CC BY
5УДК 547.541.2.
Джафаров И.А., докторант лаборатории «Исследование антимикробных свойств и биоповреждений»
Института Нефтехимических процессов Национальной АкадемииНаук Азербайджана
(Баку, Азербайджан)
СЕРОСОДЕРЖАЩИЕ КОМПОНЕНТЫ В РЕАКЦИИ МАННИХА
Аннотация. В представленной статье описано применение серосодержащих соединений в качестве компонентов реакции аминометилирования. Показаны факторы, оказывающие влияние на выход и энантиоселективность синтезированных аддуктов. Рассмотрены основные направления применения полученных серосодержащих оснований Манниха. Показаны перспективы использования серосодержащих компонентов в реакциях аминометилирования.
Ключевые слова: реакция Манниха, трехкомпонентная реакция, аминометилирование, тиоспирты, меркаптаны, тиазолы, серосодержащие соединения
В последние годы в реакции аминометилирования все чаще используются серосодержащие компоненты, в частности тиолы, тиазолы, сульфанильные соединения и др. В этой работе показаны результаты исследований в области использования серосодержащих компонентов в реакции Манниха, а также представлены основные области применения полученных серосодержащих оснований Манниха.
Так, в работах [1,2] осуществлен синтез циклизованного 2-метил-6-замещенного-6,7-дигидро-5 триазоло[5,1- Ь ]-1,3,5-тиадиазина посредством реакции 5-метил-/И-5-триазол-3-тиола с формальдегидом и первичными алифатическими аминами в этаноле при комнатной температуре, в то время как с первичными ароматическими аминами использовался нециклизованный 3-метил-1-((замещенный-амино)метил)-1Н- ^-триазол-5-тиол. Строение всех новых серосодержащих оснований Манниха подтверждено спектральным анализом. Кроме того, большинство синтезированных производных показали высокую эффективность удаления ионов Pb2+, Сё2+, Са и Mg из водных растворов, а также антимикробную активность.
В работе [3] показано, что продукты реакции аминометилирования тиодифенола, альдегидов и аминов являются эффективными присадками для снижения трения в смазочных материалах. Трение является проблемой всякий раз, когда две поверхности находятся в контакте скольжения. Это особенно важно в двигателе внутреннего сгорания и связанных с ним компонентах силовой передачи, поскольку потеря значительной части теоретического пробега, в расчете на галлон топлива, напрямую связана с трением. Основания Манниха по настоящему изобретению оказались эффективными в уменьшении этого трения. В качестве компонентов реакции используются амины с радикалом Я=С10-С28, формальдегид и один или несколько тиодифенолов с радикалом Я=С1-С30.
76
Основания Манниха и тиосемикарбазид в отдельности проявляют противомикробное, противогрибковое, противосудорожное, противомалярийное, обезболивающее и противовоспалительное действие различной фармакологической активности. Новизна работы [4] заключается в синтезе Манниховых оснований тиосемикарбазида в виде пролекарств. На стадии 1 основания Манниха синтезируют с использованием альдегидов, кетонов и аминов алифатической, ароматической, циклической и гетероциклической природы. На стадии 2 синтезированные основания конденсировали с тиосемикарбазидом с образованием манниховых оснований тиосемикарбазида. Структурная характеристика синтезированных соединений была проведена с использованием ИК, масс и 1Н-ЯМР-спектроскопии. Соединения проверяли на противогрибковую активность с использованием метода разбавления бульона BHI (инфузия мозга и сердца) против Candida albicans и Apergillus niger. Докинг синтезированных соединений был выполнен на CYP51A1, P45014DM (фермент ланостерол 14 а-деметилаза) с использованием Vlife MDS 3.5 для согласования механизма противогрибковой активности. Докинг-исследование показало сильное гидрофобное взаимодействие между аминокислотными остатками арганина (ARG141), глутамина (GLU146), лейцина (LEU54), лицина (LYC227) и треонина (THR147) с углеродом кетона, азотом амина и серой тиосемикарбазида. Сильные взаимодействия стенки Вандера также наблюдаются с углеродом кетона, азотом амина и серой тиосемикарбазида. Аналоги с ароматическими и замещенными ароматическими альдегидами проявили наименьшую активность, в то время как аналоги с алифатическим альдегидом, кетонами и аминами показали большую активность в отношении C. albicans по сравнению с A. niger. Аналоги, содержащие морфолин в качестве амина, показали сравнимую активность в обоих.
О О
11 + X. + 2~>нна RT^chj Rf Н rs
;мнна
Aldehyde Secondary Amine Hydrochloride
Step I
ЛЛ^ hci
О R,
Mannich Base
,S
Step 2
HjN
NH-NH-
Th iosemicarbazkJe
R-
Mannich Base of Thiosem>carbazide
Ряд биологически активных оснований Манниха с гетероароматической кольцевой системой был синтезирован с использованием реакции аминометилирования 2-амино-9[{(1,3 -дигидроксипропан-2ил)окси}метил]6-9-дигидро-3H-пурин-6-она
(сильнодействующий препарат) с биологически активными сульфаниламидами и вторичными аминами. Они были проанализированы элементным анализом и охарактеризованы спектральными исследованиями - УФ, ИК, 1Н ЯМР, порошковой дифракцией рентгеновских лучей и сканирующей электронной микроскопией. Основания Манниха были проверены на их антибактериальную активность в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Результаты показали, что основания Манниха достаточно активны в отношении исследуемых патогенов в различных концентрациях. Токсичность синтезированных оснований Манниха
подтверждена тестом LD50 [5].
Представлены эффективные методики трехкомпонентных каталитических энантиоселективных винилогических реакций Манниха алкилзамещенных альдиминов (в том числе содержащих гетероатомсодержащие заместители) и легкодоступных силоксифуранов [6]. Высокая эффективность и стереоселективность достигается за счет использования о-тиометил- п. альдимины-производных метоксианилина. Реакции,
проводимые в атмосфере воздуха и в недистиллированном ТГФ, можно стимулировать в присутствии всего лишь 1 мол.% легко доступных хиральных лигандов на основе аминокислот и коммерчески доступного AgOAc. Желаемые продукты получают с выходом от 44 до 92% и соотношением диастереомеров до > 98 <2 и энантиомеров > 99: <1 (> 98% ее).
1-6^1% ри
о-/ 0Г вДМ'^Ао
-ОТМЭ 1-5то1%АдОАс.2.0еяи«Мд504р \
1.1 «доипйЬММ^ЙОН, __________, ,
оГ ипе№Н«1 ТИР, -78 "С, 20 И, 50-92% у(еШ, 53-8$% уМ*
АЯ™ игк*ег .¡г мто^ 111 ***"
чр* "томе г ир1о>98%ее
Сообщается [7], что внутримолекулярная реакция Манниха сложных 5-амино-Р-кетоэфиров с альдегидами и кетонами представляет собой новую методологию синтеза полизамещенных пиперидинов и иллюстрируется кратким асимметричным синтезом дендробатного алкалоида (+)-241D и его эпимера С-4.
Осуществлена новая однокомпонентная трехкомпонентная реакция конденсации альдегида, 2-аминобензотиазола и 2-нафтола или 6-гидроксихинолина в воде с образованием 2'-аминобензотиазолометилнафтолов или 5- (2'-аминобензотиазолометил)-6-гидроксихинолинов с высоким выходом при 90^ без использования какого-либо катализатора [8].
Многокомпонентный синтез 1-амидоалкилнафтолов и полигидрохинолинов был разработан как атомно-экономичный метод, катализируемый глубоким эвтектическим растворителем ([CholineCl] [ZnCl2]3). Реакции протекают гладко при низких температурах в течение короткого времени без использования токсичных и летучих органических растворителей. Растворители глубокой эвтектики способны не только позволить многокомпонентным реакциям протекать с высоким выходом, но также контролировать селективность по отношению к желаемым продуктам. Механизм проникновения в суть был исследован методом HRMS (ESI). Кроме того, [CholineCl] [ZnCl2]3 можно рециркулировать до трех последовательных циклов с незначительной потерей каталитической активности в оптимизированных условиях [9,10].
Новые 1-[(1,3-тиазол-2-иламино)метил]-2-нафтолы были получены конденсацией 2-аминотиазола, ароматических альдегидов и 2-нафтола в присутствии (+) - камфор-10-сульфоновой кислоты. в качестве эффективного катализатора в условиях отсутствия
растворителей под воздействием ультразвука [11]. Производные 1-[(1,3-тиазол-2-иламино) метил]-2-нафтола превращались в реакции замыкания цикла с формальдегидом в соответствующие производные нафтоксазина.
Эффективная трехкомпонентная конденсация альдегидов, 2-нафтола и 2-аминобензотиазола в присутствии гидросульфата натрия в качестве эффективного катализатора проведена для синтеза производных 1-(бензотиазолиламино)метил-2-нафтола при термическом и описаны условия без растворителя [12]. Эти методы содержат две биологически активные составляющие: основание Бетти и бензотиазол. Настоящая методология предлагает несколько преимуществ, таких как хорошие выходы, короткое время реакции и простота обработки.
й.сно + rrV^ РТУ™, V да
KsKJ vAn Solvent-free. 100 С ^^Д^ОН
R= aromatic, aliphatic arid heterocyclic ring
26 Examples, 52-95 % Yields
Авторы работы [13] сообщают об эффективном и полностью экологически чистом способе получения производных 1 -(бензотиазолиламино)метил-2-нафтола, включающем многокомпонентную реакцию конденсации в одном реакторе 2-нафтола, 2-аминобензотиазола и ароматических альдегидов в присутствии мальтозы в условиях без растворителей. Этот метод имеет несколько преимуществ, включая мягкие условия, высокие выходы, чистый профиль реакции, простоту эксплуатации, а также экологически безопасные и простые процедуры обработки.
Реакция Манниха 4-арил-3-циано-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-тиолатов N метилморфолиния с 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилпропаналь (океанический пропаналь) и п- толуидин приводит к 7-арил-2-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-2-метил-3- [(4-метилфенил) амино]-5-оксо-2, 3,6,7-тетрагидро-5 Н-тиазоло-[3,2- а ] пиридин-8-карбонитрилам с умеренными (25-46%) выходами. Строение ключевого соединения подтверждено рентгеноструктурным анализом [14].
Образование оснований Манниха с 2,5-димеркапто-1,3,4--тиадиазолом и некоторых его производных было исследовано в работе [15]. В зависимости от количества формальдегида и вторичного амина, использованных в реакции, были приготовлены три различных типа оснований Манниха. При эквимолекулярных количествах обоих реагентов получили моно-основание Манниха, но при использовании избытка формальдегида выделяли моногидроксиметилмоно-основание Манниха. Если оба реагента использовали в количествах, соответствующих двум эквивалентам, образовалось бис-основание Манниха. Доказательства структуры всех этих продуктов были представлены на основе данных химического преобразования и спектроскопических данных. Основание моно-Манниха было преобразовано в его S-метильное производное, которое было получено независимо от аддукта в реакции Манниха. Таким образом, аминоалкилирование сначала происходит на азоте кольца, а в следующей реакции замещается экзоциклическая сера.
Показано, что взаимодействие 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола с диэтиламином, морфолином и пиперидином в условиях реакции Манниха дает N,S-аминометилированные тиадиазолы, но мочевина, тиомочевина, семикарбазид и тиосемикарбазид образуют ^^ аминометилированные тиадиазолы. Конденсация 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола с формальдегидом приводит, в зависимости от рН, к N S- или S,S-производному, но
реакция с 1,3-пропансултон или натриевая соль бромэтансульфоновой кислоты в щелочной среде приводит к S,S-производному тиадиазола.
Применение серосодержащих компонентов в реакции аминометилирования также сообщалось в работах [17-19].
ЛИТЕРАТУРА
1. Hozien, Z. One-Pot Synthesis of Some New s-Triazole Derivatives and Their Potential Application for Water Decontamination / Z. Hozien, A. El-Mahdiv, L. Ali, A. Markeb // ACS Omega. - 2021. - Vol. 40, N 30. - pp. 300-310.
2. Hozien, Z. Synthesis of Schiff and Mannich bases of new s-triazole derivatives and their potential applications for removal of heavy metals from aqueous solution and as antimicrobial agents / Z. Hozien, A. El-Mahdy, H. El-Sheri, A. Markeb // RSC Advanc. - 2020. - Vol. 10, N 34. - pp. 20184-20194.
3. Patent US 4440655A, 1982. Sulfur-containing mannich bases and lubricants containing same / Gemmill R., A, Horodysky.
4. Pishawikari, S. Synthesis, docking and in-vitro screening of mannich bases of thiosemicarbazide for anti-fungal activity / S.Pishawikari, H.More // Arabian Journal of Chemistry. - 2017. Vol. 10, N 2. - pp. 52714-52722.
5. Joshi, S. Synthesis and in-vitro study of some medicinally important Mannich bases derived from 2-amino-9[{(1,3-dihydroxypropane-2-yl)oxy}methyl]- 6-9-dihydro-3H-purine-6-one / S. Joshi, P. Bilgaiyan, A. Pathak // Journal of Chilean Chemical Society. - 2012. - Vol. 57, N 3. -pp. 1277-1282.
6. Hiroki, M. Three-Component Ag-Catalyzed Enantioselective Vinylogous Mannich and Aza-Diels-Alder Reactions with Alkyl-Substituted Aldehydes / M. Hiroki, M. Kyoko, M. Snapper, A. Hoveyda // J. Amer. Chem. Soc. - 2008. - Vol. 130, N 52. - pp. 17961-17969.
7. Davis, F. Intramolecular Mannich Reaction in the Asymmetric Synthesis of Polysubstituted Piperidines: Concise Synthesis of the Dendrobate Alkaloid (+)-241D and Its C-4 Epimer / F. Davis, B. Chao, R. Ashwin // Org. Lett. - 2001. - Vol. 3, N 20. - pp. 3169-3171.
8. Shaabani, A. Water promoted one-pot synthesis of 2'-aminobenzothiazolomethyl naphthols and 5-(2'-aminobenzothiazolomethyl)-6-hydroxyquinolines / A. Shaabani, A. Rahmat, E. Farhangi // Tetrahedron Letters. - 2007. - Vol. 48, N 41. - pp. 7291-7294.
9. Nguyen, W.T. One-pot three-component synthesis of 1-amidoalkyl naphthols and polyhydroquinolines using a deep eutectic solvent: a green method and mechanistic insight / W.T.Nguyen, H. Truong, P. Tran // New Journal of Chemistry. - 2021. - Vol. 45, N 4. - pp. 2053-2059.
10. Zheng, L. One-pot three-component solvent-free synthesis of 1-[(1,3-thiazol-2-ylamino)methyl]-2-naphthols / L. Zheng, M. Xuerong // Heterocycl. Communnications. - 2011. -Vol. 17, N 5-6. - pp. 219-222.
11. Pelit, E. (+)-CSA Catalyzed Multicomponent Synthesis of 1-[(1,3-Thiazol-2-ylamino)methyl]-2-naphthols and Their Ring-Closure Reaction under Ultrasonic Irradiation / E. Pelit, Z. Turgut // Journal of Chemistry. - 2016. - N 2. - pp. 342-348.
12. Hosseinian, A. NaHSO4.H2O Catalyzed Multicomponent Synthesis of 1-(Benzothiazolylamino) Methyl-2-Naphthols Under Solvent-Free Conditions / A. Hosseinian, H. Shaterian // Phosphorus, Sulfur and Silicon and Related Elements. - 2012. - Vol. 187, N 9. - pp 1056-1063.
13. Adrom, B. Solvent-free synthesis of 1-(benzothiazolylamino)methyl-2-naphthols with maltose as green catalyst / B. Adrom, M. Maghsoodlou, N. Hazeri, M. Lashkari // Research on Chemical Intermediates. - 2015. - Vol. 41. - pp. 7553-7560.
14. Dotsenko, V. Synthesis of thiazolo[3,2-a]pyridines via an unusual Mannich-type cyclization / V. Dotsenko, A. Goloveshkin, E. Chigorina, K. Frolov // Phosphorus, Sulfur and Silicon and Related Elements. - 2017. - Vol. 192, N 1. - pp 56-62.
15. Kobe, J. The Mannich Reaction for 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazole / J. Kobe, A. Pollak, B. Stanovnik, M. Tsiler // Croatia Chemica Acta. - 1965. - Vol. 37. - pp. 215-221.
16. Valyulene, S. Some derivatives of 2,5-dimercapto-1,3,4-thiadiazole / S. Valyulene, A. Rytavichyus // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1998. - Vol. 34. - pp 1431-1435.
17. Marinescu, M. Synthesis, density functional theory study and in vitro antimicrobial evaluation of new benzimidazole Mannich bases / M.Marinescu, G. Marton, M. Chifiriuc, M. Popa // BMC Chemistry. - 2020. - Vol. 14. - pp. 45-52.
18. Rezki, N. Synthesis of Novel 2,5-Disubstituted-1,3,4-thiadiazoles Clubbed 1,2,4-Triazole, 1,3,4-Thiadiazole, 1,3,4-Oxadiazole and/or Schiff Base as Potential Antimicrobial and Antiproliferative Agents / N. Rezki, A. Yahyawi, S. Bardaweel, F, Al-Biewi // Molecules. - 2015. -Vol. 20, N 9. - pp. 16048-16067.
19. Valyulene, S. New heterocycles on the basis of 2,5-dimercapto-1,3,4-thiadiazole. Part III 3,4-disubstituted N,N-derivatives of 1,3,4-thiadiazoles / S. Valyulene, A. Rytavichyus // Chemija. - 2001. - Vol. 12, N 1. - pp.84-87.
