з появою по61чних ефектiв не було.
Список л^ератури
1. Seyyedrasooli A., Valizadeh L., Hosseini M.B., Asgari Jafar-abadi M., Mohammadzfld M. Effect of Vimala Massage on Physiological Jaundice in Infants: A Randomized Controlled Trial// J. Caring Sci. - 2014 Sep. - 3 (3). - Р. 165-173. Published online 2014Sep 1. doi: 10.5681/jcs.2014.018.
Клшнна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
2. Глуховська О.О. Чинники пролонгованого перебщ неона-тальних жовтяниць//Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. — 2009. — № 6. — С. 9-11.
3. Mesic I., Milas V., Medimurec M., Rimar Z. Unconjugated pathological jaundice in newborns// Coll. Antropol. — 2014 Mar. — 38 (1). — Р. 173-8.
4. Zhou Y, Wang S.N, Li H, Zha W., Peng Q., Li S., Chen Y, Jin L. Quantitative trait analysis of polymorphisms in two bilirubin metabolism enzymes to physiologic bilirubin levels in Chinese newborns // J. Pediatr. — 2014 Dec. —165 (6). — Р. 1154-1160.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.08.041. Epub 2014Sep 26.
5. Наказ № 255 вiд 27.04.2006. Про затвердження клтчного протоколу надання неонатальног допомоги дтям «Жовтянищ новонароджених». — К., 2006. — 38с.
6. Неонатология: Практическое руководство / Под ред. Н.Н. Володина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 848 с.
7. Логинова А.А. Билирубинсвязывающая функция альбумина при пролонгированной неонатальной желтухе // Педиатрия. — 2011. — Т. 90, № 1. — С. 13-19.
8. Queensland Maternity and Neonatal Clinical Guideline: Neonatal jaundice: prevention, assessment and management [елек-тронний ресурс]. — 2009. Режим доступу:_http://www.health.qld. gov.au/cpic/resources/mat_guidelines.asp
9. Шадрт О.Г., Марушко Т.Л., Басараба Н.М., Шадрт В.О. Питання оnтимiзацü терапи кон 'югацшног жовтяниц новонароджених // Перинатологы i nедiатрiя. — 2009. — № 4 (40). — С. 51-53.
10. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. American Academy of Pediatrics. Clinical practice quideline. Subcommitee on hyperbilirubinemia//Pediatric. — 2004. — Vol. 114, № 1. — Р. 297-316.
Отримано 20.10.15 ■
Шалрин О.Г., Чернега Н.Ф.
ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев
ПУТИ 0ПТИМИ3АЦИИ ТЕРАПИИ ПР0Л0НГИР0ВАНН0Й К0НЪЮГАЦИ0НН0Й ЖЕЛТУХИ У ДЕТЕЙ ГРУДН0Г0 В03РАСТА
Резюме. Статья посвящена вопросу оптимизации лечения пролонгированной конъюгационной желтухи. Включение урсодезоксихолевой кислоты в терапию пролонгированной конъюгационной желтухи новорожденных в дозе 15—20 мг/кг массы тела в сутки позволяет повысить темпы регрессии клинико-параклинических признаков желтухи в 2 раза и способствует нормализации показателей цитолиза. Препарат имеет достаточный уровень безопасности, при его применении не выявлено побочных эффектов.
Ключевые слова: пролонгированная конъюгационная желтуха, урсодезоксихолевая кислота, дети раннего возраста.
Shadrin O.G., Chernega N.F.
SI «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine
WAYS TO OPTIMIZE THERAPY OF PROLONGED CONJUGATION JAUNDICE IN INFANTS
Summary. The article is devoted to the optimization of the treatment of prolonged conjugation jaundice. Inclusion of ursodeoxycholic acid in the treatment of neonatal prolonged conjugation jaundice in a dose of 15—20 mg/kg of body mass per day increases the terms of regression of clinical and paraclini-cal signs of jaundice as much as 2 times and leads to cytolysis normalization. The preparation has a sufficient level of safety, there were not revealed side effects whilst its application.
Key words: conjugation prolonged jaundice, ursodeoxycholic acid, infants.
